一種含有托匹司他的復(fù)方緩釋制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種含有托匹司他的復(fù)方緩釋制劑，屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 尿酸為嘌呤核苷酸代謝的正常產(chǎn)物，當(dāng)尿酸生成過多和尿酸排泄減少時(shí)，血中尿 酸升高超過正常范圍即形成高尿酸血癥；血中過多的尿酸主要沉積于關(guān)節(jié)、軟骨、皮下軟組 織及腎臟，引起關(guān)節(jié)炎和腎臟病變等綜合臨床表現(xiàn)，即稱之為痛風(fēng)，故高尿酸血癥及尿酸在 器官組織內(nèi)沉積是痛風(fēng)的基本發(fā)病機(jī)制。而導(dǎo)致尿酸升高的病因較為復(fù)雜，可分為原發(fā)性 和繼發(fā)性兩大類。
[0003] 隨著人們生活水平的提高，營養(yǎng)條件的改善，攝入動(dòng)物蛋白、脂肪的增加及生活行 為的改變(飲酒、吸煙等)，高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率逐漸上升，發(fā)病年齡提前，高尿酸血 癥可引起痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，累及腎臟 引起慢性間質(zhì)性腎炎和尿酸腎結(jié)石形成，常增加患者痛苦，并嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。
[0004] 目前，我國痛風(fēng)患者仍不斷增加，且呈現(xiàn)出向低齡化蔓延的趨勢，因此抗痛風(fēng)類藥 物在我國市場潛力很大，但目前市場上的抗痛風(fēng)類藥物多為老藥，雖價(jià)格低廉但副作用明 顯，如果有新的藥物適時(shí)推出，市場前景將非?？捎^。
[0005] 托匹司他對氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶均有顯著的抑制作用，因而其降低尿 酸的作用更強(qiáng)大、持久，因此本品可用于治療痛風(fēng)的慢性高尿酸血癥。與別嘌呤醇相比有兩 個(gè)優(yōu)勢：1)別嘌呤醇只對還原型的黃嘌呤氧化酶有抑制作用，而托匹司他對氧化型和還原 型的黃嘌呤氧化酶均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強(qiáng)大、持久；2)由于別嘌 呤醇為嘌呤類似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代謝其他酶活性的影響，因此別嘌呤 醇治療中，需要重復(fù)大劑量給藥來維持較高的藥物水平，由此也帶來由于藥物蓄積所致的 嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)。而托匹司他為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，因此具有更好的 安全性。
[0006] 非布索坦是近20年來唯一的一個(gè)被批準(zhǔn)上市的抑制尿酸生成的藥物，本品與別 嘌醇等其它抗痛風(fēng)藥物相比，具有以下顯著優(yōu)點(diǎn)：1)作用機(jī)制獨(dú)特。非布索坦是一種強(qiáng)大 的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過占據(jù)酶的疏水口，阻止底物結(jié)合來抑制酶的 活性，對氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶均有強(qiáng)大抑制作用。在治療濃度，非布索坦不抑制嘌 呤或嘧啶代謝過程中涉及的其它酶，即：鳥嘌呤脫氨酶、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、 乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、乳清酸核苷酸脫羧酶或嘌呤核苷磷酸化酶。而別嘌醇對黃嘌呤氧 化酶缺乏選擇性，可抑制黃嘌呤氧化酶以外的嘌呤或嘧啶代謝過程中涉及的酶。2)降低尿 酸的效力優(yōu)于別嘌醇，且療效更加持久。非布索坦對氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶均有強(qiáng) 大抑制作用且療效持久，臨床只需1日1次用藥即可滿足治療要求，增加了患者的順應(yīng)性； 而別嘌醇通常需1日2?3次給藥，才能維持其有效血藥濃度。3)不良反應(yīng)更小。非布索 坦對黃嘌呤氧化酶具有更高的選擇性，不像別嘌醇那樣可抑制黃嘌呤氧化酶以外的嘌呤或 嘧啶代謝過程中涉及的酶，因此相對于別嘌醇更加安全。4)非布索坦可通過肝臟和腎臟雙 通道消除，與別嘌醇大量經(jīng)腎排泄消除相比，非布索坦對腎功能不全患者具有更高的安全 性。臨床上輕度或中度腎功能不全患者無需調(diào)整非布索坦劑量，并且非布索坦對腎功能不 全患者具有比別嘌醇更好的療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明公開了一種含有托匹司他的復(fù)方緩釋制劑，可以達(dá)到藥物平緩釋放、血藥 濃度平穩(wěn)、減少給藥次數(shù)、毒副作用小、患者順應(yīng)性提高。本發(fā)明具有溶出迅速、吸收快、生 物利用度高、穩(wěn)定性好、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。
[0008] 采用制藥常用技術(shù)，將托匹司他和非布索坦粉碎過篩，再將緩釋材料混合均勻，粉 碎過篩，然后將托匹司他與緩釋材料混合制備成速釋顆粒，將托匹司他和非布索坦與緩釋 材料混合制備成緩釋顆粒，再最后將速釋顆粒與緩釋顆?；旌暇鶆?，裝入膠囊，即得。
[0009] 本發(fā)明優(yōu)選的緩釋托匹司他部分含40-60%托匹司他、10-35%緩釋材料及余量的 其它藥用輔料；優(yōu)選的緩釋非布索坦部分含0. 1-0. 3%非布索坦、50-95%緩釋材料及余量的 其它藥用輔料。
[0010] 本發(fā)明緩釋制劑改變了原有的單一釋藥形式，將快速釋放與緩釋有機(jī)結(jié)合，在一 定時(shí)間內(nèi)迅速產(chǎn)生治療效果并維持較長時(shí)間。第1小時(shí)內(nèi)釋放15-30%，立刻產(chǎn)生治療效果， 其余部分在以后的2-24小時(shí)內(nèi)釋放，從而產(chǎn)生持續(xù)的治療效果。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 實(shí)施例1 處方1 (按1000粒計(jì)） A、 托匹司他速釋顆粒 托匹司他 5g 微晶纖維素 2. 85g 低取代羥丙基纖維素 6. Og 交聯(lián)聚維酮 0. 9g 乳糖 3. Og 硬脂酸鎂 〇. 15g B、 托匹司他緩釋顆粒 托匹司他 15g 微晶纖維素 8. 5g 低取代羥丙基纖維素 7. Sg 交聯(lián)羧甲基纖維素 IOg 乳糖 9. Og 硬脂酸鎂 4. Og C、 非布索坦緩釋顆粒 非布索坦 40g 羥丙基甲基纖維素 38g 乙基纖維素 6. Og 乳糖 6. Og 硬脂酸鎂 〇. 3g 制法：將托匹司他和非布索坦粉碎過80目篩，再將緩釋材料混合均勻，粉碎過120目 篩，然后將托匹司他與緩釋材料混合制備成速釋顆粒，將托匹司他和非布索坦與緩釋材料 混合制備成緩釋顆粒，再最后將速釋顆粒與緩釋顆粒混合均勻，裝入膠囊，即得。
[0012] 實(shí)施例2 處方2 (按1000粒計(jì)） A、 托匹司他速釋顆粒 托匹司他 5g 微晶纖維素 2. 85g 低取代羥丙基纖維素 6. Og 交聯(lián)聚維酮 0. 9g 乳糖 3. Og 硬脂酸鎂 〇. 15g B、 托匹司他緩釋顆粒 托匹司他 15g 微晶纖維素 10. 5g 低取代羥丙基纖維素 8. 5g 交聯(lián)羧甲基纖維素 12g 乳糖 8. Og 硬脂酸鎂 4. Og C、 非布索坦緩釋顆粒 非布索坦 40g 羥丙基甲基纖維素 45g 乙基纖維素 8. Og 乳糖 4. Og 硬脂酸鎂 〇. 3g 制法同實(shí)施例1。
[0013] 實(shí)施例3 處方3 (按1000粒計(jì)） A、 托匹司他速釋顆粒 托匹司他 5g 微晶纖維素 2. 85g 低取代羥丙基纖維素 6. Og 交聯(lián)聚維酮 0. 9g 乳糖 3. Og 硬脂酸鎂 〇. 15g B、 托匹司他緩釋顆粒 托匹司他 15g 微晶纖維素 8. 5g 低取代羥丙基纖維素 9. 5g 交聯(lián)羧甲基纖維素 IOg 乳糖 9. Og 硬脂酸鎂 4. 5g C、非布索坦緩釋顆粒 非布索坦 40g 羥丙基甲基纖維素 35g 乙基纖維素 6. Og 乳糖 8. Og 硬脂酸鎂 〇. 25g 制法同實(shí)施例1。
[0014] 實(shí)施例4 處方4 (按1000粒計(jì)） A、 托匹司他速釋顆粒 托匹司他 5g 微晶纖維素 2. 85g 低取代羥丙基纖維素 6. Og 交聯(lián)聚維酮 0. 9g 乳糖 3. Og 硬脂酸鎂 〇. 15g B、 托匹司他緩釋顆粒 托匹司他 15g 微晶纖維素 12. 5g 低取代羥丙基纖維素 7. Sg 交聯(lián)羧甲基纖維素 12g 乳糖 7. Og 硬脂酸鎂 4. 5g C、 非布索坦緩釋顆粒 非布索坦 40g 羥丙基甲基纖維素 38g 乙基纖維素 IOg 乳糖 IOg 硬脂酸鎂 0. 3g 制法同實(shí)施例1。
[0015] 實(shí)施例5 處方5 (按1000粒計(jì)） A、托匹司他速釋顆粒 托匹司他 5g 微晶纖維素 2. 85g 低取代羥丙基纖維素 6. Og 交聯(lián)聚維酮 0. 9g 乳糖 3. Og 硬脂酸鎂 〇. 15g B、 托匹司他緩釋顆粒 托匹司他 15g 微晶纖維素 6. 5g 低取代羥丙基纖維素 IOg 交聯(lián)羧甲基纖維素 8. Og 乳糖 6. Og 硬脂酸鎂 4. Og C、 非布索坦緩釋顆粒 非布索坦 40g 羥丙基甲基纖維素 40g 乙基纖維素 8. Og 乳糖 6. Og 硬脂酸鎂 〇. 25g 制法同實(shí)施例1。
[0016] 試驗(yàn)例1 溶出度試驗(yàn) 按照溶出度測定方法(參照中國藥典2010版二部附錄XC第二法)測定實(shí)施例1-5所制 備的復(fù)方藥物的緩釋制劑的溶出度，以〇. Olmol/L鹽酸為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，測 定藥物溶出量，試驗(yàn)結(jié)果下表：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含有托匹司他的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于緩釋部分由速釋和緩釋兩部分組 成，其中速釋部分含托匹司他2-5mg，緩釋部分含托匹司他10-15mg和非布索坦20-40mg。
2. 權(quán)利要求1的緩釋制劑，其特征在于緩釋部分由托匹司他和非布索坦分別制成緩釋 顆粒、緩釋微丸或緩釋小片后再混合而成。
3. 權(quán)利要求2的緩釋制劑，其中緩釋托匹司他含40-60%托匹司他、10-35%緩釋材料及 余量的其它藥用輔料。
4. 權(quán)利要求2的緩釋制劑，其中緩釋非布索坦含0. 1-0. 3%非布索坦、50-95%緩釋材料 及余量的其它藥用輔料。
5. 權(quán)利要求3或4的緩釋制劑，其中緩釋材料選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、 交聯(lián)羧甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、單硬脂酸 甘油酯、十八醇、聚乙烯、聚丙烯、丙烯酸樹脂中的一種或幾種。
6. 權(quán)利要求1的緩釋制劑，其中速釋托匹司他含托匹司他和其它藥用輔料。
7. 權(quán)利要求6的緩釋制劑，其中速釋材料選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián) 聚維酮、乳糖、硬脂酸鎂、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、纖維素、糖粉、糊精、葡萄糖、碳酸氫鈣中 一種或幾種；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉中的一種或幾種；粘合劑選自水、醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿中的一種或幾種；潤 滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉或鎂中的一種或幾種。
8. 權(quán)利要求3或4或6的緩釋制劑，其中其它藥用輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤 滑劑中的一種或幾種。
9. 權(quán)利要求8的緩釋制劑，其中其它藥用輔料是微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交 聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂。
10. 權(quán)利要求1的緩釋制劑，其中速釋部分含托匹司他5mg，緩釋部分含托匹司他15mg 和非布索坦40mg。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及含托匹司他和非布索坦的復(fù)方藥物的緩釋制劑，本發(fā)明的特征在于緩釋制劑由速釋和緩釋兩部分組成，本發(fā)明的緩釋制劑進(jìn)入人體后速釋部分迅速釋放，達(dá)到一定的血藥濃度，緩釋部分緩慢釋放，維持一定的血藥濃度，不但能起到良好的藥效又能有效避免藥物副作用。本發(fā)明具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、穩(wěn)定性好、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還公開了該復(fù)方藥物的制備方法。
【IPC分類】A61P19-06, A61K31-4439, A61K31-426, A61K47-38
【公開號】CN104546841
【申請?zhí)枴緾N201410798003
【發(fā)明人】王明剛, 任莉, 陳陽生, 劉曉霞, 汪泓, 臧云龍
【申請人】青島正大海爾制藥有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月22日