專(zhuān)利名稱：吡咯并吡嗪激酶抑制劑的制作方法
吡咯并吡嗪激酶抑制劑本發(fā)明涉及新型的吡咯并吡嗪衍生物的應(yīng)用，所述吡咯并吡嗪衍生物是JAK和 SYK抑制劑且選擇性抑制JAK3，并且可以用于治療自身免疫和炎性疾病。蛋白激酶構(gòu)成人類(lèi)酶中的最大家族之一，并且通過(guò)將磷酸基團(tuán)加成到蛋白上而調(diào) 節(jié)許多不同的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程；特別是酪氨酸激酶在酪氨酸殘基的醇部分上將蛋白磷酸化。 酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經(jīng)牽涉于多種 人類(lèi)疾病中，所述的疾病包括癌癥、自身免疫和炎性疾病。由于蛋白激酶屬于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo) 的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，因此它們提供用小分子激酶活性抑制劑調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的手段，并因此成為 良好的藥物設(shè)計(jì)靶。除了治療激酶-介導(dǎo)的疾病過(guò)程之外，選擇性和有效的激酶活性抑制 劑也可以用于研究細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程和識(shí)別具有治療意義的其它細(xì)胞靶。JAK (JAnus Kinase)是細(xì)胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAKl，JAK2， JAK3和TYK2。每種JAK優(yōu)先與離散的細(xì)胞因子受體的胞質(zhì)內(nèi)部分締合(Armu.Rev. Immunol. 16(1998)，pp. 293-322)。JAK在配體結(jié)合后被活化，并且通過(guò)將細(xì)胞因子受體 磷酸化而開(kāi)始信號(hào)傳導(dǎo)，所述細(xì)胞因子受體本身缺乏內(nèi)在激酶活性。此磷酸化在受體上 產(chǎn)生用于稱作STAT蛋白(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄的活化劑)的其它分子的?？课唬⑶伊?酸化的JAK結(jié)合多種STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通過(guò)酪氨酸殘基磷酸化而活化的 DNA結(jié)合蛋白，并且同時(shí)起到信號(hào)傳導(dǎo)分子和轉(zhuǎn)錄因子的作用，并且最終結(jié)合到在細(xì)胞因 子-應(yīng)答基團(tuán)的啟動(dòng)子中存在的特異性DNA序列上(Leonard等，(2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105 :877_888)。JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)已經(jīng)牽涉于許多異常免疫應(yīng)答如變態(tài)反應(yīng)，哮喘，自身免疫疾 病如移植(同種異體移植物)排斥，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肌萎縮側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化的介導(dǎo) 中，以及牽涉于實(shí)體和血液癌如白血病和淋巴瘤。因此，JAK和STAT是多種潛在纏結(jié)的信號(hào)-轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的成分(Oncogene 19(2000), pp. 5662-5679)，這表明在不干擾其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的情況下難以特異性靶向 JAK-STAT路徑的一個(gè)要素。JAK激酶，包括JAK3，在患有急性淋巴母細(xì)胞白血病的小兒的初級(jí)白血病細(xì)胞中 被充足表達(dá)，所述急性淋巴母細(xì)胞白血病是小兒癌的最常見(jiàn)形式，并且研究已經(jīng)將某些細(xì) 胞中的STAT活化與信號(hào)調(diào)節(jié)編程性細(xì)胞死亡相關(guān)聯(lián)(Demoulin等，(1996), Mol. Cell. Biol. 16 4710-6 Jurlander 等，(1997)，Blood. 89 :4146_52 ；Kaneko 等，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 :185_193 ；和 Nakamura 等，(1996)，J. Biol. Chem. 271 19483-8)。還知道 它們對(duì)于淋巴細(xì)胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特別是在淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和肥大 細(xì)胞的功能中起著基本作用?？紤]到此JAK激酶的重要性，調(diào)節(jié)JAK路徑的化合物，包括對(duì) 于JAK3選擇性的那些化合物，可以用于治療涉及淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞或肥大細(xì)胞功能的疾 病或癥狀(Kudlacz 等，(2004) Am. J. Transplant 4 :51_57 ；Changelian (2003) Science302 875-878)。其中預(yù)期JAK路徑的靶向或JAK激酶(特別是JAK3)的調(diào)節(jié)在治療上是有用的 癥狀包括白血病，淋巴瘤，移植排斥(例如，胰島移植排斥，骨髓移植應(yīng)用(例如，移植物抗 宿主疾病)，自身免疫疾病(例如，糖尿病)和炎癥(例如，哮喘，變態(tài)反應(yīng))。下面更詳細(xì)地論述對(duì)于JAK3抑制可以受益的癥狀。但是，與JAK1，JAK2和Tyk2的相對(duì)普遍存在的表達(dá)相反，JAK3具有更受到限制和 調(diào)節(jié)的表達(dá)。盡管一些JAK(JAKl，JAK2，Tyk2)被各種細(xì)胞因子受體使用，但是JAK3僅被在 它們的受體中含有Yc的細(xì)胞因子使用。因此，對(duì)于迄今顯示其受體使用普通的Y鏈的細(xì) 胞因子；IL-2，IL-4，IL-I, IL_9，IL-15和IL-21，JAK3在細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)中起作用。其 中JAKl與細(xì)胞因子IL-2，IL-4，IL-T, IL-9和IL-21的受體相互作用，而其中JAK2與IL-9 和TNF-α的受體相互作用。通過(guò)某些細(xì)胞因子結(jié)合到它們的受體上(例如，IL-2，IL-4， IL-7，IL-9, IL-15和IL-21)，發(fā)生受體低聚，導(dǎo)致締合的JAK激酶的胞質(zhì)尾區(qū)開(kāi)始接近并且 有利于在JAK激酶上的酪氨酸殘基的磷酸根轉(zhuǎn)移。此磷酸根轉(zhuǎn)移導(dǎo)致JAK激酶的活化。動(dòng)物研究提出JAK3不僅在B和T淋巴細(xì)胞成熟中起著關(guān)鍵作用，而且JAK3對(duì)于 保持T細(xì)胞功能在構(gòu)成上是需要的。免疫活性通過(guò)此新機(jī)理的調(diào)節(jié)可以證明在治療T細(xì)胞 增殖病癥如移植排斥和自身免疫疾病中是有用的。特別是，JAK3已經(jīng)牽涉于多種生物過(guò)程中。例如，已經(jīng)表明由IL-4和IL_9誘 導(dǎo)的鼠肥大細(xì)胞的增殖和存活依賴于JAK3-和、鏈-信號(hào)傳導(dǎo)(Suzuki等，(2000)， Blood 96:2172-2180)。JAK3還在IgE受體-介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒響應(yīng)中起關(guān)鍵作用 (Malaviya 等，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807_813)，并且已經(jīng)表明 JAK3 激酶的抑制防止I型超敏性反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)(Malaviya等，(1999)，J. Biol. Chem. 274 27028-27038)。還表明JAK3抑制導(dǎo)致同種異體移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)， Transp 1. Proc. 33 =3268-3270)。JAK3激酶還牽涉于涉及以下疾病的機(jī)理中早期和晚期 的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Muller-Ladner 等，(2000)，J. Immunal. 164 =3894-3901)；家族性肌 萎縮側(cè)索硬化(Trieu 等，(2000)，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 22-25)；白血病 (Sudbeck 等，(1999)，Clin. Cancer Res. 5 :1569_1582)；蕈樣肉芽腫病，T-細(xì)胞淋巴瘤的一 種形式(Nielsen 等，(1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)；和異常細(xì)胞生長(zhǎng) (Yu 等，(1997)，J. Immunol. 159 :5206_5210 ；Catlett-Falcone 等，(1999)，Immunity 10 105-115)。JAK3抑制劑作為用于以下的免疫抑制劑是有用的治療劑器官移植，異種移植， 狼瘡，多發(fā)性硬化，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑癬，I型糖尿病和來(lái)自糖尿病的并發(fā)癥，癌癥，哮 喘，特應(yīng)性皮炎，自身免疫甲狀腺病癥，潰瘍性結(jié)腸炎，局限性回腸炎，早老性癡呆，白血病 和其中免疫抑制是適宜的其它癥狀。還報(bào)道了 JAK3的非造血性表達(dá)，盡管此功能上的意義還不清楚 (J. Immunol. 168(2002)，pp. 2475-2482)。由于用于 SCID 的骨髓移植是有療效的(Blood 103 (2004)，第2009-2018頁(yè))，似乎不太可能JAK3在其它組織或器官中具有必要的非豐 余性功能。因此，與免疫抑制藥物的其它靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具 有限于免疫系統(tǒng)的表達(dá)的分子靶的試劑可能導(dǎo)致最佳的藥效毒性比。因此，在理論上， 靶向JAK3將在需要它的情況下(即，對(duì)主動(dòng)參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞)提供免疫抑制，而不導(dǎo) 致在這些細(xì)胞群體之外的任何效果。盡管在多種STAT+菌株中已經(jīng)描述了缺陷性免疫應(yīng) 答(J. Investig. Med. 44(1996)，pp. 304-311 ；Curr. Opin. Cell Biol. 9(1997)，第 233-239 頁(yè))，但是STAT的普遍分布和這些分子缺乏可以用小分子抑制劑靶向的酶活性的事實(shí)已經(jīng) 促成它們作為用于免疫抑制的關(guān)鍵靶的非選擇性。
SYK(脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase))是非受體酪氨酸激酶，它對(duì)于通 過(guò)BCR信號(hào)傳導(dǎo)的B-細(xì)胞活化是必需的。SYK通過(guò)結(jié)合到磷酸化BCR上而成為活化的，因 此開(kāi)始BCR活化之后的早期信號(hào)傳導(dǎo)事件。缺乏SYK的小鼠在B-細(xì)胞發(fā)展中顯示出早期 阻斷(Cheng 等，Nature 378 :303，1995 ；Turner 等，Nature 378 :298，1995)。因此，細(xì)胞中 SYK酶活性的抑制被提議作為通過(guò)其在自身抗體生產(chǎn)上的作用對(duì)于自身免疫疾病的治療。除了 SYK在BCR信號(hào)傳導(dǎo)和B-細(xì)胞活化中的作用之夕卜，它還在Fc ε RI介導(dǎo)的肥 大細(xì)胞脫粒和嗜酸性粒細(xì)胞活化中起關(guān)鍵作用。因此，SYK牽涉于變態(tài)反應(yīng)病癥，包括哮喘 (綜述于 Wong 等，Expert Opin Investig Drugsl3 :743，2004)。SYK 經(jīng)由其 SH2 結(jié)構(gòu)域而 結(jié)合到Fc ε RI的磷酸化、鏈上并且對(duì)于下游信號(hào)傳導(dǎo)是必需的(Taylor等，Mol. Cell. Biol. 15 :4149，1995)。SYK缺乏的肥大細(xì)胞顯示出缺陷性脫粒，花生四烯酸和細(xì)胞因子分 泌(Costello等，Oncogene 13 :2595，1996)。這對(duì)于抑制肥大細(xì)胞中的SYK活性的藥理試劑 也已經(jīng)表明(Yamamoto等，J Pharmacol Exp Ther306 :1174，2003)。在哮喘的動(dòng)物模型中， 用SYK反義寡核苷酸的治療抑制嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的抗原誘導(dǎo)浸潤(rùn)(Stenton 等，J Immunol 169 =1028,2002)。SYK缺乏的嗜酸性粒細(xì)胞還顯示出在對(duì)Fc ε R刺激的響應(yīng) 中的受損的活化(Lach-Trifilieffe等，Blood 96 =2506,2000)。因此，SYK的小分子抑制 劑將可用于治療變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的炎性疾病，包括哮喘。考慮到預(yù)期受益于包括JAK和/或SYK路徑的調(diào)節(jié)在內(nèi)的治療的大量癥狀，立即 明顯的是調(diào)節(jié)JAK和/或SYK路徑的新化合物和使用這些化合物的方法應(yīng)當(dāng)對(duì)各種各樣的 病人提供實(shí)質(zhì)的治療上的益處。本文中提供的是新型吡咯并吡嗪衍生物，其用于其中靶向 JAK和/或SYK路徑或抑制JAK或SYK激酶(特別是JAK3)的病癥治療，并且在治療上可用 于治療自身免疫和炎性疾病。本文中提供的新型吡咯并吡嗪衍生物選擇性抑制JAK3并且可以用于治療自身免 疫和炎性疾病。本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)JAK和/或SYK路徑并且是用于治療自身免疫和炎性 疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物，其中優(yōu)選的化合物選擇性抑制JAK3。例如，本發(fā)明的 化合物可以抑制JAK3和SYK，其中優(yōu)選的化合物對(duì)于JAK激酶中的JAK3具有選擇性，并且 是用于治療自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。此外，本發(fā)明的化合物 可以抑制JAK3和JAK2，其中優(yōu)選的化合物對(duì)于JAK激酶中的JAK3具有選擇性，并且是用于 治療自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。類(lèi)似地，本發(fā)明的化合物可以 抑制JAK3和JAKl，其中優(yōu)選的化合物對(duì)于JAK激酶中的JAK3具有選擇性，并且是用于治療 自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。本申請(qǐng)?zhí)峁┦絀化合物
權(quán)利要求
式I化合物其中R是R1，R2，R3，或R4；R1是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，苯基，芐基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)R1a取代；R1a是R1b或R1c；R1b是鹵素，氧代，羥基，或 CN；R1c是 C(＝O)O(R1f)， C(＝O)CH2(R1e)， S(R1f)， S(O)2(R1f)，或 S(＝O)(R1f)，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氨基，酰氨基，低級(jí)鹵代烷基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基氧基，或雜環(huán)烷基氧基，其任選被一個(gè)或多個(gè)R1d取代；R1d是H，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，或低級(jí)鹵代烷基；R1e是H，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基， CN，低級(jí)鹵代烷基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基；R1f是H，低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基；R2是N(R2a)2；每個(gè)R2a獨(dú)立地是H或R2b；每個(gè)R2b獨(dú)立地是低級(jí)烷基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)R2c取代；R2c是R2d或R2e；R2d是鹵素，氧代，或羥基；R2e是 N(R2g)2， C(＝O)(R2g)， C(＝O)O(R2g)， C(＝O)N(R2g)2， N(R2g)C(＝O)(R2g)， S(＝O)2(R2g)， S(O)2N(R2g)2，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷基，苯基，雜芳基，雜芳基氧基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)R2f取代；每個(gè)R2f獨(dú)立地是H，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷基；每個(gè)R2g獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷基，或苯基；R3是 C(＝O)R3a；R3a是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，苯基，或N(R3b)2；每個(gè)R3b獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；R4是 O(R4a)；R4a是H或R4b；R4b是低級(jí)烷基，苯基，芐基，低級(jí)鹵代烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)R4c取代；R4c是鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，或低級(jí)烷氧基；Q2是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，或雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q2a取代；Q2a是Q2b或Q2c；Q2b是鹵素，氧代，羥基， CN， SCH3， S(O)2CH3，或 S(＝O)CH3；Q2c是Q2d或Q2e；或兩個(gè)Q2a集合形成雙環(huán)體系，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q2b或Q2c取代；Q2d是 O(Q2e)， S(＝O)2(Q2e)， C(＝O)N(Q2e)2， S(O)2(Q2e)， C(＝O)(Q2e)， C(＝O)O(Q2e)， N(Q2e)2； N(Q2e)C(＝O)(Q2e)， N(Q2e)C(＝O)O(Q2e)，或 N(Q2e)C(＝O)N(Q2e)2；每個(gè)Q2e獨(dú)立地是H或Q2e；每個(gè)Q2e’獨(dú)立地是低級(jí)烷基，苯基，芐基，低級(jí)鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，或雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q2f取代；Q2f是Q2g或Q2h；Q2g是鹵素，羥基，氰基，氧代，或 C(＝O)(Q2h)；Q2h是低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)烷氧基，氨基，苯基，芐基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q2i取代；和Q2i是鹵素，羥基，氰基，低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，或低級(jí)烷氧基；或其藥用鹽。FPA00001194317200011.tif
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是R1。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是低級(jí)烷基，優(yōu)選叔丁基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是R2并且R2是NH(R2a)，優(yōu)選其中R2a是如權(quán)利要 求1中定義的R2b。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q2是雜環(huán)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q2a取代。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中Q2是雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q2a取代。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中Q2是吡啶。
8.權(quán)利要求6所述的化合物，其中Q2a是Q2e并且Q2e是雜環(huán)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè) Q2d取代。
9.權(quán)利要求21所述的化合物，其中Q2是環(huán)烷基。
10.選自由下面化合物組成的組中的化合物l-[2- (1-苯磺?；?IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；1-[2-(1Η-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；2-環(huán)己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺；2-環(huán)己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺；1-{2- [2- (4-乙?；?哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基} -2， 2-二甲基-丙-1-酮；1-[2-(5_甲氧基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；[1-(7-異丙基氨基甲?；?5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨 基甲酸叔丁酯；2-(3_甲氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺；與三 氟_乙酸的復(fù)合物；· 2，2-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； 1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-2'-吡咯烷-1-基-5H-[2，5']聯(lián)[吡咯并[2，3_b] 吡嗪]-7'-基]_2，2-二甲基-丙-1-酮;·2,2- 二甲基-l-[2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；·1-[2-(1-環(huán)戊基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二 甲基-丙-1-酮；·2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2']聯(lián)吡啶 _4'-基)_5H_ 吡咯并[2， 3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；·1-{2-[2-(3_ 二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；·2，2- 二甲基-1- [2- (2-硫代嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；··2，2- 二甲基-1- {2- [2- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b] 吡嗪-7-基}_丙-1-酮；·1-[2-(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；·1-[2-(2，3-二 氫-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]_2，2_ 二 甲 基-丙-1-酮；·2-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氫-2H-異喹 啉-ι-酮；·1-[7-(2，2_二甲基-丙?；?-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氫-IH-喹 啉-2-酮；·2-[7-(2，2_二甲基-丙?；?-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-2，3-二氫-異吲 哚-1-酮；·1-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-哌啶-2-酮； 1-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-吡咯烷-·2-酮；·1-[2-(1Η-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2，2- 二甲基-l-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2，·3_b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；·2,2- 二甲基-l-[2-(4-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；·2，2-二甲基-1-(2-吡啶-2-基-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； [1-(7-異丙基氨基甲?；?5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨 基甲酸叔丁酯；·2-(3_甲氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸；異丙基酰胺；與三 氟_乙酸的復(fù)合物；·5-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-3-甲酸(四 氫-吡喃-4-基)-酰胺；`5-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-2-甲酸環(huán)戊基酰胺；`5-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-2-甲酸(四 氫-吡喃-4-基)-酰胺；`1-(2_環(huán)丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 5-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-3-甲酸；``5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-3-甲酸(2-二 甲氨基-乙基)_酰胺；`1-{2-[2-(3-甲氧基-苯基)_環(huán)戊-1-烯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基}_2，`2-二甲基-丙-1-酮；`6-{2-[7-(2，2_二甲基-丙?；?-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-環(huán)戊-1-烯 基}_吡啶-2-甲酸乙酯；`2，2- 二甲基-l-[2-(2-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；`5- {2- [7- (2，2- 二甲基-丙?；?-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-環(huán)戊-1-烯 基}-IH-吲哚-2-甲酸乙酯；`4-[7-(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸氰甲 基-甲基-酰胺；(1-甲基-環(huán)己基)-{2-[5-(嗎啉-4-羰基)-噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}_甲酮；`1-(2_呋喃-3-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 4-[7-(1_甲基-環(huán)己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙 基-丙基)_酰胺；{2-[5-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)_噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-環(huán)己基)_甲酮；`2,2- 二甲基-l-[2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；`2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2']聯(lián)吡啶 _4'-基)_5H_ 吡咯并[2，`3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；`1-{2-[2-(3_ 二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基}-2，2_ 二甲基-丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1- [2- (2-硫代嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1- {2- [2- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b] 吡嗪-7-基}_丙-1-酮；`1-{2- [2- (3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基} -2， 2-二甲基-丙-1-酮；`1-{2-[2-(3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)_吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基}-2，2_ 二甲基-丙-1-酮；1-[2-(2_氮雜環(huán)庚烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二 甲基-丙-1-酮；l-{2-[2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)_吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；1-{2-[2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)_吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；1-{2-[2-(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基)_吡啶-4-基]-5Η-吡咯并[2，3_b] 批嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮;1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基]-2，2-二甲基-丙-1-酮 2，2- 二甲基-1-{2-[2-(1-氧代-1 λ 4-硫代嗎啉-4-基)_吡啶-4-基]-5Η-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；1-[2-(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；(1-甲基-環(huán)己基)-[2-(2_吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基]-甲酮；1-[2-(4-羥基-3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2']聯(lián)吡啶 _4'-基)_5H_ 吡咯并[2，3_b] 批嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮;5-[7-(1_甲基-環(huán)己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙 基-丙基)_酰胺；{2-[5-(3，3_ 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-環(huán)己基)_甲酮；{2-[5-(4-羥基-哌啶-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-環(huán)己基)_甲酮；(1-甲基-環(huán)己基)-{2-[2- (1-氧代-1 λ 4-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-4-基]-5Η-吡 咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；{2- [5-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基} - (1-甲 基-環(huán)己基)-甲酮；{2- [5- (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-環(huán)己基)_甲酮；l-{2-[2-((lS，5R，6R)-6-羥甲基 _3_ 氮雜-雙環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-吡 啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；(1-甲基-環(huán)己基)-{2-[5-(嗎啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}_甲酮；5-[7-(1_甲基-環(huán)己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸二乙基酰胺；5-[7-(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸環(huán)戊 基-甲基-酰胺；{2- [5- (4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-環(huán)己基)_甲酮；65-[7-(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸 雙-(2-羥基-乙基)-酰胺；5- [7- (1-甲基-環(huán)己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-羥 基-乙基)-甲基-酰胺；{2-[5-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-環(huán)己基)_甲酮；5-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-2-甲酸氰甲 基-甲基-酰胺；5- [7- (2，2- 二甲基-丙?；?-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-2-甲酸 雙-(2-羥基-乙基)-酰胺；1-{2-[5-(4_羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；1-{2-[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基}_2， 2-二甲基-丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1- {2- [5-(吡咯烷-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}_丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1-{2-[5-(哌啶-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 嗪-7-基}_丙-1-酮；3-二甲氨基-1-{5-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪_2_基]-噻 吩-2-羰基}-氮雜環(huán)丁烷-3-腈；1-{2- [5- (4-羥基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基} -2， 2-二甲基-丙-1-酮；1-{2-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基}_2，2-二甲基-丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1- {2- [4-(吡咯烷-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}_丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1-{2-[4-(哌啶-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 嗪-7-基}_丙-1-酮；(1-甲基-環(huán)己基)-{2-[5-(4_甲基-哌嗪-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；{2-[5-(4- 二甲氨基-哌啶-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-環(huán)己基)_甲酮；1-(2_環(huán)戊-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2,2-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； 1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-2'-吡咯烷-1-基-5H-[2，5']聯(lián)[吡咯并[2，3_b] 吡嗪]-7'-基]_2，2-二甲基-丙-1-酮;N-U-[7-(2，2- 二甲基-丙?；?-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡咯 烷-3-基}-乙酰胺；`2，2- 二甲基-l-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(4_乙?；?哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；2,2-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； 1-[2_(5-氟-吲哚-1-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基]-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-[2-(5_甲氧基-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；1-(2-吲哚-1-基-5H-_吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1--酮；1-(2-口引唑-ι-基-5H-_吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1--酮；1--[2-(3,4-二氫--IH-異喹啉-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-'7-基]_-2,2-基-丙-1-酮；2,2- 二甲基-l-[2-(l，3，4，9-四氫-β -咔啉-2-基)_5Η_ 吡咯并[2,3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；2-{1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]_1Η_吲 哚-3-基}-乙酰胺；2,2-二甲基-1-[2-(1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3_b]吲哚_2_基)-5H-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；2,2- 二甲基-l-[2-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-(2_咪唑-1-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1,1- 二 甲基-l-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；2，2-二 甲基-l-[2-(2-甲基_4，5-二氫-咪唑-1-基)-5!1-吡咯并[2,3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(2-乙基-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；2,2-二甲基-1--(2-■噻吩-2-基--5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；2,2-二甲基-1--[2-(1H-吡咯-2--基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮2,2-二甲基-1--(2-■噻吩-3-基--5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；2,2-二甲基-1--(2-P惡唑-5-基·-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)--丙_-1-酮；2,2-二甲基-1--[2-(1H-吡唑-4--基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮4-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡唑-1-甲酸叔丁2，2-.二甲基-l-(2-吡唑-ι-基--5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-ι-酮；2，2-.二甲基-l-[2-(2H-吡唑-3--基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-ι-酮2，2-.二甲基-l-(2-吡咯-ι-基--5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；2，2-.二甲基-l-[2-(1H-吡咯-3--基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮2，2-.二甲基-l-(2-噻唑-5-基--5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；3--[7--(2,2-二甲基_丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-IH-吲哚-5-腈；1-[2-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3_b]卩比嗪-7-基]-2，2- 二 甲 基-丙-1-酮；[2-(1!1-卩引哚-3-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基]-(1-甲基-環(huán)己基)-甲酮； 1-{2-[1-(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-1!1-吲哚-3-基]-5!1-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；1-[2-(1Η-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-(2_苯并[b]噻吩-2-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2,2- 二甲基-l-[2-(5-苯基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；，1,1- 二 甲基-l-[2-(l-甲基-IH- 口引哚-2-基)-5H-批咯并[2，3_b] 口比 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(1Η-吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-[2-(1Η-吲哚-3-基)-5_ 甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；，1.1-二 甲基-l-[2-(l-甲基-IH- 口引哚-3-基)-5H-批咯并[2，3_b] 口比 嗪-7-基]-丙-1-酮；，2.2-二甲基-l-[2-(5-苯基-IH-吡咯-3-基)_5H_吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮； 1-{2-[1-(2_羥基-乙基)-1Η-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基}_2， 2-二甲基-丙-1-酮；1-[2-(6-氟-IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]卩比嗪-7-基]-2，2- 二 甲 基-丙-1-酮；1-{2- [1- (2-甲磺酰基-乙基)-IH-吲哚-3"基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基} -2， 2-二甲基-丙-1-酮；1-[2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；1-[2-(1-乙基-IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；，1.1-二 甲基-l-[2-(5-甲基-IH- 口引哚-3-基)-5H-批咯并[2，3_b] 口比 嗪-7-基]-丙-1-酮；，2，2- 二甲基-1- (2- {1- [2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-IH-吲哚-3-基} -5H-吡 咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；，2，2- 二甲基-1- {2- [1- (2-嗎啉-4-基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b] 吡嗪-7-基}_丙-1-酮；1-{2-[1-(3-羥基-2-羥甲基-丙基)-IH-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；1-{2-[1-(3_羥基-2-羥甲基-丙基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基]-5H-吡咯并 [2,3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；，2.2-二甲基-l-[2-(6-甲基-IH-叼丨哚-3-基)_5H_批咯并[2，3_b] 口比嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；1-{2-[1-(2_氨基-乙基)-1Η-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基}_2，2-二甲基-丙-1-酮；2，2- 二甲基-l-[2-(6-嗎啉-4-基-批啶-3-基)-5H-批咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；(1-甲基-環(huán)己基)-[2-(6_嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基]-甲酮；1-[2-(1Η-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲 基-丙-1-酮；2，2_ 二甲基-1-[2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_5H_ 吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；2，2_ 二甲基-1-[2-(1Η-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)_5H_ 吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；2，2- 二甲基-1-[2-(1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)_5H_ 吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；2，2_ 二甲基-l-[2-(l-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 _3_ 基)_5H_ 吡咯并[2,3-b] 吡嗪-7-基]-丙-1-酮；2，2- 二甲基-1- {2- [1- (2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-5H-吡咯 并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；1-(2- {1- [2- (4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-IH-卩引哚-3-基} -5H-吡咯并 [2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；(1-甲基-環(huán)己基)-[2-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；2,2- 二甲基-1-(2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2_氧代-乙基]_1Η_吲 哚-3-基} -5Η-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；(1-甲基-環(huán)戊基)-[2-(1_甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；1-[2-(5_甲氧基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；4-[7-(1_甲基-環(huán)己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙 基-丙基)_酰胺；{2- [5- (4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)_噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-環(huán)己基)_甲酮；5-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-2-甲酸(2-羥 基-乙基)-甲基-酰胺；2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰10胺；4-[7-(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸； 4-[7-(1_甲基-環(huán)己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-氨 基-2-甲基-丙基)_酰胺；{2-[5-(4- 二甲氨基-哌啶-1-羰基)_噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-環(huán)己基)_甲酮；2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺；2-[7-(2，2-二甲基-丙?；?-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-吡咯-1-甲酸叔丁 酯；和2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。
11.一種用于治療炎性或自身免疫癥狀的方法，該方法包括向需要它的患者給藥治療 有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
12.一種用于治療炎性癥狀的方法，該方法包括向需要它的患者給藥治療有效量的權(quán) 利要求1所述的化合物。
13.一種用于抑制T-細(xì)胞增殖病癥的方法，該方法包括向需要它的患者給藥治療有效 量的權(quán)利要求1所述的化合物，優(yōu)選其中所述增殖病癥是癌癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的化合物在制備藥劑中的應(yīng)用，所述藥劑用 于治療炎性病癥或自身免疫病癥。
15.用于治療炎性病癥或自身免疫病癥的根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的化合物。
16.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型吡咯并吡嗪衍生物的應(yīng)用，其中變量Q和R如本文所述定義，所述吡咯并吡嗪衍生物抑制JAK和SYK，并且可以用于治療自身免疫和炎性疾病。
文檔編號(hào)C07D519/00GK101939324SQ200980104705
公開(kāi)日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2009年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月25日
發(fā)明者喬·蒂莫西·班伯格, 卡爾文·威斯利·伊, 婁巖, 戴維·伯納德·史密斯, 托德·理查德·埃爾沃西, 拉馬·K·孔杜, 樸宰玄, 楊漢飚, 約翰內(nèi)斯·科爾內(nèi)留斯·赫爾曼, 羅伯特·坦·亨德里克斯, 萊米·勒莫因, 蒂莫西·D·歐文斯, 達(dá)奇·喬·杜波依斯, 邁克爾·索思, 馬克·芭勒特 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司