一種手性吡哆醛類催化劑及其合成方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種手性吡哆醛類催化劑及其合成方法與應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 生物體內(nèi)氨基酸主要通過酮酸在轉(zhuǎn)氨酶作用下反應(yīng)轉(zhuǎn)氨化來實現(xiàn)，它是一個非常 重要的一種生物過程。轉(zhuǎn)氨酶是將一種氨基酸的α-氨基轉(zhuǎn)移到另一 α-酮酸的羰基上， 生成新的氨基酸[D. Zhu and L. Hua, Biotechnol. J·，2009, 4,420];同時，原來的氨基酸則 轉(zhuǎn)變成α -酮酸，其反應(yīng)中心就是維生素 B6，即吡哆醛及其衍生物。
[0003] 吡哆醛（PL)參與很多新陳代謝活動，既可以在生物體內(nèi)作為輔酶參與氨基酸的 合成Ql Zhu and L Hua, Biotechnol. ，2009, 4, 1420.]，也可以在生物體外維生素^本 身就可以催化α-酮酸轉(zhuǎn)氨化生成相應(yīng)的α-氨基酸[1131(1311(11?.1011]^6111111:11，(]111·!·· Org. Chem.，2010, 14, 1914.]。而設(shè)計和開發(fā)高活性的吡哆醛類催化劑是轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)進行 的關(guān)鍵。轉(zhuǎn)氨反應(yīng)的不斷研究促進了催化劑的不斷發(fā)展。1952年，Snell課題組發(fā)現(xiàn)吡哆 醛與一系列的氨基酸之間可以發(fā)生轉(zhuǎn)氨化，生成相應(yīng)的吡哆胺和酮酸[David. Ε. Metzler. and Esmond E, Snell. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74(4)，979-983. ] ;1957 年，Matsuo 用吡哆 醛作為催化劑，在乙醇中實現(xiàn)了氨基酸與酮酸的轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)[Yoshihiko. M. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2016-2019. ] ;1978年Kuzuhara課題組合成了具有手性的吡哆醛的衍生物 用于轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)并且得到了較好的ee值[Maikov, A.V. ;Mariani，A. ;MacDougall，K.N.; Kocovsky, P. Org. Lett. 2004, 6, 2253. ] ;Breslow課題組在生物模擬轉(zhuǎn)氨化方面做了大量 的工作，且在一定的合成條件下得到了 ee值大于92%的α-氨基酸[S.C. Zimmerman, A. [Czarnik and R. Breslow, J. Am. Chem. Soc. , 1983, 105, 1694. ], [S. C. Zimmerman and R. Breslow, J. Am. Chem. Soc. , 1984, 106, 1490], [R. Breslow, A. ff. Czarnik, M. Lauer, R. Leppkes, J. ffinklerand S. Zimmerman, J. Am. Chem. Soc. , 1986, 108, 1969. ], [ff. Zhou, N. Yerkes, J. J. Chruma, L. Liu and R. Breslow, Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2005, 15, 1351.]。同 時，對于手性小分子吡哆醛及其衍生物作為催化劑，來催化合成手性a -氨基酸仍然沒有 被化學家們所關(guān)注，而手性小分子吡哆醛及其衍生物催化劑具有易合成、結(jié)構(gòu)易修飾、且將 其用于轉(zhuǎn)氨化條件溫和并具有較好的收率和較高的ee值等特點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種手性吡哆醛類 催化劑及其合成方法與應(yīng)用，其中，所述的手性吡哆醛類催化劑可用于生物模擬a-酮酸 的不對稱轉(zhuǎn)氨化，合成一系列具有較高ee值得手性氨基酸。
[0005] 本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
[0006] -種手性吡哆醛類催化劑，該催化劑具有如通式S-l、R-l、S-2及R-2所示的結(jié) 構(gòu)： CN 105148988 A 說明書 2/40 頁
[0008] 其中，R\R2為氫或C124的烴基中的一種，所述的烴基包括甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘基 或鹵素中的一種；
[0009] R3、R4為C i 24的烴基或
中的一種，所述的烴基包括甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基中的一種，其中，Rx、#為氫、甲基、甲氧基、 乙基、乙氧基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯 基）乙基、1-萘基、2-萘基或鹵素中的一種；
[0010] R5為C1 12的烴基、
中的一種，所述的烴基包括甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基中的一種，其中Rx、#為氫、甲基、甲 氧基、乙基、乙氧基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、 (1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘基或鹵素中的一種，Ry、f &Ry"為氫、甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基或2-萘 基中的一種。
[0011] -種手性吡哆醛類催化劑的合成方法，該合成方法具體包括以下步驟：
[0012] (1)在有機溶劑中，加入鹽酸吡哆醇5以及堿，再滴加叔丁基二苯基氯硅烷 (TBDPSC1)，其中，鹽酸吡哆醇5與堿、叔丁基二苯基氯硅烷（TBDPSC1)的摩爾比為1 : (3~ 6) : (1~5)，攪拌反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為-20~-50°C，反應(yīng)時間為1~24h，即制得中間體 6 ；
[0013] (2)在有機溶劑中，按中間體6與氧化劑的摩爾比為1 :(1~5)，加入中間體6及 氧化劑，攪拌反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為〇~100°C，反應(yīng)時間為1~24h，中間體6經(jīng)氧化制得 中間體7 ;
[0014] (3)在有機溶劑中，按中間體7與氧化劑的摩爾比為1 :(1~5)，加入中間體7及 氧化劑，攪拌反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為〇~100°C，反應(yīng)時間為1~24h，中間體7經(jīng)再進一步 氧化制得中間體8 ;
[0015] (4)在有機溶劑中，按中間體8與手性脯氨醇化合物9、縮合劑的摩爾比為I :(1~ 5) : (1~5)，加入中間體8、手性脯氨醇化合物9及縮合劑，攪拌反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為0~ l〇〇°C，反應(yīng)時間為1~24h，制得中間體10 ;
[0016] (5)在有機溶劑中，按中間體10與四丁基氟化胺的摩爾比為I : (1~5)，加入中間 體10與四丁基氟化胺，攪拌反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為〇~KKTC，反應(yīng)時間為1~48h，中間體 10脫去叔丁基二苯基娃，即制得中間體11 ;
[0017] (6)在有機溶劑中，按中間體11與氧化劑的摩爾比為I : (1~20)，加入中間體11 與氧化劑，攪拌反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為〇~l〇〇°C，反應(yīng)時間為1~48h，中間體11經(jīng)氧化制 得手性催化劑S-I或R-I ;
[0018] (7)在有機溶劑中，按手性催化劑S-I或R-I與R5X、堿的摩爾比為I :(1-5): (3-6)，加入手性催化劑S-I或R-I、R5X及堿，攪拌反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為0~100°C，反應(yīng)時 間為1~24h，即制得手性催化劑S-2或R-2。
[0019] 所述的鹽酸吡哆醇5、中間體6、中間體7及中間體8具有如通式5、6、7及8所示 的結(jié)構(gòu)：
[0021] 其中，R\R2為氫或C124的烴基中的一種，所述的烴基包括甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘基 或鹵素中的一種。
[0022] 所述的手性脯氨醇化合物9具有如通式S-9、R-9所示的結(jié)構(gòu)：
[0024] 所述的手性脯氨醇化合物9為S-9時，中間體10、中間體11分別具有如通式S-10、 S-Il所示的結(jié)構(gòu)：
[0025] CN 105148988 A 說明干ι 4/40 頁
[0026] 所述的手性脯氨醇化合物9為R-9時，中間體10、中間體11分別具有如通式R-10、 R-Il所示的結(jié)構(gòu)：

[0028] 其中，R\R2為氫或C124的烴基中的一種，所述的烴基包括甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘基 或鹵素中的一種；
[0029] R3、R4為C i 24的烴基或 中的一種，所述的烴基包括甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基中的一種，其中，Rx、#為氫、甲基、甲氧基、 乙基、乙氧基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯 基）乙基、1-萘基、2-萘基或鹵素中的一種。
[0030] 所述的R5X中，R5為C i 12的烴基、
中的一種，所述的烴基包括甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基中的一種，其中Rx、 為氫、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚 基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘基或鹵素中的一種，Ry、R〃及Ry"為氫、甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙 基、1-萘基或2-萘基中的一種，X為F、Cl、Br、I、磺酰基、苯甲磺酰基或?qū)妆交酋；械?一種。
[0031] 所述的有機溶劑包括苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲 醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基 亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；
[0032] 所述的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、三乙胺、二異丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺、1，4-二氮雜二環(huán)辛烷、二氮雜二環(huán)十二烷、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、 1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一種或多種；
[0033] 所述的氧化劑包括三氧化鉻、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀、次氯酸鈉、氯酸鈉、高氯酸鈉、 磷酸二氫鈉、高錳酸鉀、二氧化錳、高碘酸、四醋酸鉛、Swern氧化劑、DMS0、二氧化硒、戴 斯-馬丁氧化劑或DCC中的一種；
[0034] 所述的縮合劑包括TBTU、DIC、EDCI、EDDQ或Mukaiyama' s試劑中的一種。
[0035] 本發(fā)明催化劑的制備過程，以S構(gòu)型化合物S-I與S-2為例，可以簡單地用下面的 反應(yīng)流程表示：
[0037] -種手性吡哆醛類催化劑的應(yīng)用，該催化劑用于催化合成手性α -氨基酸，手性 α -氨基酸具有如通式S-4、R-4所示的結(jié)構(gòu)：
[0039] 其中，R6為氫、取代或未取代的以下基團：
[0040] Ci~C 24的烴基、C 3~C 3。的環(huán)烷基或芳基、C廣C 24的羰基、C廣C 24的磺?；?磷?；?；
[0041] 所述的取代是指被以下取代基取代：
[0042] 鹵素 、（；~C 8的烴基、C 3~C 12的環(huán)烷基或芳基、C廣C 8的羰基、C廣C 8的磺酰 基、C s的磷?；?、C C s的烷氧基或C C 8的胺基；
[0043] 所述的羰基為醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一種。
[0044] 所述的手性α -氨基酸的合成方法為：在有機溶劑中，按酮酸與胺源的摩爾比為 (0. 5~5) : 1，加入酮酸及胺源，再加入催化劑，攪拌反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為-10~KKTC，反 應(yīng)時間為1~72h，即制得所述的手性α -氨基酸。
[0045] 所述的酮酸、胺源分別具有如通式3、12所示的結(jié)構(gòu)：
[0047] 其中，R9為氫或羧基中的一種；
[0048] R6、R7、R8為氫、取代或未取代的以下基團：
[0049] C 24的烴基、C 3~C 3。的環(huán)烷基或芳基、C廣C 24的羰基、C廣C 24的磺?；?磷酰基；
[0050] 所述的取代是指被以下取代基取代：
[0051] 鹵素、CfC 8的烴基、C 3~C12的環(huán)烷基或芳基、C1-Ci^羰基、C 1-Ci^磺酰 基、C s的磷酰基、C C s的烷氧基或C C 8的胺基；
[0052] 所述的羰基為醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一種。
[0053] 所述的有機溶劑包括苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲 醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基 亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。
[0054] 本發(fā)明制備手性α -氨基酸可以簡單地用下面的反應(yīng)流程表示：
[0055] CN 105148988 A 說明書 7/40 頁
[0056] 本發(fā)明是以鹽酸吡哆醇5和手性脯氨醇9為起始原料，經(jīng)過多步反應(yīng)制得的催化 劑S-I或R-I，催化劑S-2或R-2是將催化劑S-I或R-I中的脯氨醇羥基選擇性保護得到的， 本發(fā)明手性吡哆醛類催化劑可以用于生物模擬α -酮酸的不對稱轉(zhuǎn)氨化，該轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)條 件溫和，易于操作，重復(fù)性好，并具有較高的ee值和較好的收率，為手性α -氨基酸的合成 提供了新方法。
[0057] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下特點：
[0058] (1)吡哆醛是一類非常重要的、并具有很好生物活性的化合物，在生物體系中，它 是許多轉(zhuǎn)氨酶的輔酶，可以催化酮酸的轉(zhuǎn)氨化合成各種生物活性的氨基酸，本發(fā)明設(shè)計并 合成了一類手性吡哆醛催化劑，可以用該小分子化合物來模擬生物轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)過程，實現(xiàn) 手性氨基酸的快捷、有效合成；
[0059] (2)本發(fā)明中發(fā)展的手性吡哆醛催化劑1和2可以由廉價易得的原料多步反應(yīng)制 得，反應(yīng)條件溫和，易于放大，可以較大規(guī)模制備；
[0060] (3)本發(fā)明中發(fā)展的吡哆醛催化劑1和2的對映選擇性是由催化劑中的手性脯氨 醇片段的誘導(dǎo)來實現(xiàn)的，兩種構(gòu)型的手性脯氨醇S-9和R-9都易得，有利于較大規(guī)模地制備 不同構(gòu)型的手性催化劑，并且催化劑合成中不需要手性拆分；
[0061] (4)本發(fā)明中吡哆醛催化劑1和2催化的酮酸轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)是制備手性氨基酸化合 物的一種新方法，該方法模擬了生物轉(zhuǎn)氨化過程：吡哆醛催化劑1或2與體系中的胺源12 反應(yīng)生成吡哆胺，吡哆胺與α -酮酸3縮合形成酮亞胺，酮亞胺經(jīng)過1，3-氫迀移形成醛亞 胺，醛亞胺水解釋放出自由的α -氨基酸4,同時再生吡哆醛催化劑1或2,完成一個催化循 環(huán)；
[0062] (5)本發(fā)明中吡哆醛催化劑1和2催化的酮酸轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)條件非常溫和，對水和空 氣都不很敏感，可以在室溫下、水中進行，反應(yīng)穩(wěn)定，容易操作，產(chǎn)物ee值較高，收率較好， 是制備手性α-氨基酸化合物的一種有效方法。
[0063] 正式由于上述突出的特點和優(yōu)點，本發(fā)明具備較好的應(yīng)用價值。
【具體實施方式】
[0064] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。
[0065] 實施例1 :中間體6的合成。
[0067] 取2L干燥的反應(yīng)瓶，分別向反應(yīng)瓶中加入鹽酸吡哆醇5(50g，243mmol)、二氯甲烷 (600mL)和無水三乙胺（85. 9g, 850. 5mmol)，此時出現(xiàn)結(jié)塊現(xiàn)象，將反應(yīng)瓶置于冰浴中，在 機械攪拌下，向反應(yīng)瓶逐滴滴加叔丁基二苯基氯硅烷（36. 7g，267_〇1)，滴加完畢后繼續(xù)攪 拌I. 5h，再向反應(yīng)瓶中逐滴滴加叔丁基二苯基氯硅烷（36. 7g，267mmol)，攪拌過夜。向反應(yīng) 瓶中加入二氯甲烷（500mL)和水（500mL)，有固體不溶物，抽濾得濾餅，用石油醚（200mL)洗 滌得到純品，母液分液得有機層，有機層旋干，用乙酸乙酯（200mL)洗去雜質(zhì)，抽濾，濾餅用 石油醚（200mL)洗滌得到白色固體，合并產(chǎn)品并減壓抽干得到中間體6(105g，67% )。
[0068] White solid ；m. p. 196-198 °C ；IR(KBr) 3301, 3071, 1471, 1444, 1385, 1115cm S 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 14 (s, 1H)，7. 54 (d, J = 6. 8Hz, 4H)，7. 45 (t, J = 7. 2Hz, 2H)，7. 41-7 .27 (m, 10H), 7. 16 (t, J = 7. 6Hz, 4H), 4. 75-4. 65 (m, 2H), 4. 61 (s, 2H), 2. 09 (s, 3H), 0. 97 (s, 9H)，0.76(s，9H);13CNMR(100MHz，CDC13)S149.5，147.5，142.5，136.5，135.6，135.3，134. 3, 132. 3, 132. I, 130. 0, 129. 9, 127. 9, 127. 6, 61. 3, 59. 5, 26. 6, 26. 5, 21. 9, 19. 9, 19. 0.
[0069] 實施例2 :中間體6氧化成相應(yīng)的中間體7。
[0071] 取IL反應(yīng)瓶，分別向反應(yīng)瓶中加入中間體6(131. 5g, 203. 9mmol)和無水二氯甲烷 (300mL)，室溫攪拌IOmin固體完全溶解，加入戴斯-馬丁氧化劑（112. 36g, 265mmol)，反應(yīng) 液迅速變?yōu)辄S綠色渾濁液，Ih反應(yīng)完畢，反應(yīng)液用NaHOV冼滌（200mL X 2)，飽和NaCl溶液 洗滌（150mLX3)，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到白色固體。向該白色固體中加 入乙酸乙酯（200mL)，攪拌，抽濾，該操作重復(fù)三次，最后得到的濾餅再在過濾漏斗中分別用 乙酸乙酯（150mL)和石油醚（150mL)洗滌，減壓抽干得到白色固體中間體7(97g，74% )。
[0072] White so I i d ；m. p. 176-182 °C ； IR (KBr) 3070, 1695 ； 1588, 1572cm S1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 10. 37 (s, 1H), 8. 57 (s, 1H), 7. 46-7. 40 (m, 6H), 7. 36-7. 29 ( m, 10H), 7. 20-7. 14 (m, 4H), 4. 57 (s, 2H), 2. 23 (s, 3H), 0. 91 (s, 9H), 0. 89 (s, 9H) ；13C NMR(100MHz，CDC13)S191.5，155.4，147.4，142.2，139.8，135.5，135.4，132.5，131.7，130. 3, 129. 9, 129. 5, 127. 8, 57. 9, 26. 6, 22. 4, 20. 0, 19. I.
[0073] 實施例3 :中間體8的合成。
[0075] 取IL反應(yīng)瓶，分別向瓶中加入中間體7 (97g, 150. 9mmol)、二氯甲烷