一種制備帕拉米韋中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備帕拉米韋中間體的方法，該方法包括：1)在式C所示的化合物和三乙胺存在下，將(1S,4R)?(?)?甲基?[[(1,1?二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊?2?烯?1?羧酸甲酯和2?乙基?N?羥基丁亞胺酰氯在THF中進行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉的水溶液，反應(yīng)2～3小時，調(diào)節(jié)pH至5～7，萃取，濃縮，冷乙醇洗滌，得(3aR,4R,6S,6aS)?4?[[(1,1?二甲基乙氧基)羰基]氨基]?3?(1’?乙基丙基)?3a,5,6,6a?四氫?4H?環(huán)戊烷[d]?異噁唑?6?羧酸；2)將步驟1)得到的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷，然后加入叔丁胺，在5～15℃條件下攪拌反應(yīng)2小時，濃縮，冷乙醇洗滌，干燥得帕拉米韋中間體；本發(fā)明制備帕拉米韋中間體的方法收率高并且大大縮短了反應(yīng)時間。
【專利說明】
一種制備帕拉米韋中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備帕拉米韋中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕拉米韋（Peramivir)，是既扎那米韋和奧司他韋研發(fā)成功之后的又一新型神經(jīng) 氨酸酶(NA)抑制劑類流感病毒藥物，該藥物于1999年上市，由美國生物晶體藥品股份有限 公司研制開發(fā)，主要用于成人和兒童的甲型和乙型流感的治療和預(yù)防。
[0003] 帕米拉韋的化學(xué)名為（13,23,31?，41?，1'3)-(-)-3-[(1'-乙酰氨基-2'-乙基）丁 基]_4-[[(氨基亞氨基）甲基]氨基]-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸三水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 從上述帕拉米韋的分子結(jié)構(gòu)可以看出，分子中多個極性不同的基團，這些基團可 以分別作用于流感病毒經(jīng)氨基酸酶分子的多個活性位點，阻止病毒表面血凝素和感染細胞 表面唾液酸之間的鍵的斷裂，能夠強烈抑制NA的活性，從而阻止病毒從受感染的細胞釋放 及穿透細胞膜，降低病毒的凝聚和呼吸道的擴散，進而有效地預(yù)防流感和緩解流感癥狀。
[0006] 目前，本領(lǐng)域技術(shù)人員對帕拉米韋的合成方法進行了廣泛的研究，例如軍事醫(yī)學(xué) 科學(xué)院毒性藥物研究所的專利CN101367750B，以2-乙基-N-羥基丁亞酰氯為起始原料形成 異噁唑啉環(huán)，然后硼氫化鈉還原開環(huán)形成氨基和羥基，接著進行乙?；?、與三唑-甲脒反 應(yīng)得到產(chǎn)物。雖然該方法較和其他現(xiàn)有技術(shù)已有較大的改進，但該方法由于步驟多、每步產(chǎn) 率低致使總收率特別低（只有10%左右），特別地，異噁唑啉環(huán)的成環(huán)反應(yīng)產(chǎn)率也僅僅有 60 %左右，反應(yīng)時間還特別長，拖慢了生產(chǎn)節(jié)奏，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 因此，本領(lǐng)域亟需一種反應(yīng)時間短、并且收率高的帕拉米韋中間體（3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊 烷[d ]-異噁唑-6-羧酸叔丁基胺的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備帕拉米韋中間體(3aR，4R，6S，6aS)-4-[ [ (I，1 -二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]_異噁唑-6-羧酸叔丁基胺的方法產(chǎn)品收率低、反應(yīng)時間長的缺陷，提供一種適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)并且 收率高、反應(yīng)時間短的帕拉米韋中間體的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，將三氮唑氟硼酸鹽加入到（lS，4R)-(-)-甲 基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯、2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯 的反應(yīng)中，能夠大大促進該反應(yīng)的進行，并且該反應(yīng)處理簡單，反應(yīng)收率大大提高，同時也 縮短了反應(yīng)時間。這是由于式I所示的化合物三氮唑氟硼酸鹽能夠與反應(yīng)底物中的烯雙鍵 通過分子間作用力結(jié)合，結(jié)合后形成的過渡態(tài)，特別利于O等原子對烯碳原子的親核，由此 提高反應(yīng)的收率，另外，由于2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯以及無機堿在有機溶劑中溶解性不 佳，式I所示的化合物還起到相轉(zhuǎn)移催化劑的作用，大大提高了反應(yīng)的效率。
[0010]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備帕拉米韋中間體的方法，該方法包括以 下步驟：1)在式C所示的化合物和三乙胺存在下，將（lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧 基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯和2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯在THF中進行接觸反 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉的水溶液，反應(yīng)2~3小時，調(diào)節(jié)pH至5~7，有機溶 劑萃取，濃縮，冷乙醇洗滌，得(3 &1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0- -乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d ]-異噁唑-6-羧酸；
[0011] 2)將步驟1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3- 0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]-異噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺，在5~15°C條件下攪拌反應(yīng)2小時，濃縮，冷乙醇洗滌，干燥得(3&1?，41?，63,6 &5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙基丙基)-3&，5,6,6 &-四氫-紐-環(huán)戊烷[(1]-異噁唑-6-羧酸叔T某胺：
[0012]
〇
[0013] 優(yōu)選情況下，步驟1)中接觸反應(yīng)的過程包括：將式C所示的化合物、三乙胺、（1S， 4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯加入THF中，然后 滴加2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯的THF溶液。
[0014] 在本發(fā)明中，式C所示的化合物可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)進行制備或者商購得到，相關(guān)現(xiàn) 有技術(shù)例如J · Am· Chem· Soc · 2004，126 14370、Angew· Chem· Int · Ed ·，2004，43，6205等。 [0015] 優(yōu)選情況下，以2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯的量計，滴加 2-乙基-N-羥基丁亞胺酰 氯的THF溶液的速度為0.1~0.5g/s。
[0016] 在本發(fā)明中，為了促進反應(yīng)方向向帕拉米韋中間體的方向進行，優(yōu)選情況下，（IS， 4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯與2-乙基-N-羥 基丁亞胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩爾比為1:3~5:0.4~0.7:2.5~5。
[0017] 優(yōu)選情況下，（lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯_ 1-羧酸甲酯與2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯式、式C所示的化合物、三乙胺的摩爾比為1:3.5~ 4:0.45~0.55:3~4。
[0018] 優(yōu)選情況下，所述接觸反應(yīng)的溫度為35-55Γ。進一步優(yōu)選情況下，所述接觸反應(yīng) 的溫度為40~45 °C。
[0019] 在步驟2)中，所述加入叔丁胺的量并沒有特別的限定，只要使得將步驟1)得到的 (3&1?，41?，63,6 &3)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙基丙基)-3&，5,6,6 &-四 氫-4H-環(huán)戊烷[d]-異噁唑-6-羧酸完全成叔丁胺鹽即可，例如，所述叔丁胺鹽的投入量為 (lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯的2~5倍 (摩爾量）。
[0020] 在本發(fā)明中，反應(yīng)中所用溶劑的量并沒有特別的限定，可以根據(jù)需要自主選擇。本 發(fā)明所指的室溫是指25°C±5°C。本發(fā)明使用冷乙醇進行洗滌保證了產(chǎn)品的純度，同時不至 于產(chǎn)品損失過多，冷乙醇可以為O-HTC的乙醇。
[0021] 在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對反應(yīng)進行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于 2%〇
[0022]采用本發(fā)明提供的制備帕拉米韋中間體(3aR，4R，6S，6aS)-4-[[(I，1 -二甲基乙氧 基)羰基]氨基]-3_0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]-異噁唑-6-羧酸叔丁基 胺的方法，操作步驟簡單，收率更高，并且反應(yīng)時間也大大縮短。
[0023] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0024] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不 是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。
[0025] 實施例1
[0026] -種帕拉米韋中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0027] 1)將（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲 酯24.1g (IOOmmo 1)、式C所示的化合物和三乙胺加入到THF的燒瓶中，然后滴入2-乙基-N-羥 基丁亞胺酰氯的THF溶液40°C進行接觸反應(yīng)1.5小時，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入氫氧化 鈉的水溶液，反應(yīng)2小時，調(diào)節(jié)pH至6，有機溶劑萃取，濃縮，冷乙醇洗滌，得（3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊 烷[d]_異噁唑-6-羧酸；以2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯的量計，滴加2-乙基-N-羥基丁亞胺酰 氯的THF溶液的速度為0.4g/s;(lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基）羰基]氨基]環(huán) 戊-2-烯-1-羧酸甲酯與2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩爾比為 1：3.5：0.55：4〇
[0028] 2)將步驟1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]-異噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺（250mmol)，在5°C條件下攪拌反應(yīng)2小時，濃縮，冷乙醇洗滌，干燥得(3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊 烷[d]-異噁唑-6-羧酸叔丁基胺37.8g，收率為91.5%，純度99.10% (HPLC面積歸一法）。
[0029]
[0030] 實施例2
[0031 ] -種帕拉米韋中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0032] 1)將（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲 酯24.1g (IOOmmo 1)、式C所示的化合物和三乙胺加入到THF的燒瓶中，然后滴入2-乙基-N-羥 基丁亞胺酰氯的THF溶液45°C進行接觸反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉 的水溶液，反應(yīng)2小時，調(diào)節(jié)pH至5，有機溶劑萃取，濃縮，冷乙醇洗滌4#(3aR，4R，6S，6aS)_ 4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙基丙基)-3&，5,6,6&-四氫-紐-環(huán)戊烷[(1]-異噁唑-6-羧酸；以2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯的量計，滴加2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯的 THF溶液的速度為0.3g/S;(lS，4R)-(-)-甲基-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯與2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩爾比為l :3.5: 0.45：4〇
[0033] 2)將步驟1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3- 0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]-異噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺(250mmol)，在HTC條件下攪拌反應(yīng)2小時，濃縮，冷乙醇洗滌，干燥得(3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊 烷[d]-異噁唑-6-羧酸叔丁基胺37.6g，收率為90.8%，純度98.89% (HPLC面積歸一法）。 [0034] 實施例3
[0035] -種帕拉米韋中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0036] 1)將（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲 酯24.1g (IOOmmo 1)、式C所示的化合物和三乙胺加入到THF的燒瓶中，然后滴入2-乙基-N-羥 基丁亞胺酰氯的THF溶液40°C進行接觸反應(yīng)1.5小時，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入氫氧化 鈉的水溶液，反應(yīng)2小時，調(diào)節(jié)pH至6，有機溶劑萃取，濃縮，冷乙醇洗滌，得（3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊 烷[d]_異噁唑-6-羧酸；以2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯的量計，滴加2-乙基-N-羥基丁亞胺酰 氯的THF溶液的速度為0.4g/s;(lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基）羰基]氨基]環(huán) 戊-2-烯-1-羧酸甲酯與2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩爾比為 1 ： 4 ： 0.5 ： 4 〇
[0037] 2)將步驟1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3- 0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]-異噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺（250mmol)，在5°C條件下攪拌反應(yīng)2小時，濃縮，冷乙醇洗滌，干燥得(3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊 烷[d]-異噁唑-6-羧酸叔丁基胺37.3g，收率為90.3%，純度99.20% (HPLC面積歸一法）。
[0038] 實施例4
[0039] 一種帕拉米韋中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0040] 1)將（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲 酯24.1g (IOOmmo 1)、式C所示的化合物和三乙胺加入到THF的燒瓶中，然后滴入2-乙基-N-羥 基丁亞胺酰氯的THF溶液55°C進行接觸反應(yīng)2.5小時，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入氫氧化 鈉的水溶液，反應(yīng)3小時，調(diào)節(jié)pH至7，有機溶劑萃取，濃縮，冷乙醇洗滌，得（3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊 烷[d]_異噁唑-6-羧酸；以2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯的量計，滴加2-乙基-N-羥基丁亞胺酰 氯的THF溶液的速度為0.1g/s;(lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基）羰基]氨基]環(huán) 戊-2-烯-1-羧酸甲酯與2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩爾比為 1:5:0.4:2.5〇
[0041 ] 2)將步驟1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3- 0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]_異噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺(250mmol)，在15°C條件下攪拌反應(yīng)2小時，濃縮，冷乙醇洗滌，干燥得(3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊 烷[d]-異噁唑-6-羧酸叔丁基胺36. Ig，收率為87.4%，純度98.74% (HPLC面積歸一法）。
[0042] 實施例5
[0043] -種帕拉米韋中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0044] 1)將（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲 酯24.1g (IOOmmo 1)、式C所示的化合物和三乙胺加入到THF的燒瓶中，然后滴入2-乙基-N-羥 基丁亞胺酰氯的THF溶液35°C進行接觸反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉 的水溶液，反應(yīng)2.5小時，調(diào)節(jié)pH至7，有機溶劑萃取，濃縮，冷乙醇洗滌，得（3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊 烷[d]_異噁唑-6-羧酸；以2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯的量計，滴加2-乙基-N-羥基丁亞胺酰 氯的THF溶液的速度為0.2g/s;(lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基）羰基]氨基]環(huán) 戊-2-烯-1-羧酸甲酯與2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩爾比為 1 ： 3 ： 0.7 ： 4 〇
[0045] 2)將步驟1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3- 0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]-異噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺(250mmol)，在HTC條件下攪拌反應(yīng)2小時，濃縮，冷乙醇洗滌，干燥得(3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊 烷[d]-異噁唑-6-羧酸叔丁基胺35. Ig，收率為84.9%，純度99.44% (HPLC面積歸一法）。
[0046] 實施例6
[0047]如實施例1中的帕拉米韋的制備方法，所不同的是，步驟1)中，2-乙基-N-羥基丁亞 胺酰氯的滴加速度為1.5g/s，最后得(3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨 基]-3-( Γ -乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]-異噁唑-6-羧酸叔丁基胺31.9g，收 率為77.2%，純度99.61 % (HPLC面積歸一法）。
[0048] 實施例7
[0049]如實施例1中的帕拉米韋的制備方法，所不同的是，步驟1)中，2-乙基-N-羥基丁亞 胺酰氯為一次性加入，最后得(3&1?，41?，63,633)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0- -乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]-異噁唑-6-羧酸叔丁基胺31.8g，收率為 76 · 9%，純度98 · 54% (HPLC面積歸一法）。
[0050] 對比例1
[0051] 如實施例1中的帕拉米韋的制備方法，所不同的是，不使用式I所示的化合物，接觸 反應(yīng)時間為8小時，最后得(3&1?，41?，63,633)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙基丙基）-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]-異噁唑-6-羧酸叔丁基胺18.1g，收率為 43.8 %，純度95.47 % (HPLC面積歸一法）。
[0052] 以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中 的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0053]另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。
【主權(quán)項】
1. 一種制備帕拉米韋中間體的方法，其特征在于，該方法包括： 1) 在式C所示的化合物和三乙胺存在下，將（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基） 羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯和2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯在THF中進行接觸反應(yīng)，反 應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉的水溶液，反應(yīng)2~3小時，調(diào)節(jié)pH至5~7，有機溶劑萃 取，濃縮，冷乙醇洗滌，得(3 &1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙基丙基)_3a，5，6，6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d ]-異噁唑-6-羧酸； 2) 將步驟1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙 基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]-異噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加入叔丁 胺，在5~15 °C條件下攪拌反應(yīng)2小時，濃縮，冷乙醇洗滌，干燥得(3aR，4R，6S，6aS) -4- [ [ (1， 1- 二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氫-4H-環(huán)戊烷[d]_異噁唑-6_羧酸叔丁基胺；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中接觸反應(yīng)的過程包括:將式C所示 的化合物、三乙胺、（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧 酸甲酯加入THF中，然后滴加2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯的THF溶液。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，以2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯的量計，滴加 2- 乙基-N-羥基丁亞胺酰氯的THF溶液的速度為0.1~0.5g/s。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧 基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯與2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯、式C所示的化合物、三 乙胺的摩爾比為1:3~5:0.4~0.7:2.5~5。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧 基)羰基]氨基]環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯與2-乙基-N-羥基丁亞胺酰氯式、式C所示的化合物、 三乙胺的摩爾比為1:3.5~4:0.45~0.55:3~4。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述接觸反應(yīng)的溫度為35-55 °C。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述接觸反應(yīng)的溫度為40~45 °C。
【文檔編號】C07D261/20GK105859648SQ201610293430
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月5日
【發(fā)明人】陳令浩
【申請人】青島辰達生物科技有限公司