本發(fā)明涉及一種快速、大量、連續(xù)生產(chǎn)納米乳液或納米懸浮液的裝置及方法，屬于納米材料制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

乳液和懸浮液作為自然界分布最廣、應(yīng)用最廣泛的兩大類膠體材料，被大量應(yīng)用于如醫(yī)藥、食品、機(jī)械加工、建筑、印染、石化、日化等各行業(yè)，且需求量巨大。乳液是一種液體分散于另一種互不相溶的液體中所形成的多相分散體系，而懸浮液是一種固體顆粒分散于一種液體中所形成的多相分散體系。納米乳液和納米懸浮液因其直徑比常規(guī)乳液和懸浮液更小，一般在幾百納米以下，因此具有更大的比表面積，展現(xiàn)出如更大的溶解度和溶解速率、更低的粘度和更好的流動(dòng)性、更低的光散射率和更好的光透性以及許多其他的特異性質(zhì)，因此具有重大的應(yīng)用價(jià)值。

常規(guī)的納米乳液或納米懸浮液的制備通過機(jī)械球磨、高壓均質(zhì)、滴加攪拌等方法，具有耗能高、耗時(shí)長(zhǎng)、效率低、產(chǎn)品粒徑較大且分布較寬等缺點(diǎn)，鑒于此由朱正曦(專利申請(qǐng)?zhí)枺篊N2015105158105)提出通過瞬時(shí)納米乳化法(flash nanoemulsification)可制備納米乳液；Robert Prud’homme(專利申請(qǐng)?zhí)枺篣S20040091546A1；論文號(hào)：Aust.J.Chem.2003,56,1021.)提出通過瞬時(shí)納米析出法(flash nanoprecipitation)可制備納米懸浮液。但上述方法的制備過程都為不連續(xù)，因此較難控制不同批次間的質(zhì)量均一性，制備量較小。裝置和過程未整合排氣、清洗、液體排空、安全防護(hù)等，使混合受管路和混合器內(nèi)部空氣干擾較難保證制備的可靠穩(wěn)定性，后續(xù)人工清洗過程繁瑣，往往難以滿足更大批量生產(chǎn)的需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種快速、大量、連續(xù)生產(chǎn)納米乳液或納米懸浮液的裝置及方法。

為達(dá)到上述目的,本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種快速、大量、連續(xù)生產(chǎn)納米乳液或納米懸浮液的裝置，所述裝置包括泵、有機(jī)溶液儲(chǔ)罐、有機(jī)溶劑儲(chǔ)罐、水溶液儲(chǔ)罐、水儲(chǔ)罐、混合器、產(chǎn)品儲(chǔ)罐和廢液儲(chǔ)罐；

所述有機(jī)溶液儲(chǔ)罐出口和有機(jī)溶劑儲(chǔ)罐出口與止回閥CHV₁通過四通閥FV₁及管路相連接；

所述水溶液儲(chǔ)罐出口和水儲(chǔ)罐出口與止回閥CHV₂通過四通閥FV₂及管路相連接；

所述止回閥與泵通過管路相連接；所述泵與分流閥通過管路相連接；

所述分流閥DV₁一個(gè)出口與有機(jī)溶液儲(chǔ)罐入口通過三通閥TV₁相連接；另一個(gè)出口連接流量計(jì)FM₁；

所述分流閥DV₂一個(gè)出口與水溶液儲(chǔ)罐入口通過三通閥TV₂相連接；另一個(gè)出口連接流量計(jì)FM₂；

所述流量計(jì)與混合器通過管路相連接；所述混合器與產(chǎn)品儲(chǔ)罐通過三通閥TV₃及管道相連接；三個(gè)三通閥與廢液儲(chǔ)罐通過管道連接。

進(jìn)一步，所述裝置包括a)排氣及液體混合系統(tǒng)、b)清洗及液體排空系統(tǒng)、c)電力控制系統(tǒng)、d)安全防護(hù)系統(tǒng)。

a)排氣及液體混合系統(tǒng)：

上述裝置中，在制備開始時(shí)需對(duì)裝置管路進(jìn)行排氣，以確保湍流混合的效果不受氣體的干擾。

上述裝置中，原料液體需以高于一定流量被流體泵輸運(yùn)至混合器，進(jìn)行制備混合。混合腔體單入口注射速度為0.1m/s以上，以確保在混合器腔體內(nèi)以高的雷諾數(shù)進(jìn)行混合。

上述裝置中，系統(tǒng)含有分流閥和流量計(jì)。分流閥DV₁、DV₂有輔助調(diào)節(jié)流量的作用，流量計(jì)FM₁、FM₂有計(jì)量流量的作用。

b)清洗及液體排空系統(tǒng)：

上述裝置中，擁有一套清洗及液體排空系統(tǒng)。生產(chǎn)完畢，對(duì)管道設(shè)備進(jìn)行清洗及對(duì)清洗液排空以避免殘留物對(duì)管路和各部件的腐蝕，同時(shí)避免對(duì)下一次混合制備的污染。

c)電力控制系統(tǒng)：

上述裝置中，有一套電力控制系統(tǒng)，控制泵P₁或P₂的開關(guān)以及系統(tǒng)的急停。制備過程中遇到緊急情況，打開急停開關(guān)即可立即中斷所有流體的輸運(yùn)。

d)安全防護(hù)系統(tǒng)：

上述裝置中，配有急停開關(guān)。制備過程中遇到緊急情況，打開急停開關(guān)即可立即中斷所有流體的輸運(yùn)。在制備過程中，當(dāng)按下急停開關(guān)后，將三通閥TV₃接通廢液儲(chǔ)罐，當(dāng)故障排除，調(diào)試和運(yùn)行系統(tǒng)一段時(shí)間，再將三通閥TV₃調(diào)回產(chǎn)品儲(chǔ)罐以繼續(xù)制備過程。

上述裝置中，所述儲(chǔ)罐入口分別連接過濾網(wǎng)，各自液體由過濾網(wǎng)流入儲(chǔ)罐。

上述裝置中，所述裝置使用可長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)輸運(yùn)流體的流體泵。所述裝置使用可空轉(zhuǎn)流體泵，

上述裝置中，所述泵前后各有一循環(huán)回流管路，以防止泵后管路因意外堵塞時(shí)液體壓力劇增發(fā)生危險(xiǎn)。

上述裝置中，在混合器前增加分流閥DV₁、DV₂，各分流出一條支路回到進(jìn)料儲(chǔ)罐，以防止混合器堵塞時(shí)液體壓力劇增發(fā)生危險(xiǎn)。

上述裝置中，所述泵前分別加單向止回閥，以防止泵意外中止運(yùn)行或管路堵塞時(shí)，管路內(nèi)液體由于重力出現(xiàn)回流。

本發(fā)明還提供上述裝置生產(chǎn)納米乳液或納米懸浮液的方法，包括以下步驟：1)排空氣：打開泵一段時(shí)間，有機(jī)溶液儲(chǔ)罐和水溶液儲(chǔ)罐中溶液先后流經(jīng)止回閥、泵、分流閥回到儲(chǔ)罐中，排凈各部件和管路中的空氣；

2)混合制備：有機(jī)溶液儲(chǔ)罐和水溶液儲(chǔ)罐中溶液先后流經(jīng)止回閥、泵、分流閥，一部分流回儲(chǔ)罐循環(huán)，另一部分經(jīng)過流量計(jì)進(jìn)入混合器混合，所得產(chǎn)品進(jìn)入產(chǎn)品儲(chǔ)罐；

3)清洗：制備完畢，對(duì)管路進(jìn)行清洗，有機(jī)溶劑儲(chǔ)罐中的有機(jī)溶劑和水儲(chǔ)罐中的水先后流經(jīng)止回閥、泵、分流閥，一部分直接進(jìn)入廢液儲(chǔ)罐，另一部分經(jīng)過流量計(jì)和混合器，最后流進(jìn)廢液儲(chǔ)罐，對(duì)所有管道及部件完成清洗；

4)排空清洗液：斷開四通閥與儲(chǔ)罐的連接，讓四通閥接通空氣，排空各部件、管道內(nèi)的清洗液，關(guān)閉泵，完成制備流程。

上述方法中，流體混合過程為高雷諾數(shù)湍流共混，流體注射入混合器密閉腔體的單入口注射速度為0.1m/s以上。

上述方法中，所述的水相采用親水性液體，至少含有水或醇中的一種。所述的疏水性化合物當(dāng)為液態(tài)時(shí)所制備得到的產(chǎn)物為納米乳液，化合物疏水程度用ACDLogP表示，其值大于0；當(dāng)為固態(tài)時(shí)所制備得到的產(chǎn)物為納米懸浮液，化合物疏水程度用ACDLogP表示，其值大于2.0。

上述方法中，兩相液體在混合器中瞬時(shí)湍流共混，有機(jī)溶劑擴(kuò)散入水相，疏水性化合物在水相中自聚集形成納米乳液或納米懸浮液，表面活性物質(zhì)吸附在納米液滴或顆粒表面阻止其尺寸進(jìn)一步生長(zhǎng)，確保納米體系的尺寸穩(wěn)定。形成的納米乳液或納米懸浮液從混合器連續(xù)流出，流入儲(chǔ)液罐；最后使用流體泵在制備裝置管路中連續(xù)輸運(yùn)有機(jī)溶劑和水對(duì)其進(jìn)行清洗，以結(jié)束整個(gè)制備過程。.

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)是：

本發(fā)明運(yùn)用流體泵連續(xù)輸運(yùn)流體來代替通過按壓針筒注射的方式注射流體入混合器，以實(shí)現(xiàn)納米乳液或納米懸浮液的連續(xù)制備，并整合了排氣、清洗、液體排空、安全防護(hù)等系統(tǒng)，發(fā)明了相應(yīng)的連續(xù)制備裝置，使混合不受管路和混合器內(nèi)部空氣干擾，保證制備的可靠穩(wěn)定性，并能避免后續(xù)繁瑣的人工清洗，以滿足納米乳液和納米懸浮液快速、連續(xù)、穩(wěn)定可靠地大批量生產(chǎn)需求。

附圖說明

圖1.本發(fā)明制備納米乳液或納米懸浮液的裝置設(shè)計(jì)圖。

圖2.通過本發(fā)明連續(xù)制備的方法和裝置所制得的桔子油175mL納米乳液的粒徑分布圖(平均直徑d_I＝98nm，多分散系數(shù)PDI＝0.03)。

圖3.通過針筒按壓的不連續(xù)制備方法所制得的桔子油10mL納米乳液的粒徑分布圖(平均直徑d_I＝138nm，多分散系數(shù)PDI＝0.36)。

圖4.通過本發(fā)明連續(xù)制備的方法和裝置所制得的輔酶Q₁₀785mL納米懸浮液的粒徑分布圖(平均直徑d_I＝226nm，多分散系數(shù)PDI＝0.20)。

圖5.通過針筒按壓的不連續(xù)制備方法所制得的輔酶Q₁₀30mL納米懸浮液的粒徑分布圖(平均直徑d_I＝232nm，多分散系數(shù)PDI＝0.21)。

具體實(shí)施方式

圖1所示裝置中各部件和操作使用英文字母代號(hào)表示：F_O：有機(jī)溶液流體；F_W：水溶液流體；C_O：有機(jī)溶劑流體；C_W：水流體；V_FO：有機(jī)溶液儲(chǔ)罐；V_FW：水溶液儲(chǔ)罐；V_CO：有機(jī)溶劑儲(chǔ)罐；V_CW：水儲(chǔ)罐；V_W：廢液儲(chǔ)罐；V_P：產(chǎn)品儲(chǔ)罐；SR₁、SR₂、SR₃、SR₄：過濾網(wǎng)；TV₁、TV₂、TV₃：三通閥；FV₁、FV₂：四通閥；CHV₁、CHV₂：止回閥；：分流閥；P₁、P₂：泵；M：混合器?，F(xiàn)將閥門調(diào)到左側(cè)方向記作l，右側(cè)記作r，上面記作u，下面記作d。以三通閥(代號(hào)為TV₁)為例，接通右側(cè)有機(jī)溶液儲(chǔ)罐V_Fo，接通下方分流閥DV₁，記作TV₁(r,d)。

一種快速、大量、連續(xù)生產(chǎn)納米乳液或納米懸浮液的裝置：所述裝置包括泵、有機(jī)溶液儲(chǔ)罐、有機(jī)溶劑儲(chǔ)罐、水溶液儲(chǔ)罐、水儲(chǔ)罐、混合器、產(chǎn)品儲(chǔ)罐和廢液儲(chǔ)罐；所述有機(jī)溶液儲(chǔ)罐出口和有機(jī)溶劑儲(chǔ)罐出口與止回閥CHV₁通過四通閥FV₁及管路相連接；所述水溶液儲(chǔ)罐出口和水儲(chǔ)罐出口與止回閥CHV₂通過四通閥FV₂及管路相連接；所述止回閥與泵通過管路相連接；所述泵與分流閥通過管路相連接；所述分流閥DV₁一個(gè)出口與有機(jī)溶液儲(chǔ)罐入口通過三通閥TV₁相連接；另一個(gè)出口連接流量計(jì)FM₁；所述分流閥DV₂一個(gè)出口與水溶液儲(chǔ)罐入口通過三通閥TV₂相連接；另一個(gè)出口連接流量計(jì)FM₂；所述流量計(jì)與混合器通過管路相連接；所述混合器與產(chǎn)品儲(chǔ)罐通過三通閥TV₃和管道相連接；三個(gè)三通閥與廢液儲(chǔ)罐通過管道連接。

具體操作步驟如下：

部件初始設(shè)定：TV₁(l,d)、TV₂(r,d)、TV₃(r,u)、FV₁(u,d)、FV₂(u,d)、DV₁(l,r,u)、DV₂(l,r,u)。

1.排空氣：先調(diào)節(jié)三通閥門至TV₁(r,d)、TV₂(l,d)、TV₃(r,u)，調(diào)節(jié)分流閥至DV₁(l,u)、DV₂(r,u)，再分別調(diào)節(jié)四通閥FV₁(l,d)、FV₂(r,d)接通溶液儲(chǔ)罐，打開泵P₁和P₂一段時(shí)間，使用儲(chǔ)罐V_Fo和V_Fw中溶液來排盡體系管路中的空氣。

2.混合制備：同步緩慢調(diào)節(jié)分流閥至DV₁(l,r,u)、DV₂(l,r,u)，使流量計(jì)FM₁和FM₂均達(dá)到所需流量，且混合處于穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，調(diào)節(jié)TV₃(l,u)接通產(chǎn)品儲(chǔ)罐V_P進(jìn)行連續(xù)制備。

3.清洗：制備完畢，對(duì)管路進(jìn)行清洗。方案一：調(diào)節(jié)三通閥至TV₁(l,d)、TV₂(r,d)和TV₃(r,u)接通廢液儲(chǔ)罐V_w，分別調(diào)節(jié)四通閥至FV₁(r,d)和FV₂(l,d)接通清洗溶劑儲(chǔ)罐對(duì)管道及混合器M進(jìn)行同步清洗；方案二：調(diào)節(jié)三通閥至TV₁(l,d)、TV₂(r,d)、TV₃(r,u)接通廢液儲(chǔ)罐V_w，調(diào)節(jié)分流閥至DV₁(l,u)和DV₂(r,u)，再立即調(diào)節(jié)四通閥至FV₁(r,d)和FV₂(l,d)接通清洗溶劑儲(chǔ)罐，最后同步調(diào)節(jié)分流閥DV₁(l,r,u)和DV₂(l,r,u)接通混合器M對(duì)混合器進(jìn)行清洗。

4.排空清洗液：同時(shí)調(diào)節(jié)四通閥至FV₁(u,d)和FV₂(u,d)，通入空氣一段時(shí)間，將殘留在系統(tǒng)內(nèi)的清洗液排空，最后關(guān)閉泵P₁和P₂。

實(shí)施例1：通過本發(fā)明連續(xù)制備的175mL桔子油納米乳液(含3.0mL桔子油和5.8mL吐溫80)。

常溫下，分別取3.4mL桔子油、6.6mL吐溫80溶于90mL乙醇經(jīng)過濾進(jìn)入有機(jī)溶液儲(chǔ)罐V_Fo，取100mL蒸餾水置于水溶液儲(chǔ)罐V_Fw。打開電源運(yùn)轉(zhuǎn)泵，排空氣后，同步調(diào)節(jié)分流閥DV₁和DV₂使兩相以相同速度被泵入混合器。兩相液體在混合器腔體中充分湍流混合，制得納米乳液，用產(chǎn)品儲(chǔ)罐V_p收集乳液。最后清洗設(shè)備管路。最終制得175mL納米乳液，其余25mL為管路死體積和初混廢液。利用動(dòng)態(tài)光散射儀對(duì)乳液粒徑大小和分布進(jìn)行測(cè)定，粒徑分布如圖2所示，平均直徑d_I＝98nm，多分散系數(shù)PDI＝0.03。與實(shí)例2的不連續(xù)方法相比粒徑更小，尺寸分布更均一。

實(shí)施例2：通過針筒按壓不連續(xù)制備的10mL桔子油納米乳液(含0.17mL桔子油和0.33mL吐溫80)。

在常溫下，分別取0.17mL桔子油、0.33mL吐溫80和4.5mL乙醇充分混合，吸入一針筒。將5mL蒸餾水吸入另一同樣尺寸的針筒。分別連接兩針筒與混合器兩入口，同時(shí)以相同速度快速將兩液體注入混合器。兩相液體在混合器密閉腔體中充分湍流混合，所得乳液從混合器出口流出。用容器收集乳液，并用動(dòng)態(tài)光散射儀對(duì)乳液粒徑大小和分布進(jìn)行測(cè)定，粒徑分布如圖3所示，平均直徑d_I＝138nm，多分散系數(shù)PDI＝0.36。

實(shí)施例3：通過本發(fā)明連續(xù)制備的785mL輔酶Q₁₀納米懸浮液(含31.2mg輔酶Q₁₀和38.4mg殼聚糖)。

在常溫下取43.2mg輔酶Q₁₀溶于90mL乙醇經(jīng)過濾進(jìn)入有機(jī)溶液儲(chǔ)罐V_Fo，取43.2mg殼聚糖溶解于pH約為3.0的810mL水中置于水溶液儲(chǔ)罐V_Fw，打開電源運(yùn)轉(zhuǎn)泵排盡空氣后，同步調(diào)節(jié)分流閥DV₁和DV₂使有機(jī)相與水相以約1：11的速度比被泵入混合器。兩相液體在混合器腔體中充分湍流混合，制得納米懸浮液，用產(chǎn)品儲(chǔ)罐V_p收集懸浮液。最后清洗設(shè)備管路。管路死體積和初混廢液約為115mL，最終制得785mL納米懸浮液。利用動(dòng)態(tài)光散射儀對(duì)懸浮液粒徑大小和分布進(jìn)行測(cè)定，粒徑分布如圖4所示，平均直徑d_I＝226nm，多分散系數(shù)PDI＝0.20。與實(shí)例4不連續(xù)方法相比制得納米懸浮液平均粒徑和單分散性均相當(dāng)。實(shí)施例4：通過針筒按壓不連續(xù)制備的30mL輔酶Q₁₀納米懸浮液(含1.44mg輔酶Q₁₀和1.44mg殼聚糖)。

在常溫下取1.44mg輔酶Q₁₀溶于3mL乙醇吸入一針筒，取1.44mg殼聚糖溶于27mL的pH為4的水中充分混合，量取3mL吸入另一針筒，另外24mL置于混合器出口稀釋產(chǎn)品。分別連接兩針筒與混合器兩入口，同時(shí)以相同速度快速將兩相注入混合器。兩相液體在混合器腔體中充分湍流混合，所得懸浮液從混合器出口流出。用動(dòng)態(tài)光散射儀對(duì)懸浮液粒徑大小和分布進(jìn)行測(cè)定，粒徑分布如圖5所示，平均直徑d_I＝232nm，多分散系數(shù)PDI＝0.21。