專利名稱：連續(xù)流微反應器及其制備和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及到藥物和精細化工生產(chǎn)用連續(xù)流微反應器及其制備和應用，屬于微反應器及 其制備和應用的技術領域。
背景技術：
傳統(tǒng)的加熱攪拌反應器在進行有機合成和藥物活性篩選時，存在著合成速度慢、合成效 率低、缺乏經(jīng)濟性和環(huán)保性以及放大合成需要進行中試和工藝參數(shù)優(yōu)化等缺點。從上個世紀 90年代開始，研究了微通道內(nèi)發(fā)生的化學反應，從而產(chǎn)生了微反應器(Microreactor)。微反 應器通常是指應用微加工技術制造的一種新型的微型化學反應器，反應器內(nèi)微通道的截面直 徑一般在50-1000微米左右。按照加樣操作模式不同可分為連續(xù)流微反應器、半連續(xù)流微反 應器和間歇式微反應器。與傳統(tǒng)反應器相比較，微反應器具有①在線反應體積小，能夠保 證化學反應的安全性；②反應物料能夠瞬間混和，充分防止活潑化合物的分解以及局部濃度 不均造成的負反應發(fā)生；③反應時間和溫度可以得到精確控制，有利于提高反應的選擇性； 反應可以連續(xù)進行，采用"數(shù)增放大""Nximbering-up"原理，放大合成不需要進行工藝參 數(shù)的優(yōu)化。◎可以24小時連續(xù)進行，大大提高合成效率。作為一項新興的反應技術，在過 去的短短幾年中發(fā)展迅速，在藥物、精細化工產(chǎn)品及中間體的合成中得到了越來越多的應用。 例如Atsushi等人就利用連續(xù)流微反應器合成了重要的類固醇中間體[S. Atsmhi, S. Yukihito, T. Makoto, F. Takahide and R. Ilhyong. The Barton reaction using a microreactor and black light. Continuous-flow synthesis of a key steroid intermediate for an endothelin receptor antagonist. Tetrahedron Letters, 2006， 47(35):6197-6200]。 US2007163175專利公開了一種雙層微通道反應 器；US2007161834專利公開了一種適用于催化反應的微反應器；JP2007117883專利公開了 一種微催化反應系統(tǒng)；WO2007069899專利公開了 一種用于脫硝基反應的微反應器； CN200610029643.4專利公開了一種毛細管陣列光催化微反應器；CN200610088398.4專利公 開了一種復合換熱式微反應器。
雖然微反應器現(xiàn)階段主要用于理論研究，但隨著研究的深入，微反應器在化工、制藥領 域必將展示出其巨大的應用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面涉及到一種連續(xù)流微反應器，其中包括至少有一個儲液槽通過軟管與恒
4流泵相連接，儲液槽內(nèi)用于儲存反應物。儲液槽可以是玻璃、不銹鋼、搪瓷、聚四氟乙烯以 及其他耐腐蝕材料制成。使用的軟管可以是高壓聚乙烯、聚四氟乙烯以及其他耐腐蝕、耐高 溫材料制成。
本發(fā)明另一方面涉及到一種連續(xù)流微反應器，其中包括至少有一個微混和器，用于反 應物的混和，使用的混和器為Y型或T型管，這兩種形狀能夠使液體充分有效地接觸，從而
使不同的反應物能夠混和均勻。Y型或T型微混和器由玻璃毛細管制作而成。
本發(fā)明另一方面涉及到一種連續(xù)流微反應器，其中包括至少有一個蛇形毛細反應管， 該蛇形毛細反應管可以使用玻璃、石英、不銹鋼、聚四氟乙烯以及其他耐腐蝕、耐高溫材料
制成。蛇形毛細反應管至少有一個進口， 一個出口。毛細反應管的內(nèi)徑為50nm-100(Him，外 徑為150jim-1500nm，可承受的溫度范圍在-20。C到600。C之間。
本發(fā)明另一方面涉及到一種連續(xù)流微反應器，其中包括至少有一個恒溫裝置用于提供 化學反應所需要的能量，反應的能量可以通過電加熱、微波加熱以及超聲波加熱來提供。用 電提供能量時，恒溫裝置里面的導熱介質(zhì)可以是水，硅油，聚乙二醇600，甘油等其他可用 于導熱的油類。用超聲波提供能量時，恒溫裝置里面的導熱介質(zhì)主要是水。
本發(fā)明另一方面涉及到一種連續(xù)流微反應器，其中包括 一個光學檢測儀，光學檢測儀 根據(jù)需要可以選用可見光、紫外光和紅外光檢測儀。光學檢測儀中的樣品池通過導管于反應 管的進出口相連接，用于在線跟蹤反應進程。
本發(fā)明的反應器進一步特征在于，使用的蛇形毛細反應管為雙螺旋結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)能使 反應物在內(nèi)外雙路蛇形反應管內(nèi)螺旋往返連續(xù)移動，避免了傳統(tǒng)反應瓶中反應局部過熱現(xiàn)象 的發(fā)生。
本發(fā)明還涉及到所提供的連續(xù)流微反應器的制作方法。具體操作步聚
第一步，制作蛇形雙螺旋毛細反應管。使用玻璃毛細管(亦可為石英、不銹鋼、或聚四 氟乙烯等不同材質(zhì)制作的毛細管)，在自制的毛細管繞制儀上，從下向上進行螺旋繞制，然后 自上向下進行螺旋繞制，整個繞制過程中使用的是同一根毛細管，繞制完成后，即成為一個 蛇形雙螺旋毛細反應管。該反應管在同一端有一個進口和一個出口。
第二步，制作和安裝Y型或T型微混和器。用硬質(zhì)玻璃毛細管在酒精噴燈上燒結(jié)成Y或 T形狀的三通管，該三通管即為Y型或T型微混和器。然后將Y型或T型微混和器分別與相 匹配的軟管連接，再把Y型或T型微混和器具有兩個開口端相連的軟管分別接恒流泵的一端， 恒流泵的另一端通過軟管與儲液槽相連。第三步，安裝蛇形雙螺旋毛細反應管。把蛇形雙螺旋毛細反應管放進恒溫裝置里，在蛇 形雙螺旋毛細反應管的進口端和出口端分別接入一個三通閥，把蛇形雙螺旋毛細反應管的進 口端通過軟管與三通閥的一端相連，三通閥的另一端與Y型或T型微混和器的一端相連，反 應管的出口端通過軟管與三通閥的一端相連，三通閥的另一端與軟管相連，軟管直接產(chǎn)物接 受器中。
第四步，裝入光學檢測儀。在蛇形雙螺旋毛細反應管的進口端和出口端的三通閥上各接 入一根軟管，軟管與光學檢測儀中的樣品池相連，用于采集樣品進行在線檢測，通過對比反 應前后的波譜數(shù)據(jù)的變化來跟蹤反應進程。
本發(fā)明還提供利用上述反應器來合成査耳酮類化合物的方法。具體操作步聚
第一步，配制反應液。如說明書附圖1所示，將苯乙酮或各種取代苯乙酮與等摩爾量的
芳醛和一定量的乙醇相混和，乙醇的重量為苯乙酮或取代苯乙酮的重量的l一50倍。并將它
們倒入儲液槽l中混和均勻。
第二步，儲液槽2中倒入10_40%的NaOH溶液。
第三步，把蛇形雙螺旋毛細反應管7放進超聲波裝置8中，超聲波超聲功率為IOO— 2000w，頻率為25-60kHz，超聲波反應池內(nèi)加入適當?shù)乃?，并用循環(huán)水保持超聲波反應池內(nèi) 的溫度為26-38'C之間。
第四步，為連接好所有導管和光學檢測儀，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y 型或T型微混和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)發(fā)生反應，生成査爾酮由導管 流入產(chǎn)品收集池9中。
第五步，等反應全部完成后，向產(chǎn)品收集池9中加入1一10倍體積的水，立即有大量的 查爾酮固體析出，抽濾，水洗，干燥得查爾酮產(chǎn)品。


圖1是本發(fā)明的連續(xù)流微反應器結(jié)構(gòu)示意圖，該示意圖給出用于一步反應時的連續(xù)流微 反應器。其中l(wèi)、 2是儲液槽，3、 4是恒流泵，5是連接軟管，6是Y型或T型微混和器，7 是蛇形雙螺旋毛細反應管，8是恒溫裝置，9是產(chǎn)品接收池，IO是光學檢測器。
圖2是本發(fā)明的蛇形雙螺旋毛細反應管放大圖。它是使用玻璃或石英材料制作而成。 圖3是本發(fā)明的蛇形雙螺旋毛細反應管放大圖。它是使用不銹鋼，聚四氟乙烯等耐高溫、 耐酸堿腐蝕材料制作而成的。
具體實施例方式
所有的實施例均按照發(fā)明內(nèi)容中所述的操作方式進行操作，以下僅僅羅列每一步涉及到 的技術參數(shù)和指標
實施例一蛇形雙螺旋毛細反應管制作
使用內(nèi)徑為lOOtim-lOOOpm,外徑為250pm-1500nm的玻璃毛細管(或石英、或不銹鋼、 或聚四氟乙烯等不同材質(zhì)制作的毛細管)，在自制的毛細管繞制儀上，等毛細管繞制儀的溫度 升到一定值時，從下向上進行螺旋繞制，螺旋數(shù)目為10-100圈之間任意一個數(shù)，每圈內(nèi)徑相 同，均為lcm-10cm之間，然后自上向下進行螺旋繞制，螺旋數(shù)目仍為10-100圈，每圈內(nèi)徑 相同，均為1.5cm-20cm之間。整個繞制過程中使用的是同一根毛細管，繞制完成后，空氣中 慢慢冷卻，即制作成為一個蛇形雙螺旋毛細反應管。該反應管在同一端有一個進口和一個出 □。
實施例二 Y型或T型微混和器的制作
使用內(nèi)徑為100pm-100(^m，外徑為250pm-1500nm的玻璃毛細管，在酒精噴燈上進行 燒結(jié)成Y型或T型狀，使之成為一個Y型或T型狀的三通管，每個通道長度均為5mm-25mm 之間。該微型三通管即為Y型或T型微混和器。
實施例三光學檢測儀跟蹤反應進程
在蛇形雙螺旋毛細反應管的進口端和出口端各裝配一個三通閥，三通閥上各接入一根軟 管，軟管分別與光學檢測儀中的樣品池相連，當反應進行一定程度后，采集蛇形雙螺旋毛細 反應管的進口端和出口端樣品進行在線檢測，通過對比反應前后的波譜數(shù)據(jù)的變化來確定反 應進行的程度。
實施例四用連續(xù)流微反應器合成查耳酮
如說明書附圖1所示，稱取0.5摩爾(60g)的苯乙酮、0.5摩爾(53g)的苯甲醛和500ml的乙 醇倒入儲液槽1中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺 旋毛細反應管7放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為60KHz， 恒定超聲波反應池內(nèi)的溫度為26-38°C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y 型或T型微混和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維 持產(chǎn)品出口處的流速為6-10ml/min，生成的查爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部 完成后，加入500ml的水，立即有大量的固體析出，固體抽濾，水洗，干燥得淺黃色査爾酮固體90克，熔點52-56°C，產(chǎn)率86%。 IR(KBr): 1661cm", 1600cm", 1389cm1,750cm-1 。 !HNMR(CDCl3): 5 = 4.10 (d， Jap= 16Hz， 1H, Ha)， 4.97(d， Jap= 16Hz， 1H ， Hp), 7.27 (m， 3H, H-3， H-4, H-5), 7.61 (m， 3H， H-3'， H-4'， H-5')， 7.83 (d， J23=8Hz, 2H， H陽2， H-6)， 8.04 (d, J2.3.=8Hz， 2H， H-2'， H-6')。
實施例五用連續(xù)流微反應器合成4-甲氧基査耳酮
稱取0.5摩爾(60g)的苯乙酮、0.5摩爾(68g)的4-甲氧基苯甲醛和500ml的乙醇倒入儲液 槽1中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細反應 管7放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為40KHz，恒定超聲 波反應池內(nèi)的溫度為26-38°C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T型 微混和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品出 口處的流速為6-10ml/min，生成的查爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后， 加入500ml的水，立即有大量的固體析出，固體抽濾，水洗，干燥得白色4-甲氧基査爾酮固 體107克，淡黃色固體，產(chǎn)率卯％，熔點70-72。C。 IR(KBr): 2987cm-1, 2878cm-1, 1665cm", 1607cm-1, 1582cm.1, 1403cm扁1, 819cm墨1, 637cm.1 。'HNMR(CDCl3):S =3.83 (s, 3H， OCH3)， 6.95 (d, J23=8Hz， 2H， H-3， H-5)， 7.45 (d, Jap=16Hz， 1H， Ha), 7.50 (d， J23=8Hz， 2H, H-2， H-6), 7.61 (m， 3H， H-3', H-4', H-5'), 7.80 (d， Jap=16Hz, 1H ， Hp), 8.05 (d， J2T=8Hz, 2H， H-2'， H-6')。
實施例六用連續(xù)流微反應器合成4-甲氧基-4'-氯査耳酮
稱取0.5摩爾(77.5g)的4-氯苯乙酮、0.5摩爾(68g)的4-甲氧基苯甲醛和500ml的乙醇倒入 儲液槽1中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細 反應管7放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為40KHz，恒定 超聲波反應池內(nèi)的溫度為26-38'C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T 型微混和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品 出口處的流速為6-10ml/min，生成的查爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后， 加入500ml的水，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得灰白色4-甲氧基-4'-氯査爾酮固體 118克，淡黃色固體，產(chǎn)率86%,熔點123-126°C。 IR(KBr): 2965 cm", 2843 cm", 1657cm-1,1605 cm1, 1572cm1, 1532cm-1, 1402cm-1, 813cm"，640cm"。 'HNMR(CDCl3): S=3.85 (s, 3H， OCH3)， 7.07 (d， J23=8Hz， 2H, H-3, H-5)， 7.35 (d， J23=8Hz， 2H, H-2, H-6), 7.43 (d， Jap=16Hz, 1H, Ha)， 7.77 (d, J2.3.=8Hz, 2H, H-2'， H-6'), 7.89 (d, Jap= 16Hz, 1H , Hp), 8.32 (d, J2T=8Hz, 2H， H-3', H-5')。實施例七用連續(xù)流微反應器合成水楊醛査爾酮
稱取0.5摩爾(60g)的苯乙酮、0.5摩爾(61g)的水楊醛和500ml的乙醇倒入儲液槽1中并混 和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細反應管7放進超 聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為60KHz，恒定超聲波反應池內(nèi) 的溫度為26-38。C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T型微混和器6 混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品出口處的流速 為6-10ml/min，生成的査爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后，加入500ml 的7]C，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得棕黃色固體卯克，熔點143-147'C，產(chǎn)率80%。 IR(KBr) : 3387cm",1662cm人1590cm", 1562cm-1, 1498cm-', 1392cm-1, 800cm"，760cm"。 'HNMR(d6隱DMS0): S=6.60 (m, 3H, H-3, H-4， H-5), 7.25 (d， Jap= 16Hz， 1H, Ha)， 7.40 (d， J561=8Hz, 1H, H-6) 7.55 (m， 3H， H-3'， H-4'， H-5')， 7.70 (d, Jap=14Hz, 1H， Hp)， 8.02 (d, J2'3'=8Hz, 2H， H-2'， H-6')， 9.69 (s, 1H, OH)。
實施例八用連續(xù)流微反應器合成4-羥基查耳酮
稱取0.5摩爾(60g)的苯乙酮、0.5摩爾(61g)的4-羥基苯甲醛和500ml的乙醇倒入儲液槽1 中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細反應管7 放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為60KHz，恒定超聲波反 應池內(nèi)的溫度為26-38°C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T型微混 和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品出口處 的流速為6-10ml/min，生成的査爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后，加入 500ml的水，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得黃色固體95克，熔點187-189°C,產(chǎn)85%。 IR(KBr): 3390 cm-1, 1634cm", 1576cm1, 1508cm-1, 1487cm1, 1382 cm"， 790cm", 640cm"。 1HNMR(d6-DMSO): 3 =6.90 (d， J23=8Hz, 2H, H-3, H-5)， 7.28 (m, 3H, H-3'， H-4', H誦5'), 7.52 (d， J沖 =14Hz, 1H, Ha)， 7.60 (d, Jap= 14Hz, 1H , Hp), 8.00 (m, 2H, H-2, H-6)， 8.23 (d, J2T=8Hz， 2H， H-2'， H-6')，9.89(s, IH，OH)。
實施例九用連續(xù)流微反應器合成4'-氯査耳酮
稱取0.5摩爾(77g)的4-氯苯乙酮、0.5摩爾(53g)的苯甲醛和500ml的乙醇倒入儲液槽1 中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細反應管7 放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為40KHz，恒定超聲波反應池內(nèi)的溫度為26-38"C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T型微混 和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品出口處 的流速為6-10ml/min，生成的查爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后，加入 500ml的水，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得淺黃色查爾酮固體109克，熔點102-104°C， 產(chǎn)率90%。 IR(KBr): 1661cm"， 1600cm"， 750cm"。 'H麗R(CDC1;0: 5=6.59 (m, 3H, H-3, H-4， H-5), 7.10 (d， J23=8Hz， 2H, H-2, H-6), 7.29 (d， Jap=16Hz， 1H， Ha)， 7.48 (d, J2T=8Hz， 2H, H-2'， H-6')， 7.78 (d, Jap=顧z， 1H , Hp)， 8.05 (d, J2'3'=8Hz, 2H， H-3', H-5')。
實施例十用連續(xù)流微反應器合成2-氯査耳酮
稱取0.5摩爾(60g)的苯乙酮、0.5摩爾(70g)的2-氯苯甲醛和500ml的乙醇倒入儲液槽1 中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細反應管7 放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為40KHz，恒定超聲波反 應池內(nèi)的溫度為26-38°C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T型微混 和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品出口處 的流速為6-10ml/min，生成的査爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后，加入 500ml的水，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得淺黃色固體106g，產(chǎn)率87%，熔點116-119°C。 IR(KBr): 1667cm"， 1609cm1, 1586cm1, 1439cm1, 829cm-1, 760cm", 670cm—1。 ！HNMR(CDCl3): S=7.30 (m， 3H， H國3， H-4， H-5), 7.35 (d， Jap= 16Hz， 1H， Ha)， 7.47 (d， J56'=8Hz, 1H, H扁6) 7.60 (m， 3H， H-3', H-4', H-5')， 8.02 (d， J2T=8Hz， 2H， H隱2'， H-6'), 8.17 (d， Jap=14Hz, 1H， H卩)。
實施例十一用連續(xù)流微反應器合成4-氯査爾酮
稱取0.5摩爾(60g)的苯乙酮、0.5摩爾(70g)的4-氯苯甲醛和500ml的乙醇倒入儲液槽1 中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細反應管7 放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為40KHz，恒定超聲波反 應池內(nèi)的溫度為26-38°C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T型微混 和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品出口處 的流速為6-10ml/min，生成的查爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后，加入 500ml的水，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得淺黃色固體108g，產(chǎn)89%，熔點109-113°C。 IR(KBr): 1662cm"， 1607cm-1, 1586cm.1, 1449cm1, 821cm", 764cm",690cm1。 ！HNMR(CDCl3): S-7.38 (d, J23=8Hz， 2H, H陽3， H陽5)， 7.50 (d， J23=8Hz， 2H， H-2, H-6)， 7.55 (m， 3H， H-3', H-4', H-5')，
7.57 (d， Jap= 16Hz, 1H, Hp), 7.75 (d， Jap=14Hz， 1H, Ha), 8.05 (d, J2'3'=8Hz, 2H， H隱2'， H陽6')。實施例十二用連續(xù)流微反應器合成4-氯-4'-溴査耳酮
稱取0.5摩爾(99g)的4-溴苯乙酮、0.5摩爾(70g)的4-氯苯甲醛和500ml的乙醇倒入儲液 槽1中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細反應 管7放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為40KHz，恒定超聲 波反應池內(nèi)的溫度為26-38°C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T型 微混和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品出 口處的流速為6-10ml/min，生成的查爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后， 加入500ml的水，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得微黃色固體136g，產(chǎn)率85%，熔點 165-167°C。 IR(KBr): 1657cm"，1605cm-1， 1583cm-1， 1562cm1， 1492cm"， 816cm"，665cm"， 500cm1。 ！HNMR(CDCl3): S=7.39(d， J23=8Hz, 2H, H-3， H-5), 7.46(d, Jap=16Hz, 1H， Ha)， 7.60 (d, J23=8Hz， 2H, H隱2， H-6)， 7.63 (d, J2'3'=8Hz， 2H， H-2', H-6'), 7.78 (d， Jap= 16Hz, 1H ， Hp), 7.88 (d, J2'3'=8Hz,2H，H-3'，H-5')。
實施例十三用連續(xù)流微反應器合成4-羥基-4，-氯査耳酮
稱取0.5摩爾(77g)的4-氯苯乙酮、0.5摩爾(61g)的4-羥基苯甲醛和500ml的乙醇倒入儲 液槽1中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細反 應管7放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為60KHz,恒定超 聲波反應池內(nèi)的溫度為26-38T之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T 型微混和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品 出口處的流速為6-10ml/min，生成的查爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后， 加入500ml的水，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得黃色固體98g，產(chǎn)率76%,熔點 173-175°C 。 IR(KBr) : 3387 cm", 1637cm1， 1589cm-1， 1507cm", 1493cm-1, 1380cm"， 789cm",643cm"。 'HNMR(d6-DMSO): 5=6.89 (d， J23=8Hz， 2H， H隱3， H-5)， 7.00 (d, J23=8Hz， 2H， H-2, H-6)， 7.37 (d, Jap=16Hz, 1H, Ha), 7.60 (d， J2.3'=8Hz, 2H, H陽2', H-6'), 7.82 (d, Jap= 16Hz, 1H ， Hp)， 8.07 (d， J2.3'=8Hz, 2H, H-3', H-5')， 10.35 (s， H， OH)。
實施例十四用連續(xù)流微反應器合成4-氯-4'-甲氧基査耳酮
稱取0.5摩爾(75g)的4-甲氧基苯乙酮、0.5摩爾(70g)的4-氯苯甲醛和500ml的乙醇倒入
儲液槽1中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細
反應管7放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為40KHz，恒定
超聲波反應池內(nèi)的溫度為26-38'C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T
11型微混和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品 出口處的流速為6-10ml/min，生成的査爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應傘部完成后， 加入500ml的水，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得棕色固體127g，產(chǎn)率93%,熔點 124-127°C。 IR(KBr): 2970 cm"， 2876 cm", 1669cm", 1600cm-1, 1537cm-1, 1485cm", 1370cm", 800cm-1,650cm"。 'HNMR(CDCl3): S=3.87 (s， 3H, OCH3)， 7.12 (d， J23=8Hz, 2H， 2H, H-2， H-6)， 7.27 (d, J2'3.=8Hz， 2H, H-3'， H-5'), 7.35 (d, J23=8Hz， H-3， H-5), 7.43 (d, Jap=16Hz， 1H, H )， 7.80 (d， Jap= 16Hz， 1H ， Hp), 8.01 (d, J2.3.=8Hz, 2H， H-2'， H陽6')。
實施例十五用連續(xù)流微反應器合成4-羥基-4'-溴查耳酮
稱取0.5摩爾(99g)的4-溴苯乙酮、0.5摩爾(61g)的4-羥基苯甲醛和500ml的乙醇倒入儲 液槽1中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細反 應管7放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為60KHz，恒定超 聲波反應池內(nèi)的溫度為26-38"C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T 型微混和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品 出口處的流速為6-10ml/min，生成的査爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后， 加入500ml的水，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得黃色固體118g，產(chǎn)率78%，熔點 178隱182。C 。 IR(KBr) : 3376cm扁1， 1650cm-1， 1590cm1, 1572cm-1, 1550cm1, 1440cm.1, 812cm",516cm.1。 'HNMR (d6-DMSO): 5=6.79 (d， J23=8Hz, 2H, H-3, H-5), 7.30 (d， Jap=16Hz, 1H， Htt)， 7.60 (d， J23=8Hz, 2H， H-2， H-6), 7.63 (d， J2'3'=8Hz, 2H， H-2'， H-6'), 7.76 (d, Jap= 16Hz, 1H ， Hp), 7.87(d, J2'3'=8Hz, 2H， H-3', H-5'), 10.65 (s， H， OH)。
實施例十六用連續(xù)流微反應器合成間硝基査耳酮
稱取0.5摩爾(60g)的苯乙酮、0.5摩爾(75.5g)的間硝基苯甲醛和500ml的乙醇倒入儲液槽 1中并混和均勻，將15-40%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細反應管7 放進超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為40KHz，恒定超聲波反 應池內(nèi)的溫度為26-38'C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T型微混 和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品出口處 的流速為6-10ml/min，生成的査爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后，加入 500ml的水，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得桔黃色固體115g，產(chǎn)率93X，熔點161-163T。 IR(KBr) : 1661cm"， 1600cm", 1592cm"， 1515cm"， 1451cnT1, 852cm", 740， 686cm"。
'HNMR(d6-DMS0): S=7.43 (m, 1H, H-5), 7.51 (m, 3H, H-3', H-4'， H-5')， 7.56 (d, Jap= 16Hz， 1H，Ha)， 7.62 (m, 1H， H-6), 7.66 (m， 2H， H-2， H-4)， 7.84 (d， Jap= 16Hz， 1H, Hp)， 8.05 (d， J2'3>=8Hz， 2H， H-2', H-6')。
實施例十七用連續(xù)流微反應器合成3-(2-呋喃基)-l-苯基丙烯酮
稱取0.5摩爾(60g)的苯乙酮、0.5摩爾(48g)的呋喃甲醛和500ml的乙醇倒入儲液槽1中并 混和均勻，將10-30%的NaOH溶液10ml倒入儲液槽2中，把蛇形雙螺旋毛細反應管7放進 超聲波恒溫裝置8中，連接好所有導管，設置超聲波反應頻率為40KHz，恒定超聲波反應池 內(nèi)的溫度為26-38'C之間，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y型或T型微混和器 6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)在超聲波作用下發(fā)生反應，維持產(chǎn)品出口處的流 速為6-10ml/min，生成的查爾酮由導管流入產(chǎn)品收集池9中。等反應全部完成后，加入500ml 的水，析出大量的固體，抽濾，水洗，干燥得深黃色固體，熔點83-86。C，產(chǎn)率90%。 IR(KBr): 1663cm"， 1610cm", 1516cm", 1475cm1, 1430cm", 890cm1， 820cm"，730cm"， 680cnT1 。 'HNMR(d6-DMS0): 5=3.6 (t， 1H,呋喃環(huán)H-4)， 4.9(t， 1H ，苯環(huán)H-4)， 5.8 (1H，呋喃環(huán)H-3 ), 5.9 (d, 1H,呋喃環(huán)H-5), 7.1 (d, Jap= 16Hz, 1H， Ha), 7.3 (t, 2H,苯環(huán)H-3, H-5), 7.4 (d, Jap=16Hz, 1H, Hp), 7.6 (d, 2H,苯環(huán)H-2,H-6)。
權利要求
1. 一種連續(xù)流微反應器及其制備和應用，其特征在于含有儲液槽(1，2)，恒流泵(3，4)，軟管(5)，微混和器(6)，蛇形毛細反應管(7)，恒溫加熱裝置(8)，產(chǎn)品接收池(9)和光學檢測儀(10)。
2. 根據(jù)權利要求1所述的連續(xù)流微反應器，其特征在于，儲液槽(1， 2)可以是玻璃、不銹 鋼、搪瓷、聚四氟乙烯以及其他耐腐蝕材料制成。使用的軟管(5)可以是高壓聚乙烯、聚四 氟乙烯以及其他耐腐蝕、耐高溫材料制成。使用的混和器(6)為Y型或T型管，這種兩形 狀能夠使液體充分有效地接觸，從而使不同的反應物能夠混和均勻。Y型或T型微混和器由 玻璃毛細管制作而成。
3. 根據(jù)權利要求1所述的連續(xù)流微反應器，其特征在于，蛇形毛細反應管(7)可以使用玻 璃、石英、不銹鋼、聚四氟乙烯以及其他耐腐蝕、耐高溫材料制成。使用的蛇形毛細反應管 為雙螺旋結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)能使反應物在內(nèi)外雙路蛇形反應管內(nèi)螺旋往返連續(xù)移動，避免了傳 統(tǒng)反應瓶中反應局部過熱現(xiàn)象的發(fā)生。蛇形毛細反應管至少有一個進口， 一個出口。蛇形毛 細反應管的內(nèi)徑為100nm-1000nm，外徑為250nm-1500nm，可承受的溫度范圍大約在-20'C 到600'C之間。
4. 根據(jù)權利要求1所述的連續(xù)流微反應器，其特征在于，恒溫加熱裝置(8)用于提供化學 反應所需要的能量，反應的能量可以通過電加熱、微波加熱以及超聲波加熱來提供。用電能 提供能量時，工作電壓為220V/50Hz，加熱功率為100—1000w。恒溫裝置里面的導熱介質(zhì)可 以是水，硅油，聚乙二醇600，甘油等其他可用于導熱的油類。用超聲波提供能量時，超聲 波頻率為25-60kHz，超聲功率為100—2000w。恒溫裝置里面的導熱介質(zhì)主要是水。
5. 根據(jù)權利要求1所述的連續(xù)流微反應器，其特征在于，光學檢測儀(10)根據(jù)需要可選用 可見光、紫外光和紅外光檢測儀。光學檢測儀中的樣品池通過導管于反應管的進出口相連接， 用于在線跟蹤反應進程。
6. —種如權利1所述的連續(xù)流微反應器的制備方法，其特征在于，包括以下幾步第一步，制作蛇形雙螺旋毛細反應管。使用玻璃毛細管(亦可為石英、不銹鋼、或聚四 氟乙烯等不同材質(zhì)制作的毛細管)，在自制的毛細管繞制儀上，從下向上進行螺旋繞制，然后 自上向下進行螺旋繞制，整個繞制過程中使用的是同一根毛細管，繞制完成后，即成為一個 蛇形雙螺旋毛細反應管。該反應管在同一端有一個進口和一個出口。第二步，制作和安裝Y型或T型微混和器。用硬質(zhì)玻璃毛細管在酒精噴燈上燒結(jié)成Y或 T形狀的三通管，該三通管即為Y型或T型微混和器。然后將Y型或T型微混和器分別與相匹配的軟管連接，再把Y型或T型微混和器具有兩個開口端相連的軟管分別接恒流泵的一端， 恒流泵的另一端通過軟管與儲液槽相連。第三步，安裝蛇形雙螺旋毛細反應管。把蛇形雙螺旋毛細反應管放進恒溫裝置里，在蛇 形雙螺旋毛細反應管的進口端和出口端分別接入一個三通閥，把蛇形雙螺旋毛細反應管的進 口端通過軟管與三通閥的一端相連，三通閥的另一端與Y型或T型微混和器的一端相連，反 應管的出口端通過軟管與三通閥的一端相連，三通閥的另一端與軟管相連，軟管直接產(chǎn)物接 受器中。第四步，裝入光學檢測儀。在蛇形雙螺旋毛細反應管的進口端和出口端的三通閥上各接 入一根軟管，軟管與光學檢測儀中的樣品池相連，用于采集樣品進行在線檢測，通過對比反 應前后的波譜數(shù)據(jù)的變化來跟蹤反應進程。
7. —種如權利1所述的連續(xù)流微反應器，用于合成査爾酮類化合物的合成方法，其特征在 于，包括以下幾歩第一步，配制反應液。將苯乙酮或各種取代苯乙酮與等摩爾量的芳醛和一定量的乙醇相 混和，乙醇的重量為苯乙酮或取代苯乙酮的重量的l一50倍。并將它們倒入儲液槽1中混和 均勻。第二歩，儲液槽2中倒入10—40%的NaOH溶液。第三歩，把蛇形雙螺旋毛細反應管7放進超聲波裝置8中，超聲波超聲功率為IOO— 2000w，頻率為25-60kHz，超聲波反應池內(nèi)加入適當?shù)乃⒂醚h(huán)水保持超聲波反應池內(nèi) 的溫度為26-38'C之間。第四步，連接好所有導管和光學檢測儀，開啟恒流泵3和4，反應物料通過導管經(jīng)過Y 型或T型微混和器6混和后，進入蛇形雙螺旋毛細反應管7內(nèi)發(fā)生反應，生成査爾酮由導管 流入產(chǎn)品收集池9中。第五步，等反應全部完成后，向產(chǎn)品收集池9中加入1一10倍體積的水，立即有大量的查 爾酮固體析出，抽濾，水洗，干燥得查爾酮產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及到藥物和精細化工生產(chǎn)用連續(xù)流微反應器及其制備和應用，屬于微反應器及其制備和應用的技術領域。該反應裝置由儲液槽、恒流泵、微混和器、蛇形雙螺旋毛細反應管、光學檢測儀、恒溫浴以及連接導管組成。本發(fā)明的連續(xù)流微反應器，能使反應物在內(nèi)外雙路蛇形反應管內(nèi)螺旋往返連續(xù)移動，避免了傳統(tǒng)反應瓶中反應局部過熱現(xiàn)象的發(fā)生。本發(fā)明還提供上述反應器的制備方法以及利用上述反應器來合成查耳酮類化合物的方法。本發(fā)明的連續(xù)流微反應器具有結(jié)構(gòu)緊湊、制作簡單、使用方便、反應效率高、能耗低、污染小等優(yōu)點。能夠連續(xù)生產(chǎn)和在線跟蹤反應進程，具有廣闊的市場前景。
文檔編號B01J19/00GK101450300SQ20071019680
公開日2009年6月10日 申請日期2007年12月5日 優(yōu)先權日2007年12月5日
發(fā)明者周麗君, 凱 楊, 王世范, 陳小花 申請人:海南大學