一種奧硝唑注射液質(zhì)量控制方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種奧硝唑注射液質(zhì)量控制方法，具體涉及采用氣相色譜法對(duì)奧硝唑注射液中助溶劑1,2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇進(jìn)行定量測(cè)定，包括如下步驟：（1）對(duì)照品溶液的制備與氣相色譜測(cè)試；（2）樣品溶液的制備與氣相色譜測(cè)試；（3）按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量。本發(fā)明可準(zhǔn)確的檢測(cè)到奧硝唑注射液中1,2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇的含量，保證了奧硝唑注射液的安全性；同時(shí)操作簡(jiǎn)便，安全可靠，是一種全新的奧硝唑注射液質(zhì)量控制方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種奧硝唑注射液質(zhì)量控制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種奧硝唑注射液質(zhì)量控制方法，具體涉及一種奧硝唑注射液中助溶劑1，2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇的含量測(cè)定方法，屬于藥物分析領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]奧硝唑?yàn)榈谌趸溥蝾?lèi)衍生物，用于治療厭氧菌、原蟲(chóng)和滴蟲(chóng)感染。其發(fā)揮抗微生物作用的機(jī)理可能是:通過(guò)其分子中的硝基，在無(wú)氧環(huán)境中還原成氨基或通過(guò)自由基的形成，與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物死亡。奧硝唑的血漿消除半衰期為14小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為15%，廣泛分布于組織和體液中，包括腦脊液。奧硝唑在肝中代謝，在尿中主要以軛合物和代謝物排泄，小量在糞便中排泄。
[0003]1，2-丙二醇已收載于《藥用輔料手冊(cè)》。最新版本《Handbook of PharmaceuticalExcipients, 6th Edition》中規(guī)定，1，2-丙二醇在注射劑中常規(guī)用量為10?60%。二甘醇屬于低毒類(lèi)化學(xué)物質(zhì)，但大劑量攝入可引起腎臟及中樞神經(jīng)損害。歐盟食品科學(xué)委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，每人每天攝入不超過(guò)0.5mg/kg的二甘醇不會(huì)對(duì)人體造成危害。奧硝唑注射液上市制劑中均采用了 1，2-丙二醇作為助溶劑，但上市品未對(duì)1，2-丙二醇進(jìn)行研究并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。我們翻閱了國(guó)內(nèi)外其他資料，也未見(jiàn)有對(duì)奧硝唑注射液中1，2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇的質(zhì)量控制的報(bào)道。為了更好的控制產(chǎn)品質(zhì)量，我們按照《中國(guó)藥典》2010年版二部擬增修訂附錄I制劑通則要求:注射劑中的非水性溶劑，應(yīng)嚴(yán)格限制其用量，并應(yīng)在品種項(xiàng)下進(jìn)行相應(yīng)的檢查”。我公司對(duì)1，2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇進(jìn)行了詳細(xì)的方法學(xué)研究，丙二醇限度確定為270?330mg/ml，二甘醇限度為不得過(guò)0.5mg/g，并訂入了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種奧硝唑注射液質(zhì)量控制方法，定量測(cè)定奧硝唑注射液中其助溶劑1，2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇，本方法操作簡(jiǎn)便，安全可靠，適用性強(qiáng)。
[0005]為了達(dá)到以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:一種奧硝唑注射液質(zhì)量控制方法，其特征在于采用氣相色譜法對(duì)奧硝唑注射液中的助溶劑1，2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇進(jìn)行定量測(cè)定。
[0006]其中，所述的助溶劑1，2-丙二醇定量測(cè)定方法步驟如下:
(1)對(duì)照品溶液的制備與氣相色譜測(cè)試:取1，2_丙二醇對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用甲醇定量稀釋制成每Iml中約含6mg的溶液，作為對(duì)照品貯備溶液；精密量取對(duì)照品貯備溶液適量，用甲醇定量稀釋制成每Iml中約含0.6mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液I μ I注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，積分得對(duì)照品溶液中1，2-丙二醇峰面積；
(2)樣品溶液的制備與氣相色譜測(cè)試:精密量取奧硝唑注射液2ml置IOOml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，再精密量取5ml置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為樣品溶液。精密量取樣品溶液I μ I注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，積分得樣品溶液中1，2-丙二醇峰面積； (3)按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算1，2-丙二醇含量；
其中氣相色譜測(cè)試條件:
色譜柱填料:(14%-氰丙基-苯基)甲基聚硅氧烷；
載氣:氮?dú)猓?br> 檢測(cè)器:FID ；
柱流量:2.0ml/min ；
恒壓模式:74.5Kpa ；
柱溫箱溫度:80°C，維持3分鐘；以每分鐘15?20°C的速率升至240°C，維持5分鐘； 進(jìn)樣口溫度:24(T260°C ；
檢測(cè)器溫度:27(T290°C ；
進(jìn)樣量:lul ；
進(jìn)樣方式:直接進(jìn)樣。
[0007]所述的雜質(zhì)二甘醇定量測(cè)定方法步驟如下:
(1)對(duì)照品溶液的制備與氣相色譜測(cè)試:精密稱(chēng)取二甘醇對(duì)照品約25mg置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液。精密量取貯備液Iml置IOml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為二甘醇對(duì)照品溶液。精密量取樣品溶液I μ I注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，積分得對(duì)照品溶液中二甘醇峰面積；
(2)樣品溶液的制備與氣相色譜測(cè)試:精密稱(chēng)取奧硝唑注射液約1.0g，置IOml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為樣品溶液。精密量取樣品溶液I μ I注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，積分得樣品溶液中二甘醇的峰面積；
(3)按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算二甘醇含量；
其中氣相色譜測(cè)試條件:
色譜柱填料:(14%-氰丙基-苯基)甲基聚硅氧烷；
載氣:氮?dú)猓?br> 檢測(cè)器:FID ；
柱流量:2.0ml/min ；
恒壓模式:74.5Kpa ；
柱溫箱溫度:80°C，維持3分鐘；以每分鐘15?20°C的速率升至240°C，維持5分鐘； 進(jìn)樣口溫度:24(T260°C ；
檢測(cè)器溫度:27(T290°C ；
進(jìn)樣量:lul ；
進(jìn)樣方式:直接進(jìn)樣。
[0008]本發(fā)明提供的1，2-丙二醇及二甘醇的測(cè)定方法，可準(zhǔn)確的檢測(cè)到奧硝唑注射液中1，2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇的含量，保證了奧硝唑注射液質(zhì)量的安全性；同時(shí)操作簡(jiǎn)便，安全可靠，是一種全新的奧硝唑注射液質(zhì)量控制方法。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0009]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1中1，2-丙二醇對(duì)照品溶液的色譜圖；
圖2為本發(fā)明實(shí)施例1中1，2-丙二醇樣品溶液的色譜圖；圖3為本發(fā)明實(shí)施例1二甘醇對(duì)照品溶液的色譜圖；
圖4為本發(fā)明實(shí)施例1二甘醇樣品溶液的色譜圖；
圖5為本發(fā)明實(shí)施例2中1，2-丙二醇對(duì)照品溶液的色譜圖；
圖6為本發(fā)明實(shí)施例2中1，2-丙二醇樣品溶液的色譜圖；
圖7為本發(fā)明實(shí)施例2 二甘醇對(duì)照品溶液的色譜圖；
圖8為本發(fā)明實(shí)施例2 二甘醇樣品溶液的色譜圖；
圖9為本發(fā)明實(shí)施例3中1，2-丙二醇對(duì)照品溶液的色譜圖；
圖10為本發(fā)明實(shí)施例3中1，2-丙二醇樣品溶液的色譜圖；
圖11為本發(fā)明實(shí)施例3 二甘醇對(duì)照品溶液的色譜圖；
圖12為本發(fā)明實(shí)施例3 二甘醇樣品溶液的色譜圖。
[0010]【具體實(shí)施方式】
下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述:
實(shí)施例1:氣相色譜法測(cè)定奧硝唑注射液中1，2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇的含量色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn):以(14%-氰丙基-苯基)-甲基聚硅氧烷(或極性相近)為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱，起始溫度80°C，維持3分鐘，以每分鐘20°C的速率升溫至240°C，維持5分鐘；進(jìn)樣口溫度為240°C ;檢測(cè)器(FID)溫度為270°C。
`[0011]1，2-丙二醇對(duì)照品溶液的制備:取1，2_丙二醇對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用甲醇定量稀釋制成每Iml中約含6mg的溶液，作為對(duì)照品貯備溶液；精密量取對(duì)照品貯備溶液適量，用甲醇定量稀釋制成每Iml中約含0.6mg的溶液。精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到對(duì)照品溶液峰面積。
[0012]I, 2-丙二醇樣品溶液的制備:精密量取奧硝唑注射液2ml置100ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，再精密量取5ml置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻。精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到樣品溶液峰面積。
[0013]二甘醇對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取二甘醇對(duì)照品約25mg置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液。精密量取貯備液Iml置IOml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到對(duì)照品溶液峰面積。
[0014]二甘醇樣品溶液的制備:精密稱(chēng)取奧硝唑注射液約lg，置IOml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到樣品溶液峰面積。
測(cè)定法:精密量取上述樣品溶液和對(duì)照品溶液各ιμ?，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。1，2-丙二醇對(duì)照品溶液色譜圖見(jiàn)圖1，樣品溶液色譜圖見(jiàn)圖2 ；二甘醇對(duì)照品溶液色譜圖如圖3，樣品溶液色譜圖如圖4。
[0015]實(shí)施例2:氣相色譜法測(cè)定奧硝唑注射液中1，2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇的含量 色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn):以(14%-氰丙基-苯基)-甲基聚硅氧烷(或極性相近)
為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱，起始溫度80°C，維持3分鐘，以每分鐘20°C的速率升溫至240°C，維持5分鐘；進(jìn)樣口溫度為250°C ;檢測(cè)器(FID)溫度為280°C。
[0016]1，2-丙二醇對(duì)照品溶液的制備:取1，2-丙二醇對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用甲醇定量稀釋制成每Iml中約含6mg的溶液，作為對(duì)照品貯備溶液；精密量取對(duì)照品貯備溶液適量，用甲醇定量稀釋制成每Iml中約含0.6mg的溶液。精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到對(duì)照品溶液峰面積。[0017]I, 2-丙二醇樣品溶液的制備:精密量取奧硝唑注射液2ml置100ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，再精密量取5ml置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻。精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到樣品溶液峰面積。
[0018]二甘醇對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取二甘醇對(duì)照品約25mg置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液。精密量取貯備液Iml置IOml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到對(duì)照品溶液峰面積。
[0019]二甘醇樣品溶液的制備:精密稱(chēng)取奧硝唑注射液約lg，置IOml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到樣品溶液峰面積。
測(cè)定法:精密量取上述樣品溶液和對(duì)照品溶液各ιμ?，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。1，2-丙二醇對(duì)照品溶液色譜圖見(jiàn)圖5，樣品溶液色譜圖見(jiàn)圖6 ;二甘醇對(duì)照品溶液色譜圖如圖7，樣品溶液色譜圖如圖8。
[0020]實(shí)施例3:氣相色譜法測(cè)定奧硝唑注射液中1，2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇的含量 色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以(14%-氰丙基-苯基)-甲基聚硅氧烷(或極性相近)
為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱，起始溫度80°C，維持3分鐘，以每分鐘20°C的速率升溫至240°C，維持5分鐘；進(jìn)樣口溫度為260°C ;檢測(cè)器(FID)溫度為290°C。
[0021]1，2-丙二醇對(duì)照品溶液的制備:取1，2-丙二醇對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用甲醇定量稀釋制成每Iml中約含6mg的溶液，作為對(duì)照品貯備溶液；精密量取對(duì)照品貯備溶液適量，用甲醇定量稀釋制成每Iml中約含0.6mg的溶液。精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到對(duì)照品溶液峰面積。
[0022]1, 2-丙二醇樣品溶液的制備:精密量取奧硝唑注射液2ml置100ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，再精密量取5ml置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻。精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到樣品溶液峰面積。
[0023]二甘醇對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取二甘醇對(duì)照品約25mg置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液。精密量取貯備液Iml置IOml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到對(duì)照品溶液峰面積。
[0024]二甘醇樣品溶液的制備:精密稱(chēng)取奧硝唑注射液約lg，置IOml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iul注入氣相色譜儀，得到色譜圖，積分得到樣品溶液峰面積。
[0025]測(cè)定法:精密量取上述樣品溶液和對(duì)照品溶液各?μ?，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。1，2-丙二醇對(duì)照品溶液色譜圖見(jiàn)圖9，樣品溶液色譜圖見(jiàn)圖10 ;二甘醇對(duì)照品溶液色譜圖如圖11，樣品溶液色譜圖如圖12。
【權(quán)利要求】
1.一種奧硝唑注射液質(zhì)量控制方法，其特征在于采用氣相色譜法對(duì)奧硝唑注射液中的助溶劑1，2-丙二醇及其雜質(zhì)二甘醇進(jìn)行定量測(cè)定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧硝唑注射液質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的助溶劑1，2-丙二醇的定量測(cè)定方法步驟如下: (1)對(duì)照品溶液的制備與氣相色譜測(cè)試:取1，2_丙二醇對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用甲醇定量稀釋制成每Iml中約含6mg的溶液，作為對(duì)照品貯備溶液；精密量取對(duì)照品貯備溶液適量，用甲醇定量稀釋制成每Iml中約含0.6mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；精密量取對(duì)照品溶液I μ I注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，積分得對(duì)照品溶液中1，2-丙二醇峰面積； (2)樣品溶液的制備與氣相色譜測(cè)試:精密量取奧硝唑注射液2ml置100ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，再精密量取5ml置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為樣品溶液；精密量取樣品溶液I μ I注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，積分得樣品溶液中1，2-丙二醇峰面積； (3)按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算1，2-丙二醇含量； 其中，所述的氣相色譜測(cè)試條件: 色譜柱填料:甲基聚硅氧烷； 載氣:氮?dú)猓? 檢測(cè)器=FID ； 柱流量:2.0ml/min ； 恒壓模式:74.5Kpa ； 柱溫箱溫度:80°C，維持3分鐘；以每分鐘15~20°C的速率升至240°C，維持5分鐘； 進(jìn)樣口溫度:24(T260°C ； 檢測(cè)器溫度:27(T290°C ； 進(jìn)樣量:lul ； 進(jìn)樣方式:直接進(jìn)樣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧硝唑注射液質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的雜質(zhì)二甘醇的定量測(cè)定方法步驟如下: (1)對(duì)照品溶液的制備與氣相色譜測(cè)試:精密稱(chēng)取二甘醇對(duì)照品約25mg置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液；精密量取貯備液Iml置IOml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為二甘醇對(duì)照品溶液；精密量取樣品溶液I μ I注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，積分得對(duì)照品溶液中二甘醇峰面積； (2)樣品溶液的制備與氣相色譜測(cè)試:精密稱(chēng)取奧硝唑注射液約1.0g，置IOml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為樣品溶液；精密量取樣品溶液1μ I注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，積分得樣品溶液中二甘醇的峰面積； (3)按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算二甘醇含量； 其中，所述的氣相色譜測(cè)試條件: 色譜柱填料:甲基聚硅氧烷； 載氣:氮?dú)猓? 檢測(cè)器=FID ； 柱流量:2.0ml/min ；恒壓模式:74.5Kpa ；柱溫箱溫度:80°C，維持3分鐘；以每分鐘15~20°C的速率升至240°C，維持5分鐘；進(jìn)樣口溫度:24(T260°C ；檢測(cè)器溫度:27(T290°C ；進(jìn)樣量:lul ；進(jìn)樣方式:直 接進(jìn)樣。
【文檔編號(hào)】G01N30/02GK103675137SQ201310672149
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】路云, 劉緒貴, 陳鳴遠(yuǎn), 臧雋忻 申請(qǐng)人:山東齊都藥業(yè)有限公司