本發(fā)明涉及粉末灌裝設(shè)備，更具體地說，涉及一種藥劑粉體微量灌裝機。

背景技術(shù)：

在制藥工業(yè)中，粉體材料作為原料、中間體、最終產(chǎn)品涉及到藥物研發(fā)與生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)。為提高藥物的生物藥效和人體對水溶性差的藥物吸收，藥物制劑中所用粉體顆粒粒徑通常低至微米或納米級。但這類細粉材料會表現(xiàn)出非常差的流動性，給藥物研發(fā)和生產(chǎn)造成了很大的操作技術(shù)難題和原料浪費。其中，呼吸道干粉吸入型藥劑作為治療哮喘、慢性阻塞性肺炎等肺部疾病的有效手段，其研發(fā)和生產(chǎn)在國內(nèi)開始受到高度重視。干粉吸入劑的生產(chǎn)受嚴格的制藥和制造標準監(jiān)管，其中最具挑戰(zhàn)性的是對干粉吸入劑劑間均一性的控制。因此，藥物粉體的灌裝成為影響產(chǎn)品質(zhì)量的一個重要環(huán)節(jié)。灌裝工藝的精確度決定著藥品劑間的均一性。其高效性可以解決產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中生產(chǎn)成本高，周期長，原料浪費嚴重等問題，減少能源，材料以及人力等資源的浪費。針對此類技術(shù)需求，在上世紀末研究人員開始關(guān)注粉體微量灌裝技術(shù)在生物制藥產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用。

目前，常見的粉體微量灌裝技術(shù)是采用氣動技術(shù)和體積法。專利US4350049在1982年介紹了將氣動技術(shù)與體積法結(jié)合在粉體微量運送中的應(yīng)用。但方法不能提供連續(xù)性的粉體輸送，粉體填料和運送是交替完成的。采用體積法的灌裝技術(shù)是難于生產(chǎn)微劑量藥劑(＜20毫克)的；灌裝粉體的稱量由預(yù)先設(shè)計好的體積定量槽完成，精確度受粉體顆粒堆積密度的實時變化所影響；如需更改灌裝劑量需要重新設(shè)計更換灌裝設(shè)備，這無疑增大了時間與經(jīng)濟成本。而且只能完成單一粉體或粉體混合物的灌裝，對于多組分藥物就必須先將這些組分大量混合，然后再進行灌裝，這樣會導(dǎo)致由混合帶來的劑間組分不均勻。另外，對粘性高的粉體進行灌裝時也很容易出現(xiàn)粉體堵塞，導(dǎo)致低劑量輸出或過程停滯。

重量法是另一種粉體微量灌裝的解決方案。粉末在重力的作用下通過噴嘴卸料進入目標位。然而，藥劑生產(chǎn)中的極細粉末由于其流動性不好，在重力作用下不能實現(xiàn)自由流動，保證不了每次灌裝劑量的一致性，影響灌裝精度乃至產(chǎn)品質(zhì)量。公開文獻J Biomol Screen，10(2005)p524-531中介紹了為實現(xiàn)精確的重量法灌裝，灌裝系統(tǒng)增添了有即時質(zhì)量迭代反饋回路的重量平衡系統(tǒng)。該系統(tǒng)由天平反饋即時重量來控制噴頭閥門以開啟和關(guān)閉粉體流動卸料。這樣提高了灌裝精度，但同時也帶來了過程耗時并難以適用于大規(guī)模生產(chǎn)線的缺陷。

根據(jù)最新研究發(fā)現(xiàn)，由振動激勵并控制的粉體微量灌裝技術(shù)可以有效解決體積法和重量法現(xiàn)有的應(yīng)用缺陷。其在使用毛細管或微型漏斗實現(xiàn)微量運送和灌裝的過程中，對運送通道施加由脈沖信號控制的振動有助于破壞高粘度粉體結(jié)塊和顆粒間拱力，引發(fā)粉體自由流動。專利GB2472817介紹了振動在粉體材料微量灌裝上的應(yīng)用。

專利GB2472817中公開了三種不同結(jié)構(gòu)的輸送管，如圖1a～圖1c所示，并給出了相應(yīng)參數(shù)：上部垂直部分的內(nèi)徑D(不計管壁厚度)在水平方向上最小為5毫米；出口孔徑d在水平方向上最大為200微米至3毫米；下部錐體斜面與垂直方向的角度α在5度到45度(見圖3)。

在專利GB2472817中亦介紹了水作為媒介傳播超聲波振動，因此振動傳播媒介的性質(zhì)對粉體流動的影響也是需要考慮的一個重要因素。

但是，由于上述專利及公開文獻對于粉末的微量控制技術(shù)僅處于一個初級的研究階段，其公開的上述參數(shù)也僅是一個大概、寬泛的范圍，僅適于實驗室試驗，且未能夠進一步深入的研究。由于各種粉末本身的物性不同，隨著研究發(fā)現(xiàn)，上述設(shè)計參數(shù)不但不夠完整，而且也并不能真正且很好的實現(xiàn)各種粉末，特別是如藥劑這類細小顆粒和流動性差、易結(jié)塊的高粘度粉體的微量灌裝控制。隨著呼吸道干粉吸入型藥劑(如膠囊、囊泡等)的生產(chǎn)需求不斷增大，迫切需要對制藥粉末的微量控制技術(shù)進行進一步的深入研究，以實現(xiàn)微量化粉體運送與灌裝的真正精確定量。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺點，本發(fā)明的目的是提供一種藥劑粉體微量灌裝機，能夠有利于實現(xiàn)藥劑粉體的微量灌裝控制。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

該藥劑粉體微量灌裝機，包括機身、設(shè)于機身內(nèi)的精密位移平臺、灌裝平臺、灌裝噴頭，灌裝噴頭設(shè)于灌裝平臺之上，并能夠通過精密位移平臺進行相對位置的移動，灌裝噴頭包括灌裝流道和振動源，灌裝流道包括圓柱形流道和圓錐形流道，圓柱形流道連通于圓錐形流道上端，且圓錐形流道上端內(nèi)徑與圓柱形流道內(nèi)徑相同且大于圓錐形流道下端出口內(nèi)徑，所述的圓柱形流道內(nèi)徑設(shè)計為6～10毫米，所述的圓錐形流道下端出口內(nèi)徑設(shè)計為0.6～1.5毫米，所述的圓錐形流道的半錐角設(shè)計為6～20°，圓柱形流道和圓錐形流道的總高度大于圓柱形流道高度10毫米以上，振動源固設(shè)于灌裝流道上。

所述的圓柱形流道下端與圓錐形流道上端連通處的內(nèi)壁表面為連續(xù)的一弧面。

該弧面的曲率半徑大于1.5倍的圓柱形流道內(nèi)徑。

所述的灌裝流道采用質(zhì)量輕、低振動阻尼的材質(zhì)制作。

所述的灌裝流道采用硼硅玻璃制作。

所述的振動源為機械振動源或超聲振動源。

所述的機械振動源為振動馬達，安裝在灌裝流道上。

所述的超聲振動源為壓電陶瓷換能器，安裝在灌裝流道上。

在上述技術(shù)方案中，本發(fā)明的藥劑粉體微量灌裝機具有以下幾個優(yōu)點：

1、完善了整個流道中的關(guān)鍵參數(shù)及具體的參數(shù)范圍，更有利于細小顆粒和流動性差、易結(jié)塊、高粘度的藥劑粉體的微量灌裝控制。

2、提出了對流道材質(zhì)的選用要求，從而使得流道對振動傳播效率高；流道內(nèi)壁表面光滑與粉體顆粒間的摩擦力低；能降低靜電的產(chǎn)生和積累；透明材質(zhì)的硼硅玻璃流道可以方便通過表面體積刻度讀取流道內(nèi)的粉料余量。

3、提出了硼硅玻璃作為較佳的流道加工材料。

4、提出了采用機械或超聲波振動方式進行控制噴頭的粉體灌裝。

5、本灌裝機能夠?qū)崿F(xiàn)三維坐標定位與粉體噴射劑量控制，以實現(xiàn)固體藥物劑型的流水灌裝過程或定位定量自由灌裝。

附圖說明

圖1a～圖1c分別是現(xiàn)有技術(shù)的三種輸送管的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2是本發(fā)明的藥劑粉體微量灌裝機的立體結(jié)構(gòu)示意圖；

圖3是本發(fā)明的一種采用機械振動源的灌裝噴頭的結(jié)構(gòu)分解圖；

圖4、圖5分別是本發(fā)明的兩種采用不同超聲波振動源的灌裝噴頭的結(jié)構(gòu)分解圖；

圖6是本發(fā)明的灌裝流道的一種實施例的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖7是本發(fā)明的灌裝流道的另一種實施例的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖8是本發(fā)明的微量灌裝機的灌裝方法流程圖。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖和實施例進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。

本發(fā)明的藥劑粉體微量灌裝機如圖2所示，主要包括機身100、設(shè)于機身100內(nèi)的精密位移平臺101、灌裝平臺102、灌裝噴頭103。其中，灌裝噴頭103設(shè)于灌裝平臺102之上，并能夠通過精密位移平臺101進行相對位置的移動(可采用灌裝平臺102固定，灌裝噴頭103移動，或者灌裝噴頭103固定，灌裝平臺102移動的兩種方式)用以對其下方設(shè)于灌裝平臺102上的如膠囊、囊泡等灌裝對象物進行灌裝藥物粉體。所述的灌裝噴頭103可包括噴頭殼體10、設(shè)于噴頭殼體10內(nèi)的灌裝流道11和固定于灌裝流道11上的振動源，通過振動源的振動可控制灌裝流道11的粉體進行卸料，當(dāng)振動源停止，則卸料停止。

請結(jié)合圖3所示，所述的振動源采用振動馬達14等機械振動源，通過固定件固設(shè)于灌裝流道11上，該固定件包括流道固定套12及機械振動源固定夾13，流道固定套與灌裝流道11下部相匹配，用以固定套設(shè)于灌裝流道11下部，機械振動源固定夾13連接設(shè)于流道固定套12一側(cè)，用以安裝振動馬達14，使得振動馬達14固定緊附于圓錐形流道2的外壁斜面上，并在其額定直流電壓下工作，實現(xiàn)機械振動和停止。

所述的振動源還可采用超聲波振動源，如圖4所示，所述的超聲波振動源采用與灌裝流道11下部形狀相適配的壓電陶瓷換能元件17，通過套接于灌裝流道11下部。如圖5所示，所述的超聲波振動源則采用圓環(huán)形壓電陶瓷換能元件18，通過貼設(shè)于一套設(shè)在灌裝流道11下部的圓筒形固定件19的底部以進行固定。壓電陶瓷換能元件17的頻率在30000赫茲到50000赫茲范圍內(nèi)，壓電陶瓷換能元件17的電極極化方向為垂直指向流道表面的方向，在此方向上，通過脈沖電壓信號控制，使壓電陶瓷換能元件17在30000赫茲到50000赫茲頻率的脈沖電壓下產(chǎn)生振動和停止。

所述的噴頭殼體10上下兩端還設(shè)有可拆卸的上、下蓋15、16，通過旋開上蓋15，可在流道中進行粉體加料；當(dāng)旋開下蓋16后，可進行灌裝。

所述的灌裝流道11可采用如圖6、圖7兩種不同形式，圖4為管體形式，圖5為腔體形式，當(dāng)然還可以采用其他的形式。并且，本發(fā)明的灌裝流道11結(jié)構(gòu)與專利GB2472817相同之處在于，同樣也包括圓柱形流道1和圓錐形流道2，圓柱形流道1連通于圓錐形流道2上端，且圓錐形流道2上端內(nèi)徑與圓柱形流道1內(nèi)徑相同且大于圓錐形流道2下端內(nèi)徑。不同之處在于，本發(fā)明通過進一步深入的研究以及多次反復(fù)計算、試驗發(fā)現(xiàn)，該灌裝流道11的關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)該包括圓柱形流道1內(nèi)徑D、圓錐形流道2下端出口內(nèi)徑D_o、圓錐形流道2的半錐角α及圓柱形流道1和圓錐形流道2的總高度H，上述四個參數(shù)缺一不可，各參數(shù)的具體取值范圍如下：所述的圓柱形流道1內(nèi)徑D設(shè)計為6～10毫米，所述的圓錐形流道2下端出口內(nèi)徑D_o設(shè)計為0.6～1.5毫米，所述的圓錐形流道2的半錐角α設(shè)計為6～20°，圓柱形流道和圓錐形流道的總高度H應(yīng)大于圓柱形流道高度10毫米以上。

在此需要說明的是，參數(shù)D_o的取值范圍是由粉體顆粒物性以及外部振動參數(shù)共同決定的。若在重力場下填充在流道中的粉體可以由底端的圓形孔自發(fā)流出的最小孔徑為D_c，當(dāng)加工出來的孔徑D_o≥D_c，用物體將該孔堵住后向流道里填充粉料，填入一定高度后，去掉堵在孔口位置的物體，此時流道內(nèi)粉體會向下流出；反之，當(dāng)加工出來的孔徑D_o＜D_c，重復(fù)上面的操作，當(dāng)去掉堵塞物后流道內(nèi)粉體靜止在原處，不會向下流出。

在振動作用下，該“臨界值”變?yōu)镈_c,v，其定義方法與D_c類似。D_c,v小于D_c，因此為了使粉體僅在振動作用下流出而在無振動狀態(tài)下靜止，因此本發(fā)明中合理的加工孔徑選擇應(yīng)遵循以下不等式：

D_(c,v)<D_o<D_c

經(jīng)實驗最終確定，D_o設(shè)計為0.6～1.5毫米。

而半錐角α的確定更為復(fù)雜，當(dāng)收斂流道構(gòu)成一個錐形底部，此錐體角度對內(nèi)部粉料流動有著重要的影響。粉料在流道中除了發(fā)生顆粒間滑動外，顆粒也可以沿流道壁面滑動。當(dāng)粉體達到內(nèi)部屈服界限時，粉體顆粒發(fā)生顆粒間滑動；當(dāng)達到壁面屈服界限時，顆粒發(fā)生于壁面間的相對滑動。壁摩擦角w與粉料發(fā)生流動所需的最大錐形流道半角αmax有關(guān)。所以，為使粉料能自由流出收斂流道半角的取值應(yīng)小于一個“臨界值”αmax。經(jīng)實驗最終確定，α設(shè)計為6～20°。

而圓直管型流道1內(nèi)徑D越大，粉體流動阻力越小，質(zhì)量流動越穩(wěn)定。但D增大會加大流道整體尺寸，不利于整個灌裝系統(tǒng)的小型化設(shè)計。經(jīng)實驗最終確定，D設(shè)計為6～10毫米。

由于制藥粉劑的流動性通常較差，在從圓柱形流道向圓錐形流道流動的過程中，極易在連接處發(fā)生聚集，影響后續(xù)粉末的流動，因此本發(fā)明還設(shè)計了以下結(jié)構(gòu)：在所述的圓柱形流道1下端與圓錐形流道2上端連通處的內(nèi)壁表面為連續(xù)的一弧面，該弧面的曲率半徑R越大，粉體流動阻力越小，質(zhì)量流動越穩(wěn)定，因此通過實驗最終確定，將該弧面的曲率半徑R設(shè)計為大于1.5倍的圓柱形流道內(nèi)徑。通過上述弧面過渡，能夠避免制藥粉劑在此處的聚集現(xiàn)象，保證制藥粉劑的流速的均一性，更有助于微量精確灌裝控制。

上述灌裝流道11的材質(zhì)選用需遵循以下幾點：質(zhì)量輕、低振動阻尼。

因此，作為一個實施例，所述的灌裝流道11可采用硼硅玻璃等材質(zhì)制作，采用上述材料的效果較佳。

請結(jié)合圖8所示，該微量灌裝機可采用計算機同步控制精密位移平臺101和灌裝噴頭103的作業(yè)，灌裝噴頭103組裝在精密位移平臺101的Z軸上，可以通過計算機數(shù)控程序語言對校準過的灌裝噴頭103實現(xiàn)XYZ軸的三維坐標定位與粉體噴射劑量控制，以實現(xiàn)固體藥物劑型的流水灌裝或定位定量自由灌裝過程。

下面對其灌裝模式進行舉例說明，但僅不限于以下兩種方式：

I)定劑量批量灌裝模式：預(yù)設(shè)定劑量的批量灌裝，噴頭將沿著預(yù)定路徑逐個完成對膠囊列陣的卸料灌裝，其速度快，精度高，劑量恒定，適用于批量劑型灌裝；

II)定點定劑量自由獨立灌裝模式：可指定對位于灌裝平臺102上膠囊陣列中的任意一個對象以任意劑量經(jīng)行灌裝，亦可程序控制劑量變換，不停機完成單次灌裝不同劑量的復(fù)雜任務(wù)，具有高自由度，適用于深度實驗研究。

在預(yù)設(shè)好“灌裝模式”、“灌裝劑量”與“灌裝數(shù)量”后，啟動機器工作，噴頭從初始位置移動到第一灌裝位上方，停止片刻后通過振動使粉料從噴頭噴嘴卸出進入位于灌裝平臺102上的第一灌裝位的膠囊或囊泡中，在一定的時間間隔內(nèi)完成預(yù)設(shè)劑量全部粉料，灌裝噴頭103隨即停止卸料并開始移動到下一個灌裝位，在移動中無粉料流出，到達下一個灌裝位后重復(fù)上述過程。當(dāng)全部灌裝任務(wù)結(jié)束后，控制灌裝噴頭103回到初始位置。

采用本發(fā)明的藥劑粉體微量灌裝機對多種藥劑粉體進行灌裝的實施例如下：

上述實施例中顯示了應(yīng)用于200微米到30微米顆粒粒徑范圍內(nèi)的粉體，流道參數(shù)對超聲激勵的流道內(nèi)藥劑粉體卸料速率與卸料精度(劑間相對標準偏差)具有不同的影響。在所選的流道參數(shù)范圍內(nèi)，可以實現(xiàn)微量化(<100毫克/秒)的藥劑粉體灌裝和小于5％的劑間誤差，實施例中的誤差遠小于行業(yè)劑間均一性的最低誤差要求。而采用本發(fā)明以外的參數(shù)進行的超聲波振動對比例1-5，會存在：1、出口堵塞，不能形成穩(wěn)定流出；2、產(chǎn)生溢流，導(dǎo)致流速不可控；3、相對標準偏差大等缺陷，根本不能實現(xiàn)真正意義上的藥劑粉體微量精確灌裝操作。

綜上所述，采用本發(fā)明的藥劑粉體微量灌裝機，具有以下多個優(yōu)點：

1、進一步的深入研究，改進了流道設(shè)計，增加了圓柱形流道與圓錐形流道的內(nèi)徑、高度、半錐角，連通處弧面的半徑等參數(shù)，使得整個流道結(jié)構(gòu)參數(shù)更為完善，并通過多次反復(fù)試驗和計算獲得了各參數(shù)更為具體的數(shù)值范圍，從而更有利于細小顆粒和流動性差、易結(jié)塊、高粘度的藥劑粉體的微量灌裝控制。

2、提出了對流道材質(zhì)的選用要求，從而使得流道能夠更有利于微量灌裝的精確、有效控制。

3、提出了硼硅玻璃作為較佳的流道加工材料。

4、可在玻璃流道外表面標記有如精度為1毫升的體積刻度，方便讀取流道內(nèi)的粉料余量。

5、本發(fā)明的藥劑粉體微量灌裝機能夠廣泛適用于數(shù)克每劑、直徑為數(shù)毫米的藥劑微劑量藥劑灌裝控制，特別適用于＜50毫克每劑(機械振動)、＜20毫克每劑(采用超聲振動)的例如呼吸道干粉吸入型藥劑(如膠囊、囊泡等)的生產(chǎn)過程中實現(xiàn)微量化粉體運送與灌裝的精確定量，尤其針對細小顆粒(特別是小于10微米)和流動性差易結(jié)塊的高粘度粉體，有助于在藥劑生產(chǎn)中提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低成本，減少制藥的時間和復(fù)雜性。當(dāng)然，本發(fā)明還適用于除藥劑粉體之外的其它類似物性粉體的微量灌裝控制。

8、設(shè)計了多種振動源與灌裝流道11的組合方式，使微量灌裝設(shè)計變?yōu)楝F(xiàn)實。

9、采用計算機控制灌裝平臺102、灌裝噴頭103及振動源等部件的移動及振動等動作，以實現(xiàn)精確自動灌裝。

本技術(shù)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認識到，以上的實施例僅是用來說明本發(fā)明，而并非用作為對本發(fā)明的限定，只要在本發(fā)明的實質(zhì)精神范圍內(nèi)，對以上所述實施例的變化、變型都將落在本發(fā)明的權(quán)利要求書范圍內(nèi)。