專利名稱：基于硫酸鐵的磷酸鹽吸附劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備新組合物的方法，且涉及該組合物作為磷酸鹽吸附劑的用途，尤其用于人類和動物中的施用。
由EP0868125可得知用于來自含水介質的磷酸鹽的吸附劑，該吸附劑包含由碳水化合物和/或腐殖酸穩(wěn)定的多核β-氫氧化鐵。該產(chǎn)物的制備是通過將氯化鐵(III)溶液與堿(尤其是蘇打溶液)反應且在所得氫氧化鐵老化之前加入碳水化合物或腐殖酸。在沉淀中必須采用氯化鐵(III)溶液，因為氯離子的存在對于形成β-氫氧化鐵(四方纖鐵礦)是必不可少的。推測碳水化合物或腐殖酸的加入引起新制備的β-氫氧化鐵的穩(wěn)定化，其結果是所得材料與老化β-氫氧化鐵與碳水化合物或腐殖酸的混合物相比，表現(xiàn)出優(yōu)異的磷酸鹽吸附容量。
然而，在根據(jù)EP0868125制備磷酸鹽吸附劑過程中，將氯化鐵(III)用作起始材料出現(xiàn)了問題。例如，氯化鐵(III)的使用導致裝置中由于存在氯離子的腐蝕問題。此外，氯化鐵(III)成本相對較高。
因此，希望提供不會由于使用氯化鐵(III)作為起始材料而表現(xiàn)出上述缺點的磷酸鹽吸附劑。同時，該磷酸鹽吸附劑應具有與根據(jù)EP0868125的材料基本相同的磷酸鹽吸附容量。
本發(fā)明人現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過使用硫酸鐵和/或硝酸鐵化合物作為起始材料，可能在不使用氯化鐵(III)的情況下(例如通過碳水化合物或腐殖酸)獲得明顯同樣穩(wěn)定的氫氧化鐵，且其磷酸鹽吸附容量基本上相應于EP0868125的材料的容量。在該發(fā)現(xiàn)的基礎上，本發(fā)明人完成了本專利申請。
因此本發(fā)明提供了一種制備組合物的方法，包括以下步驟a)將至少一種堿加入含硫酸鹽和/或硝酸鹽的鐵(III)鹽水溶液以形成氫氧化鐵沉淀，b)任選用水洗滌所得沉淀一次或多次，產(chǎn)生氫氧化鐵的含水懸浮液，c)向所得含水懸浮液加入至少一種另一成分，該成分抑制步驟b)中所得的氫氧化鐵沉淀的老化，d)干燥步驟c)中所得的組合物。
在步驟a)中，含硫酸鹽和/或硝酸鹽的鐵(III)鹽水溶液與至少一種堿反應以形成氫氧化鐵沉淀。
含硫酸鹽的鐵(III)鹽水溶液可具體為硫酸鐵(III)(Fe(SO4)3)(包括其水合物)的水溶液。然而還可以采用其它含硫酸鹽的鐵(III)鹽水溶液，例如鐵明礬溶液，如KFe(SO4)2或NH4Fe(SO4)2。還可根據(jù)本發(fā)明采用含硫酸的硫酸亞鐵(II)溶液，例如用硝酸對其進行氧化。
優(yōu)選使用的含硫酸鹽的鐵(III)鹽水溶液濃度約3-16wt.％，基于鐵量。
含硝酸鹽的鐵(III)鹽水溶液可具體為硝酸鐵(III)(Fe(NO3)3)(包括其水合物)的水溶液。
優(yōu)選使用的含硝酸鹽的鐵(III)鹽水溶液濃度約3-16wt.％，基于鐵量。
有利地選擇在步驟a)中加入的堿量使得建立至少約3，優(yōu)選至少約6的pH值。有利的是，從經(jīng)濟角度出發(fā)，堿的用量使得鐵盡可能徹底地從溶液沉淀。因此，通常該工序在不超過約10的pH值實施。從經(jīng)濟角度出發(fā)，更高的pH值不再有利。因此，在步驟a)中建立的pH值優(yōu)選約3-10，更優(yōu)選約5-8。
堿金屬和/或堿土金屬化合物優(yōu)選用作步驟a)中的堿。尤其優(yōu)選這些化合物是堿或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽。更加優(yōu)選堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿金屬氫氧化物，尤其優(yōu)選鈉。這些堿有利地且優(yōu)選地以含水溶液形式使用，優(yōu)選具有約0.01-2mol/l的摩爾濃度。然而，也可將堿以固體形式加入該含硫酸鹽和/或硝酸鹽的鐵(III)鹽溶液。
最優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸鈉和/或碳酸氫鈉用作步驟a)中的堿，優(yōu)選以其水溶液形式。
與堿的反應優(yōu)選不在高溫進行，因為這可能導致形成的氫氧化物加速老化。反應中的溫度優(yōu)選維持在10-40℃，更優(yōu)選20-30℃；甚至更優(yōu)選反應在室溫(25℃)進行?？捎欣卦试S懸浮液在沉淀之后短暫靜置。在實踐中，可使懸浮液在室溫或以下靜置例如1-5小時。在該期間，可攪拌懸浮液。
隨后，優(yōu)選用水洗滌所得沉淀一次，優(yōu)選數(shù)次，在每種情況下，洗滌/懸浮操作之后優(yōu)選通過潷析、過濾、離心和/或通過反滲透工藝例如膜過濾將水除去。并不干燥所得潮濕產(chǎn)物。潮濕產(chǎn)物懸浮于水中。水量并不關鍵；優(yōu)選地，該工序使得所得懸浮液的鐵含量(以Fe計算)至多為10wt.％，尤其優(yōu)選2-8wt.％。
在加入其它組分之前，所得氫氧化鐵含水懸浮液優(yōu)選具有大約6.5-7.5范圍的接近中性pH值。較低pH值會導致氫氧化鐵再次部分進入溶液。較高pH值是不合需要的，因為這可能導致步驟c)中絡合物的形成。
根據(jù)本發(fā)明的工藝尤其優(yōu)選以這樣的方式進行在步驟c)中加入其它組分之前，基本沒有氫氧化鐵出現(xiàn)老化。在沉淀老化期間，經(jīng)常發(fā)生最初隨機就位的分子重新組合以形成或多或少的規(guī)則晶格。在大多數(shù)情況下，沉淀的老化不僅包括結晶，還包括由于奧斯特瓦爾德(ostwald)熟化導致的顆粒增大。
在步驟c)中，向以上獲得的懸浮液加入至少一種其它組分，該組分抑制上述在步驟b)中獲得的氫氧化鐵沉淀的老化。抑制氫氧化鐵老化的該組分可優(yōu)選選自碳水化合物、碳水化合物衍生物和腐殖酸。該組分優(yōu)選以固體形式加入，但是以含水溶液形式加入在原則上也是可行的。
根據(jù)本發(fā)明，尤其優(yōu)選用作進一步老化抑制組分的是碳水化合物，例如各種碳水化合物和糖，例如瓊脂糖、葡聚糖、糊精、麥芽糖糊精、糊精衍生物、葡聚糖衍生物、淀粉、纖維素如微晶纖維素和纖維素衍生物、蔗糖、麥芽糖、乳糖或甘露醇。
尤其優(yōu)選淀粉、蔗糖、糊精和/或其混合物。最優(yōu)選淀粉、蔗糖或其混合物。非常優(yōu)選蔗糖和至少一種特別選自淀粉、麥芽糖糊精和纖維素尤其是微晶纖維素的其它組分的混合物。不受一種理論束縛，推測認為額外組分的功能是穩(wěn)定新鮮配制的沉淀氫氧化鐵，由此防止氫氧化鐵沉淀的老化。
優(yōu)選選擇碳水化合物或腐殖酸的量使得每g鐵(以Fe計算)加入至少0.5g，優(yōu)選至少1g抑制氫氧化鐵老化的其它組分，例如碳水化合物或腐殖酸。優(yōu)選地，所得組合物的鐵含量不應超過50wt.％，優(yōu)選不超過約40wt.％。所得組合物的鐵含量應當優(yōu)選至少20wt.％。抑制氫氧化鐵老化的組分(例如碳水化合物和/或腐殖酸)的最大含量不受任何限制，主要由經(jīng)濟原因決定。所述含量優(yōu)選約5-60wt.％，更優(yōu)選約20-60wt.％。
在步驟c)中加入抑制氫氧化鐵老化的組分之后，以本身已知的方式干燥所得含水懸浮液。可例如通過真空濃縮或者噴霧干燥進行干燥。
在根據(jù)本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案中，至少一種鈣鹽在根據(jù)本發(fā)明獲得的組合物干燥之前或者之后加入。合適的鈣鹽是例如無機或有機酸的鹽，尤其是醋酸鈣。鈣鹽的加入增加了磷酸鹽結合容量，尤其是在較高pH值時。在大于5的pH值使用提供有鈣鹽的這些吸附劑是特別有利的，因為隨后甚至完整的磷酸鹽結合容量得以保持。已經(jīng)顯示每g鐵加入400mg-2g，例如約1g的鈣鹽，尤其是醋酸鈣，是特別有利的。
根據(jù)本發(fā)明獲得的材料基本上是氫氧化鐵和抑制氫氧化鐵老化的組分如碳水化合物或腐殖酸的物理混合物。如上已經(jīng)所述，推測抑制氫氧化鐵老化的組分與新鮮沉淀的氫氧化鐵接觸且使得氫氧化鐵穩(wěn)定化，從而材料不發(fā)生老化，而老化會降低磷酸鹽吸附能力。絡合物形成，如DE4239442中所述，不會在根據(jù)本發(fā)明選擇的添加含水懸浮液的條件下發(fā)生，因為形成絡合物在例如碳水化合物加入氫氧化鐵期間需要強堿條件。
根據(jù)本發(fā)明方法獲得的組合物優(yōu)選用于制備用于來自含水溶液的磷酸鹽的吸附劑。優(yōu)選地，通過根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的組合物制備用于人類或動物中的口服和/或腸胃外施用的制劑。特別地，根據(jù)本發(fā)明獲得的組合物用于制備預防和/或治療高磷酸鹽血狀態(tài)(hyperphosphataemicstate)的制劑。特別優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明獲得的組合物用于制備預防和/或治療透析患者的制劑。
為該目的，根據(jù)本發(fā)明方法獲得的組合物以本身已知的方式配制成藥學劑型，例如用于口服。其可以原樣配制或者與常規(guī)的藥學添加劑如常規(guī)載體或者輔助物質一起配制。例如，可進行包囊，其可采用藥學領域中所用的常規(guī)材料(例如硬或軟膠囊)作為包囊劑。根據(jù)本發(fā)明獲得的組合物微囊化也是可能的。還可以任選結合輔助物質和添加劑，以顆粒、片劑、錠劑、填充成囊劑、以凝膠形式或者以粘劑(stick)形式提供吸附劑。根據(jù)本發(fā)明獲得的組合物的日劑量例如為1-3g，優(yōu)選約1.5g，基于鐵。
根據(jù)本發(fā)明獲得的組合物也適用于吸附結合到食品中的磷酸鹽；為此目的，其可以例如混合到食品中。為該目的，可制備例如以上針對藥物所述的配方。
根據(jù)本發(fā)明獲得的組合物特別適于用作吸附劑，尤其用于來自體液、食糜和食品的無機的和結合食品的磷酸鹽。其具有類似于根據(jù)EP0868125所得試劑的磷酸鹽吸附能力，制備簡單且廉價。
本發(fā)明進一步涉及根據(jù)本發(fā)明方法獲得的吸附劑。
通過使用硫酸鐵和/或硝酸鐵作為起始材料，根據(jù)本發(fā)明可以獲得氯化物含量特別低的組合物，該氯化物僅以痕量存在于組合物中。該氯化物含量尤其低于四方纖鐵礦的常規(guī)氯化物含量。因此本發(fā)明也涉及含有氫氧化鐵(III)以及選自碳水化合物和腐殖酸的至少一種組分的組合物，該組合物含有少于0.05wt.％，優(yōu)選少于0.03wt.％，更優(yōu)選少于0.01wt.％的氯化物。
通過以下實施例更加詳細地解釋本發(fā)明實施例1444g硫酸鐵(III)溶液(11.3％w/w Fe)在20-30分鐘內，攪拌下(葉片型攪拌器)滴加到1160g蘇打溶液(d20＝1.185g/ml)。懸浮液再攪拌1小時。此后將2升水攪拌下加入懸浮液；靜置混合物，隨后潷析掉上清液。該工序重復5次。以這種方式，獲得鐵含量4.0％(w/w)(通過配位滴定法確定)的1238g懸浮液。加入蔗糖和淀粉各73.9g到1238g上述懸浮液。隨后于60℃在旋轉蒸發(fā)器中濃縮懸浮液，且于50℃高真空干燥。獲得鐵含量21.5％(w/w)的223g粉末。
磷酸鹽吸附容量的確定將10ml磷酸鈉溶液(13.68g/l Na3PO4×12H2O)加入根據(jù)以上實施例制備的233mg材料(對應于0.9mmol鐵)(摩爾比Fe∶P＝1∶0.4)。在調節(jié)pH值之后，允許懸浮液在37℃反應2小時。隨后離心懸浮液；潷析掉上清液且用蒸餾水補足到25ml，且確定其磷含量。根據(jù)該實施例制備的材料的磷酸鹽吸附，由離子色譜法確定，在3.0的pH是0.20mg P/mg Fe和在5.5的pH是0.16mg P/mg Fe。
實施例2439g硫酸鐵(III)溶液(11.5％w/w Fe)在20-30分鐘內，攪拌下(葉片型攪拌器)滴加到1014ml氫氧化鈉溶液(9.6％w/v)。懸浮液再攪拌1小時。此后將2升水攪拌下加入懸浮液；靜置混合物，隨后潷析掉上清液。重復該工序直到潷析掉的上清液沒有硫酸鹽(用氯化鋇控制)。以這種方式，獲得鐵含量2.74％(w/w)(通過配位滴定法確定)的1606g懸浮液。加入蔗糖和淀粉各66.0g到1606g上述懸浮液。隨后于60℃在旋轉蒸發(fā)器中濃縮懸浮液，且于50℃真空干燥。獲得鐵含量22.2％(w/w)的190g粉末。
磷酸鹽吸附容量的確定將10ml磷酸鈉溶液(13.68g/l Na3PO4×12H2O)加入根據(jù)該實施例制備的226mg材料(對應于0.9mmol鐵)(摩爾比Fe∶P＝1∶0.4)。在調節(jié)pH值之后，使懸浮液在37℃反應2小時。隨后離心懸浮液；潷析掉上清液且用蒸餾水補足到25ml，且確定其磷含量。
根據(jù)實施例1制備的材料的磷酸鹽吸附，由離子色譜法確定，在3.0的pH是0.19mg P/mg Fe和在5.5的pH是0.15mg P/mg Fe。
實施例3535g硝酸鐵(III)溶液(9.7％w/w Fe)在20-30分鐘內，攪拌下(葉片型攪拌器)滴加到1200g蘇打溶液(d20＝1.185g/ml)。懸浮液再攪拌1小時。隨后將懸浮液轉移到濾袋且通過用水連續(xù)清洗3小時進行洗滌(3小時后洗滌水的電導率約300μS/cm)。以這種方式，獲得鐵含量4.3％(w/w)(通過配位滴定法確定)的923g懸浮液。加入蔗糖和淀粉各60.1g到923g上述懸浮液。隨后于60℃在旋轉蒸發(fā)器中濃縮懸浮液，且于50℃真空干燥。獲得鐵含量22.3％(w/w)的172g粉末。
磷酸鹽吸附容量的確定將10ml磷酸鈉溶液(13.68g/l Na3PO4×12H2O)加入根據(jù)該實施例制備的225mg材料(對應于0.9mmol鐵)(摩爾比Fe∶P＝1∶0.4)。在調節(jié)pH值之后，允許懸浮液在37℃反應2小時。隨后離心懸浮液；潷析掉上清液且用蒸餾水補足到25ml，且確定其磷含量。根據(jù)該實施例制備的材料的磷酸鹽吸附，由離子色譜法確定，在3.0的pH是0.21mg P/mg Fe和在5.5的pH是0.17mg P/mg Fe。
實施例4234g硫酸鐵(III)溶液(11.4％w/w Fe)在20-30分鐘內，攪拌下(葉片型攪拌器)滴加到615g蘇打溶液(d20＝1.185g/ml)。懸浮液再攪拌1小時。隨后將懸浮液轉移到濾袋且通過用水連續(xù)清洗約3小時進行洗滌(用氯化鋇測試硫酸鹽的缺乏)。以這種方式，獲得鐵含量6.0％(w/w)(通過配位滴定法確定)的470g懸浮液。加入蔗糖和麥芽糖糊精各21.1g到470g上述懸浮液。隨后于60℃在旋轉蒸發(fā)器中濃縮懸浮液，且于50℃高真空干燥。獲得鐵含量20.3％(w/w)的66g粉末。
磷酸鹽吸附容量的確定將10ml磷酸鈉溶液(13.68g/l Na3PO4×12H2O)加入根據(jù)該實施例制備的247mg材料(對應于0.9mmol鐵)(摩爾比Fe∶P＝1∶0.4)。在調節(jié)pH值之后，允許懸浮液在37℃反應2小時。隨后離心懸浮液；潷析掉上清液且用蒸餾水補足到25ml，且確定其磷含量。根據(jù)該實施例制備的材料的磷酸鹽吸附，由離子色譜法確定，在3.0的pH是0.21mg P/mg Fe和在5.5的pH是0.17mg P/mg Fe。
實施例5223g硫酸鐵(III)溶液(11.3％w/w Fe)在20-30分鐘內，攪拌下(葉片型攪拌器)滴加到585g蘇打溶液(d20＝1.185g/ml)。懸浮液再攪拌1小時。隨后將懸浮液轉移到濾袋且通過用水連續(xù)清洗3小時進行洗滌(用氯化鋇測試硫酸鹽的缺乏)。以這種方式，獲得鐵含量6.0％(w/w)(通過配位滴定法確定)的447g懸浮液。加入蔗糖和結晶纖維素各20.6g到447g上述懸浮液。隨后于60℃在旋轉蒸發(fā)器中濃縮懸浮液，且于50℃高真空干燥。獲得鐵含量20.6％(w/w)的65g粉末。
磷酸鹽吸附容量的確定將10ml磷酸鈉溶液(13.68g/l Na3PO4×12H2O)加入根據(jù)該實施例制備的244mg材料(對應于0.9mmol鐵)(摩爾比Fe∶P＝1∶0.4)。在調節(jié)pH值之后，允許懸浮液在37℃反應2小時。隨后離心懸浮液；潷析掉上清液且用蒸餾水補足到25ml，且確定其磷含量。根據(jù)該實施例制備的材料的磷酸鹽吸附，由離子色譜法確定，在3.0的pH是0.20mg P/mg Fe和在5.5的pH是0.17mg P/mg Fe。
權利要求
1.制備組合物的方法，包括以下步驟a)將至少一種堿加入含硫酸鹽和/或硝酸鹽的鐵(III)鹽水溶液以形成氫氧化鐵沉淀，b)任選用水洗滌所得沉淀一次或多次，產(chǎn)生氫氧化鐵的含水懸浮液，c)向所得含水懸浮液加入至少一種其它成分，該成分抑制步驟b)中所得氫氧化鐵沉淀的老化，d)干燥步驟c)中所得的組合物。
2.根據(jù)權利要求1的方法，特征在于采用含硫酸鹽的鐵(III)鹽溶液。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，特征在于抑制氫氧化鐵沉淀老化的該其它組分選自碳水化合物、碳水化合物衍生物和腐殖酸。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項的方法，特征在于鐵(III)鹽溶液是硫酸鐵(III)水溶液。
5.根據(jù)權利要求1-3任一項的方法，特征在于鐵(III)鹽溶液是硝酸鐵(III)水溶液。
6.根據(jù)權利要求1-5任一項的方法，特征在于在步驟a)中建立的pH值至少為3。
7.根據(jù)權利要求1-6任一項的方法，特征在于所得組合物含有不超過50wt.％的鐵。
8.根據(jù)權利要求1-7任一項的方法，特征在于該堿選自堿金屬和堿土金屬化合物。
9.根據(jù)權利要求1-8任一項的方法，特征在于該堿選自堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽。
10.根據(jù)權利要求1-9任一項的方法，特征在于堿金屬碳酸鹽水溶液、堿金屬碳酸氫鹽水溶液或堿金屬氫氧化物水溶液用作步驟a)中的堿。
11.根據(jù)權利要求1-10任一項的方法，特征在于在步驟a)中建立的pH值至少為6。
12.根據(jù)權利要求1-11任一項的方法，特征在于氫氧化鈉、碳酸鈉和/或碳酸氫鈉用作步驟a)中的堿。
13.根據(jù)權利要求1-12任一項的方法，特征在于抑制氫氧化鐵老化的該其它組分選自淀粉、蔗糖和糊精。
14.根據(jù)權利要求1-13任一項的方法，特征在于在該組合物干燥之前或之后加入至少一種鈣鹽。
15.根據(jù)權利要求1-14任一項的方法，特征在于在步驟c)中加入其它組分之前，基本沒有發(fā)生氫氧化鐵的老化。
16.根據(jù)權利要求1-15任一項的方法，特征在于所得組合物在進一步的步驟e)中被配制為藥學劑型。
17.根據(jù)權利要求1-16任一項可得的組合物在制備用于來自含水溶液的磷酸鹽的吸附劑中的用途。
18.根據(jù)權利要求1-16任一項可得的組合物在制備用于人類或動物中口服和/或腸胃外施用的制劑中的用途。
19.根據(jù)權利要求1-16任一項可得的組合物在制備用于預防和/或治療高磷酸鹽血狀態(tài)的制劑中的用途。
20.根據(jù)權利要求17-19任一項在制備用于預防和/或治療透析患者的制劑中的用途。
21.根據(jù)權利要求1-16任一項的方法可得的吸附劑。
22.根據(jù)權利要求1-16任一項所得組合物在制備與食品混合的吸附劑中的用途。
23.含有氫氧化鐵(III)以及選自碳水化合物和腐殖酸中的至少一種組分的組合物，特征在于其含有少于0.05wt.％的氯化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備新組合物的方法，且涉及所述組合物作為磷酸鹽吸附劑的用途，尤其用于人類和動物中的施用。
文檔編號B01J20/24GK1997596SQ200580021459
公開日2007年7月11日 申請日期2005年6月21日 優(yōu)先權日2004年6月28日
發(fā)明者H·-M·穆勒, E·菲利普, P·蓋瑟 申請人:維福(國際)股份公司