一種用于治療高血壓的化合物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于治療高血壓的化合物及其制備方法和用途，如式Ⅰ所示的化合物，其中，R1為H或-CH3，R2為H、C1-C6烷基或-Bn；且當R1為-CH3時，R2不為H。本發(fā)明還公開了式Ⅰ化合物的制備方法、包含式Ⅰ化合物的藥物組合物、以及式Ⅰ化合物及藥物組合物的用途。本發(fā)明式Ⅰ化合物具有良好的降壓效果，同時在大劑量或長期用藥時血壓變異性小，降壓平緩。
【專利說明】
一種用于治療高血壓的化合物及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于治療高血壓的化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管緊張素 II(Ang II )是一種內(nèi)源性多肽，通過與Ang II受體AT-1作用產(chǎn)生強 效血管收縮作用，與心血管疾病關(guān)系密切。阻斷這一受體的功能是治療高血壓和心力衰竭 的重要靶標。替米沙坦是一種降壓藥，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 其屬于Ang II受體AT-1的高選擇性、競爭性和高特異性的拮抗劑，通過拮抗AT-1 受體，阻斷循環(huán)和局部組織中的Angll所致的動脈血管收縮，交感神經(jīng)興奮和壓力感受性 增加等效應(yīng)起到降壓作用，廣泛應(yīng)用于臨床。
[0005] 當大劑量或長期使用替米沙坦時，容易造成因 Angll數(shù)目增加而引起的副作用。 Angll受體有兩種亞型，即AT-1及AT-2,其中AT-2具有抑制細胞增生，擴張血管等作用。 當AT-1受體被拮抗后，血漿中腎素水平可反饋性增加 2~3倍，使血漿中Angll濃度升高。 升高的Angll通過刺激AT-2受體，使血管擴張，血壓降低，從而產(chǎn)生血壓變異性增大的副作 用，而血壓變異性是靶器官損害和血管事件觸發(fā)的重要危險因素，易造成多器官的損傷和 多種并發(fā)癥。
[0006] 內(nèi)皮素 -1 (ET-1)作用于血管平滑肌上的ET-A受體，引起強烈的縮血管效應(yīng)。有 文獻報導，某些桂皮酚酸類衍生物，例如咖啡酸和阿魏酸具有拮抗ET-1的生物效應(yīng)，且與 其對ET-1受體的拮抗作用相關(guān)。但是這類化合物的分子量較小，在體內(nèi)半衰期過短，只有 0. 5小時到1小時，因此并不作為抗高血壓藥物使用。
[0007] 因此，需要一種克服上述缺陷的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種化合物，該化合物除具有與替米沙坦相當或更強 的降壓效果，同時克服了替米沙坦在大劑量或長期用藥時易產(chǎn)生的血壓變異性增大的副作 用，具有降壓平緩的特點。
[0009] 本發(fā)明的目的之二在于提供所述化合物的制備方法。
[0010] 本發(fā)明的目的之三在于提供一種包含所述化合物的組合物。
[0011] 本發(fā)明的目的之四在于提供所述化合物和/或組合物的用途。
[0012] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0013] -種如式I所示的化合物，
[0014]
[0015] 其中，&為H或-CH 3,私為H、C「C6烷基或-Bn ;且當R丨為-CH 3時，R 2不為H。
[0016] 作為本發(fā)明優(yōu)選的式1化合物，1?1為11或-〇13;1? 2為11、-〇13、-(：2115，且當1?1為-〇1 3 時，R2不為H。
[0017] 作為本發(fā)明特別優(yōu)選的式I化合物，札為-CH 3,私為-CH 3。
[0018] 發(fā)明人經(jīng)藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，與替米沙坦相比，本發(fā)明化合物可以以原型入血， 經(jīng)代謝產(chǎn)生替米沙坦和式II所示化合物：
[0019]
[0020] 其中札為11或-〇13，1?2為11、(：1-(：6烷基或-811。當式11化合物為酯類，即1? 2不為11 時，該化合物還可進一步代謝生成相應(yīng)的酸。通過上述代謝過程，替米沙坦的血藥濃度達峰 時間滯后，吸收半衰期延長，使血藥濃度變化較為緩和，血壓變異性較小。同時，式II化合物 或其進一步的代謝產(chǎn)物的半衰期延長，藥時曲線下面積（AUC)增加，生物利用度增加，從而 增加了一個降壓作用的靶點，實現(xiàn)了血管緊張素受體AT-1和內(nèi)皮素受體ET-A的雙重拮抗 作用。
[0021] 發(fā)明人經(jīng)過進一步的藥理學實驗，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物降壓效果明顯，且在較大劑 量或長期用藥時不會增大血壓變異性，降壓作用平緩，相較于替米沙坦具有明顯優(yōu)勢。
[0022] 本發(fā)明式I化合物可采用任何可行的合成途徑制備得到。
[0023] 在本發(fā)明一種優(yōu)選的實施方式中，所述式I化合物通過使替米沙坦與式II化合物 的發(fā)生酯化反應(yīng)而得到。
[0024] 式I化合物中，當札為H或_CH3,私為C 烷基或-Bn時，可采用替米沙坦和式 II化合物為原料，其中式II化合物中，札為H或-CH 3,私為C烷基或-Bn，通過下述方法 中的任一種進行制備：
[0025] (1)直接酯化法：
[0026] 在酸性催化劑的存在下，將替米沙坦與式II化合物混合，加熱回流下反應(yīng)生成所 述式I化合物。
[0027] 優(yōu)選地，所述酸性催化劑選自硫酸、磺酸或多聚磷酸。
[0028] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯或二甲 苯。
[0029] 優(yōu)選地，替米沙坦與式II化合物的摩爾比為1: (0. 8~1. 8)。
[0030] 優(yōu)選地，所述加熱回流的時間為5~8小時。
[0031] (2)間接酯化法：
[0032] 先將替米沙坦與酰氯化試劑反應(yīng)生成酰氯化物，然后將所得酰氯化物與式II化合 物反應(yīng)，得到所述式I化合物。具體而言，該方法可以為：
[0033] 1)將替米沙坦與酰氯化試劑混合，反應(yīng)生成酰氯化物；
[0034] 2)在堿性試劑存在下，將所得酰氯化物與式II化合物混合并加熱回流，反應(yīng)生成 所述式I化合物。
[0035] 優(yōu)選地，步驟1)所述酰氯化試劑選自氯化亞砜、三氯化磷或三氯氧磷。
[0036] 優(yōu)選地，步驟1)中替米沙坦與酰氯化試劑的摩爾比為1: (1~5)。
[0037] 優(yōu)選地，步驟2)所述反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自丙酮、苯、甲苯或二甲苯。
[0038] 優(yōu)選地，步驟2)所述堿性試劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺或吡啶。
[0039] 優(yōu)選地，步驟2)所述酰氯化物與式II化合物的摩爾比為1 : (1~1. 5)。
[0040] 優(yōu)選地，步驟2)所述酰氯化物與式II化合物反應(yīng)的溫度控制在10~50°C，反應(yīng)時 間為2~4小時。
[0041] (3)?；s合劑催化酯化法：
[0042] 在?；s合劑存在下，加入或不加入催化劑，將替米沙坦與所述式II化合物混合， 加熱回流，生成所述式I化合物。
[0043] 優(yōu)選地，所述?；s合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或甲基叔丁 基碳二亞胺。
[0044] 優(yōu)選地，所述催化劑選自吡啶、對二甲氨基吡啶或4 -吡咯基吡啶。
[0045] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自氯仿、二氯甲烷或四氫呋喃。
[0046] 優(yōu)選地，所述?；s合劑與式II化合物的摩爾比為1: (0. 5~2)。
[0047] 優(yōu)選地，所述替米沙坦與式II化合物的摩爾比為1: (0. 5~2)。
[0048] 優(yōu)選地，所述加熱回流的時間為3~8小時。
[0049] 考慮到本發(fā)明參與酯化的酚羥基活性較低，因此優(yōu)選采用所述?；s合劑催化酯 化法。
[0050] 式I化合物中，當&為-11，1?2為-11時，可以使替米沙坦與原兒茶醛縮合生成酯，得 到酯化物，然后將所述酯化物的醛基與丙二酸縮合生成羧基，得到所述式I化合物。
[0051 ] 優(yōu)選地，所述式I化合物的制備方法包括如下步驟：
[0052] 1)在?；s合劑存在下，加入或不加入催化劑，將替米沙坦與原兒茶醛混合，加熱 回流，使替米沙坦的羧基與原兒茶醛的羥基縮合成酯，得到酯化物；
[0053] 2)在堿性催化劑存在下，將所述酯化物與丙二酸混合，使所述酯化物的醛基與丙 二酸發(fā)生縮合反應(yīng)，得到式I化合物。
[0054] 優(yōu)選地，步驟1)所述酰化縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或甲 基叔丁基碳二亞胺。
[0055] 優(yōu)選地，步驟1)所述催化劑選自吡啶、對二甲氨基吡啶或4-吡咯基吡啶。
[0056] 優(yōu)選地，步驟1)所述反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自氯仿或二氯甲烷。
[0057] 優(yōu)選地，步驟1)所述?；s合劑與原兒茶醛的摩爾比為1: (0. 5~2)。
[0058] 優(yōu)選地，步驟1)所述替米沙坦與原兒茶醛的摩爾比為1: (0. 5~2)。
[0059] 優(yōu)選地，步驟1)所述加熱回流的時間為3~6小時。
[0060] 優(yōu)選地，步驟2)所述堿性催化劑選自吡啶或苯胺。
[0061] 優(yōu)選地，步驟2)所述反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自四氫呋喃或石油醚。
[0062] 優(yōu)選地，步驟2)中，步驟1)所述酯化物與丙二酸的摩爾比為1: (1~3)。
[0063] 優(yōu)選地，步驟2)反應(yīng)溫度為90~120°C，反應(yīng)時間為3~6小時。
[0064] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明所述式I化合物。
[0065] 所述藥物組合物中還可以包含其他的藥物活性成分和/或藥學上可接受的輔料。
[0066] 所述藥物組合物可以采用任何常規(guī)的口服劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、 口服液等，還可制成緩釋劑、控釋劑、微型膠囊劑、滴丸劑、腸溶劑等。
[0067] 本發(fā)明還提供式I化合物用于制備治療高血壓的藥物的用途，所述式I化合物 中，&為H或-CH 3,私為H、C烷基或-Bn。這里需要說明的是，R為-CH 3,私為H的化合 物也在所述式I化合物范圍內(nèi)。
【具體實施方式】
[0068] 以下通過具體實施例對本發(fā)明進行進一步說明，但這些實施例并不用于限制本發(fā) 明的保護范圍。
[0069] 實施例1替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物的合成
[0070]
[0071] 稱取阿魏酸甲酯0. 314g(0. 0015mol)，二環(huán)己基碳二亞胺 (DCC)O. 309g(0. 0015mol)及替米沙坦0? 515g(0.0 Olmol)置于150ml圓底燒瓶中，加入氯仿 30ml，于80°C反應(yīng)4h，冷卻至室溫，減壓除去溶劑。以200-300目硅膠為固定相，石油醚：乙 酸乙酯：甲醇=20:10:3(V/V/V)的洗脫劑為流動相，使用硅膠柱分離反應(yīng)混合物，無水乙 醇重結(jié)晶，收率 68. 13%，m. p. : 261. 2 ~263. 9°C，純度 91. 25% 〇
[0072] :H NMR (500MHz, CDC13) ： 8 8. 10 (d, J = 7. 6Hz , 1H, Ph-H) , 7. 84 -7. 79 (m, 1H, Ph-H) ,7.60 (dd, J = 12. 3, 3. 7Hz, 2H, Ph-H) ,7.51- 7. 45 (m，2H，Ph-H)，7. 44 (s，1H，Ph-H)，7. 37 (d，J = 7. 9Hz，3H，Ph-H)，7. 28 (ddd，J =15. 9, 8. 2, 4. 6Hz, 3H, Ph-H, 44-H), 7. 11 (d, J = 8. OHz, 2H, Ph-H), 7. 00 (d, J = 8. 4Hz, 2H, Ph-H), 6. 86 (d, J = 7. 9Hz, 1H, Ph-H), 6. 35 (d, J = 16. OHz, 1H, 7' -H), 5. 44 (d, J =13. 1Hz, 2H, 14-H), 3. 83 (s, 3H, 9f -〇CH3), 3. 75 (s, 3H, -CH3), 3. 66 (s, 3H, -CH3), 2. 95 -2. 88 (m, 2H, -CH2_)，2. 79 (s, 3H, -CH3)，1. 91 - 1. 82 (m, 2H, -CH2_)，1. 04 (t, J = 7. 3Hz, 3H, -CH3) 〇
[0073] 13C MMR(126MHz，CDC13):S 167.147(s，1-C)，165.400(s，9'-C)，156.402(s，3'-C)，154. 540 (s，4' -C)，151. 473 (s，1' -C)，143. 964 (s，Ph-C)，143. 213 (s，Ph-C)，142. 675 (s， Ph-C)，141. 382 (s，Ph-C)，140. 790 (s，Ph-C)，136. 636 (S，Ph-C)，134. 997 (s，Ph-C)，133. 3 71 (s, Ph-C)，132. 076 (s, Ph-C)，131. 067 (s, Ph-C)，130. 710 (s, Ph-C)，129. 551 (s, Ph-C)， 129. 375 (s, Ph-C), 129. 232 (s, Ph-C), 127. 521 (s, Ph-C), 125. 841 (s, Ph-C), 123. 965 (s, P h-C), 122. 937 (s, Ph-C), 122. 486 (s, Ph-C), 122. 295 (s, Ph-C), 121. 035 (s, Ph-C), 119. 50 2 (s, Ph-C), 118. 094 (s, 7' -C), 111. 237 (s, 8' -C), 109. 507 (s, Ph-C), 108. 816 (s, Ph-C), 【77. 338(s), 77. 084(s), 76. 830(s)CDC13溶劑峰】，55.794(8，11'-〇,51.171(8,48-〇,47. 047 (s，14-C)，31. 743 (s，37-C)，29. 833 (s，17-C)，21. 822 (s，18-C)，16. 854 (s，27-C)，14. 067 (s，19-C) 〇
[0074] 實施例2替米沙坦阿魏酸乙酯酯化物的合成
[0076] 稱取阿魏酸乙酯 0? 333g(0. 0015mol)，DCC 0? 309g(0. 0015mol)及替米沙坦 0. 515g(0.0 Olmol)置于150ml圓底燒瓶中，加入四氫呋喃（THF)30ml，回流反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié) 束后，冷卻至室溫，減壓除去溶劑。以200-300目硅膠為固定相，石油醚：乙酸乙酯：甲醇= 20:10:3 (V/V/V)的洗脫劑為流動相，使用柱層析分離反應(yīng)混合物，無水乙醇重結(jié)晶，得到白 色結(jié)晶 0? 412g，收率 57. 32%，m. p. :254. 2 ~256. 9°C，純度 90. 34%。
[0077] :H NMR(500MHz, CDC13) ： 8 8. 09 (d, J = 7. 6Hz, 1H, Ph-H), 7. 80 (d, J = 7. 3Hz, 1H, Ph-H), 7. 59 (dd, J = 12. 3, 3. 7Hz, 2H, Ph-H), 7. 50 - 7. 43 (m, 2H, Ph-H), 7. 40 - 7. 32 (m, 4H, Ph-H) , 7. 25 (dd, J = 16. 5, 7. 1Hz, 3H, Ph-H, 7' -H) , 7. 10 (d, J = 8. 0Hz, 2H, Ph-H) ,7.03 - 6. 97 (m, 2H, Ph-H), 6. 85 (d, J = 8. 0Hz, 1H, Ph-H), 6. 35 (d, J =16.0Hz, 1H, 8' -H), 5.41 (s，2H，14-H), 3.76 (d，J = 13.7Hz, 3H，-CH3), 3.61 (d，J = 14. 5Hz, 3H, -CH3), 3. 47 (d, J = 16. 1Hz, 2H, -CH2-), 2. 94 - 2. 88 (m, 2H, -CH2-), 2. 78 (s, 3H,-CH3)，1. 92 - 1. 79 (m, 2H, -CH2_)，1. 36 (t, J = 7. 1Hz, 3H, -CH3)，1. 07 - 0? 99 (m, 3H, -CH3)。
[0078] 13C NMR(126MHz，CDC13) : S 166. 77(s，hC)，165.44(s，9'-C)，156.46(s，16-C)，154. 48 (s，28-C)，151. 44 (s，Ph-C)，143. 71 (s，Ph-C)，143. 14 (s，Ph-C)，142. 67 (s， Ph-C)，141. 29 (s，Ph-C)，140. 79 (s，Ph-C)，136. 58 (s，Ph-C)，134. 92 (d，J = 9. 0Hz，Ph -C), 133. 45 (s, Ph-C), 132. 11 (s, Ph-C), 131.00(d, J = 19. 2Hz, Ph-C), 130.73(s,Ph-C), 129. 62(d, J = 22. 4Hz, Ph-C), 129. 37 (s, Ph-C), 129. 19 (s, Ph-C), 127. 48 (d, J = 17. 4Hz, Ph-C), 125. 92 (d, J = 11. 8Hz, Ph-C), 124. 10 - 123. 64 (m, Ph-C), 122. 92 (s, Ph-C), 122. 55 (s, Ph-C), 122. 36 (s, Ph-C), 121. 04 (s, Ph-C), 119. 42 (s, Ph-C), 118. 55 (s, ly -C)，111.14(s，8'-C)，109.57(s，Ph-C)，108.95(d，J = 18.3Hz，Ph-C),【77.37(d，J = 6. 5Hz)，77. 14 (s)，76. 89 (s) CDC13溶劑峰】，60. 59 (s，12' -C)，55. 79 (s，10' -C)，47. 05 (s，14 -C), 31. 79 (d, J = 9. 7Hz, 37-C), 29. 75 (d, J = 12. OHz, 17-C), 21. 85 (s, 18-C), 16. 88 (s, 27-C)，14. 35 (s, 11' -C)，14. 08 (s, 19-C)。
[0079] 實施例3替米沙坦咖啡酸甲酯酯化物的合成
[0080]
[0081] 稱取咖啡酸酸甲酯0.2918(0.0015111〇1)，00： 0.3098(0.0015111〇1)及替米沙坦 0. 515g(0.0 Olmol)置于150ml圓底燒瓶中，加入氯仿30ml，回流攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后， 冷卻至室溫，減壓除去溶劑。以硅膠為固定相，石油醚：乙酸乙酯：甲醇=20:10:3(V/V/V) 的洗脫劑為流動相，使用柱層析分離反應(yīng)混合物，無水乙醇重結(jié)晶，得白色晶體〇. 391g，收 率 56. 28%，m. p. : 263. 1 ~265. 8。(：，純度 91. 22%。
[0082] :H NMR(500MHz, CDC13) ： 8 7. 98 (d, J = 7. 5Hz, 1H, 3-H), 7. 67 (d, J = 7. 6Hz, 1H, 6-H), 7. 57 (dd, J = 14. 1, 6. 2Hz, 2H, 4, 5-H), 7. 52 (s, 1H, 25-H), 7. 47 (d, J =7.6Hz,3H, 34,23,31-H),7.39(d,J = 6. 6Hz, 1H, 33-H) , 7. 34 (d, J = 10. 0Hz, 2H, 9, 13-H) , 7. 27 (d, J = 1 3. 6Hz, 3H, 8 ? , 3 1, 3 2-H) , 7. 20 (d, J = 6. 9Hz, 2H, 10, 12-H), 7. 09(d, J = 8. 3Hz, 1H, 6'-H), 6. 99(d, J = 8. 2Hz, 1H, 5'-H), 6. 19(d, J =15. 9Hz，1H，7' -H)，5. 37 (s，2H，14-H)，3. 82 (s，3H，10' -H)，3. 78 (s，3H，H-37)，3. 04 (t，J =7. 8Hz，2H，17-H)，2. 75 (s，3H，27-H)，2. 02 - 1. 84 (m，2H，18-H)，1. 10 (t，J = 7. 6Hz, 3H, 19-H)。
[0083] 13C NMR (126MHz, CDC13) : S 167. 76 (s, hC)，166.63(s，9'-C)，166.46(s，Ph-C)，156. 48 (s，16-C)，154. 52 (s，28-C)，152. 13 (s，Ph-C)，144. 40 (s，Ph-C)，143. 22 (s，P h-C)，141. 87 (d，J = 14. 6Hz，Ph-C)，141. 20 (s，Ph-C)，140. 90 (s，Ph-C)，138. 90 (s，Ph -c)，136. 15 (s，Ph-C)，135. 01 (s，Ph-C)，134. 36 (d，J = 11.2Hz，Ph-c) ,131.66 (d，J = 12. 7Hz，Ph-C)，130. 72 (d，J = 24. 4Hz，Ph-C)，130. 59 - 130. 19 (m，Ph-C)，129. 57 (d，J =11. 1Hz，Ph-C)，129. 27 (s，Ph-C)，127. 45 (s，Ph-C)，127. 06 (s，Ph-C)，126. 39 (d，J = 8. 1Hz, Ph-C)，123. 37 (d, J = 8. 7Hz, Ph-C)，122. 93 (t, J = 22. 3Hz, Ph-C)，122. 07 (s, Ph-C) ，118. 93 (d，J = 31.0Hz，Ph-C)，118.76- 118. 61 (m，Ph-C)，117. 06 (d，J = 7. 3Hz，Ph-C)，11 6. 37 (s，7 ' -C)，114. 74 (s，8 ' -C)，109. 96 (d，J = 23. 9Hz，Ph-C)，109. 86 - 109. 58 (m，Ph-C)， 【77.32 (s，28-C)，76.93(d，J = 31.9Hz，16-C) ,76.73 - 76.52 (m，ll-C)CDCl3溶劑 峰】，51. 55 (d，J = 5. 7Hz，10' -C)，47. 36 (d，J = 7. 6Hz，14-C)，31. 86 (s，37-C)，29. 66 (s，17 -C)，22. 00 (s，18-C)，16. 95 (s，27-C))，14. 07 (s，19-C)。
[0084] 反應(yīng)產(chǎn)物與2, 6-二氯苯醌氯亞胺（Gibb' s試劑）反應(yīng)，呈藍色（陽性），說明替 米沙坦與咖啡酸甲酯4-OH反應(yīng)形成了目標產(chǎn)物。
[0085] 實施例4替米沙坦咖啡酸乙酯酯化物的合成
[0086]
[0087] 稱取咖啡酸乙酯 0? 314g(0. 0015mol)，DCC 0? 309g(0. 0015mol)及替米沙坦 0. 515g(0.0 Olmol)置于150ml圓底燒瓶中，加入THF(四氫呋喃）30ml，回流反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié) 束后，冷卻至室溫，減壓除去溶劑。以硅膠為固定相，石油醚：乙酸乙酯：甲醇=20:10:3(V/ V/V)的洗脫劑為流動相，使用柱層析分離反應(yīng)混合物，無水乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體 0? 383g，收率 54. 34%，m. p. :249. 6 ~252. 4。(：，純度 93. 52%。
[0088] :H NMR(500MHz, CDC13) ： 8 7. 99 (dd, J = 6. 3, 5. 6Hz, 1H, Ph-H), 7. 73 (d, J =7. 3Hz, 1H, Ph-H), 7. 53 (dt, J = 19. 8, 11. 7Hz, 2H, Ph-H, 7 ? -H), 7. 46 (d, J = 5. 1Hz, 1H, Ph-H), 7. 45 - 7. 36 (m, 3H, Ph-H), 7. 32 (dd, J = 9. 3, 7. 1Hz, 4H, Ph-H), 7. 20 (d, J =1. 9Hz, 1H, Ph-H) ,7.10 (dd, J = 12.0,8. 2Hz, 2H, Ph-H) ,6.99-6.93(m,1H,Ph-H),6.83(dd,J = 10.4,2.0Hz,lH,Ph-H),6.69(d,J = 8. 4Hz, 1H, Ph-H), 6. 17 (d, J = 15. 9Hz, 1H, 8? -H), 5. 28 (d, J = 19. 1Hz, 2H, 14-H), 4. 26 -4. 18 (m, 2H, -CH2-), 3. 75 (d, J = 12. 3Hz, 3H, -CH3), 2. 96 - 2. 87 (m, 2H, -CH2-), 2. 70 (s, 3 H, -CH3), 1. 83 (dq, J = 15. 2, 7. 5Hz, 2H, -CH2_), 1. 33 - 1. 28 (m, 3H, -CH3), 1. 01 (td, J = 7. 3, 4. 4Hz, 3H, -CH3) 〇
[0089] 13C 匪R(126MHz, CDC13) : S 167. 33 (s,卜C), 166. 98(s, 9' -C), 166. 33(d, J = 14. 6Hz, Ph-C), 156. 53 (d, J = 3. 2Hz, 16-C), 154. 43 (d, J = 5. 0Hz, 28-C), 152. 07 (s, Ph-C) ，149. 68 (s，Ph-C)，144. 07 (d，J = 6. 3Hz，Ph-C)，143. 03 (d，J = 3. 9Hz，Ph-C)，142. 02 (d，J =9. 1Hz，Ph-C)，141. 34 (s，Ph-C)，140. 86 (s，Ph-C)，140. 53 (s，Ph-C)，139. 01 (s，Ph-C) ,136. 17 (s, Ph-C), 134. 94 (s, Ph-C), 134. 44 (d, J = 10. 1Hz, Ph-C), 132. 66 (s, Ph-C), 13 1.71(d，J = 9.0Hz, Ph-C) ,130. 83 (s, Ph-C) ,130. 57 (d，J = 13.1Hz, Ph-C) ,130. 10 (d，J =14.0Hz，Ph-C) ,129.53 (d，J = 9. 8Hz，Ph-C) ,129.31 (d，J = 2. 5Hz，Ph-C) ,127.42 (s， Ph-C)，127. 08 (s，Ph-C)，126. 31 (d，J = 4. 6Hz，Ph-C)，125. 52 (s，Ph-C)，123. 56 (d，J = 5. 0Hz，Ph-C)，122. 87 (dt，J = 28. 8, 11. 2Hz，Ph-C)，122. 11 (s，Ph-C)，117. 59 (s，Ph-C)，117 ? 16(s，Ph-C)，116. 38(s，7'-C)，115. 30(s，8'-C)，【77. 33(d，J = 6. 4Hz)，77. 10(s)，76. 85(s) CDC13溶劑峰】，60.34 (d，J = 11.6Hz, 10' -C), 47.26 (d，J = 8.0Hz, 14-C)，31.81 (s，37-C )，29. 59 (s，17-C)，21. 91 (d，J = 2. 7Hz，18-C)，16. 92 (d，J = 3. OHz，27-C)，14. 34 (d，J = 3. 8Hz, 11' -C), 14. 04(s, 19-C)。
[0090] 反應(yīng)產(chǎn)物與2, 6-二氯苯醌氯亞胺（Gibb' s試劑）反應(yīng)，呈藍色（陽性），說明替 米沙坦與咖啡酸乙酯4-OH反應(yīng)形成了目標產(chǎn)物。
[0091] 實施例5替米沙坦阿魏酸酯化物的合成
[0092]
[0093] 稱取替米沙坦 0? 515g(0.0 Olmol)，DCC 0? 309g(0. 0015mol)，香草醛 0. 228g(0.0015mol)置于150ml圓底燒瓶中，加入氯仿30ml，攪拌回流反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束 后，在室溫條件下冷卻至室溫，母液減壓蒸除氯仿，以200-300目硅膠為固定相，石油醚：乙 酸乙酯：甲醇=20:10:3(V/V/V)的洗脫劑為流動相，使用柱層析分離反應(yīng)混合物，無水乙 醇重結(jié)晶，得白色晶體 0. 476g，收率 73. 37%，m. p. :241.4 ~243. 8°C。經(jīng)1H NMR 和 13C NMR 驗證為所述替米沙坦香草醛酯化物。
[0094] 稱取所得的替米沙坦香草醛酯化物0. 649g(0.0 Olmol)，丙二酸 0. 208g(0. 002mol)，置于150ml圓底燒瓶中，加入吡啶1. 0ml，苯胺0. 2ml，四氫呋喃20ml， 于105°C條件下攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)完成之后，減壓蒸除溶劑，以200-300目硅膠為固定相， 用石油醚：乙酸乙酯：甲醇=20:10:3(V/V/V)的洗脫劑為流動相，先洗去其中的苯胺和吡 啶，繼而用二氯甲烷：甲醇=5:1 (V/V)洗脫，得到目標產(chǎn)物替米沙坦阿魏酸酯化物，無水乙 醇重結(jié)晶，得白色晶體0. 351 g，收率40. 81 %，m. p. : 262. 5~264. 8°C，純度91. 43%。
[0095] :H NMR (500MHz, DMSO) ： 8 12.85- 12. 01 (m, 1H, 9? -C00H) , 7. 9 7 (d, J =7. 6Hz, 1H, Ph-H) , 7. 76 (s, 1H, Ph-H) , 7. 7 1 - 7. 66 (m, 1H, Ph-H) , 7. 57 (t, J =7. 4Hz，lH，Ph-H), 7.48 (dd，J = 16. 0,8.2Hz, 4H，Ph-H, 7' -H), 7.40 (t，J = 11. 4Hz, 3H, Ph-H), 7. 27 - 7. 20 (m, 4H, Ph-H), 7. 11 (d, J = 8. 1Hz, 1H, Ph-H), 6. 92 (d, J =8.1Hz, 1H, Ph-H) ,6.56 (d，J = 16.0Hz, 1H, 8' -H), 5.64 (s，2H，14-H), 3.75 (d，J = 11. 4Hz, 6H, 1 個-CH3, 1 個-0CH3)，2. 90 (t, J = 7. 5Hz, 2H, -CH2_)，2. 64 (s, 3H, -CH3)，1. 78 (d t，J = 15. 0, 7. 5Hz，2H，-CH2_)，0? 95 (t，J = 7. 3Hz，3H，-CH3)。
[0096] 13C NMR(126MHz，DMS0) : S 168.96(s，9'-C)，168.05(s，1-C)，165.81(s，Ph-C)，156 ? 75 (s，16-C)，154. 13 (s，28-C)，151. 60 (s，Ph-C)，143. 70 (s，Ph-C)，143. 02 (s，Ph-C)，142. 0 4 (s，Ph-C)，140. 94 (s，Ph-C)，139. 89 (s，Ph-C)，136. 75 (s，Ph-C)，136. 06 (s，Ph-C)，135. 09 ( s, Ph-C), 133. 90 (s, Ph-C), 132. 77 (s, Ph-C), 131. 34 (s, Ph-C), 130. 56 (s, Ph-C), 129. 72 (s, Ph-C), 129. 45 (s, Ph-C), 128. 75 (s, Ph-C), 128. 15 (s, Ph-C), 126. 95 (s, Ph-C), 123. 86 (s, Ph -C), 123. 21 (s, Ph-C), 122. 79 (s, Ph-C), 122. 60 (s, Ph-C), 121. 63 (s, Ph-C), 120. 09 (s, Ph-C )，118. 77 (s, Ph-C), 112. 23 (s, 7'-C), 110. 98 (s, 8'-C), 109. 79 (s, Ph-C) ,79.65 (s), 56.39 ( s，10'-C)，49. 07(s)，46. 52(s，14-C)，42. 34(s)，32. 21(s，37-C)，29. 15(s，17-C)，21. 15(s，1 8-C)，16. 93 (s，27-C)，14. 26 (s，19-C)。
[0097] 實施例6替米沙坦咖啡酸酯化物的合成
[0098]
[0099] 稱取替米沙坦 0? 515g(0.0 Olmol)，DCC 0? 309g(0. 0015mol)，原兒茶醛 0. 207g(0. 0015mol)置于150ml圓底燒瓶中，加入四氫呋喃30ml，于80°C攪拌反應(yīng)4h。反 應(yīng)結(jié)束后，在室溫條件下冷卻，減壓蒸除四氫呋喃，以硅膠為固定相，石油醚：乙酸乙酯：甲 醇=20:10:3(V/V/V)的洗脫劑為流動相，使用柱層析分離反應(yīng)混合物，無水乙醇重結(jié)晶， 得白色晶體0.338，產(chǎn)率71.99%，1111:223.6~226.3°(：。經(jīng)111匪1?和 1欠匪1?驗證為所 述替米沙坦原兒茶醛酯化物。
[0100] 稱取所得的替米沙坦原兒茶醛酯化物0. 635g(0.0 Olmol)，丙二酸 0. 208g(0. 002mol)，置于150ml圓底燒瓶中，加入吡啶1. 0ml，苯胺0. 2ml，四氫呋喃20ml， 于105°C條件下攪拌反應(yīng)4h。減壓蒸除溶劑，以硅膠為固定相，先用石油醚：乙酸乙酯：甲醇 =20:10:3(V/V/V)的洗脫劑為流動相，洗脫除去苯胺和吡啶，然后再用二氯甲烷：甲醇= 5:1 (V/V)的洗脫條件，分離得到目標產(chǎn)物替米沙坦咖啡酸酯化物，無水乙醇重結(jié)晶，得白色 晶體0.3198，收率47.14%，111.口.：271.5-273.1°(：，純度 90.87%。
[0101] :H NMR (500MHz, DMSO) ：8l2.57(s,lH.9,-C00H),8.01(dd,J = 20.6,7.7Hz，lH，Ph-H),7.76(d，J = 17.8Hz, lH，Ph-H, 7'-H)，7.69(t, J = 7. 5Hz, 1H, Ph-H), 7. 64 (d, J = 7. 7Hz, 1H, Ph-H), 7. 57 (t, J = 7. 6Hz, 1H, Ph-H), 7. 55 -7. 33 (m, 8H, Ph-H), 7. 29 - 7. 20 (m, 4H, Ph-H), 6. 92 (d, J = 8. 2Hz, 1H, Ph-H), 6. 34 (dd, J =15. 9, 3. 1Hz, 1H, 8' -H)，5. 64 (s, 2H, 14-H)，3. 75 (d, J = 3. 6Hz, 3H, -CH3)，2. 90 (dd, J =15. 8, 8. 2Hz, 2H, -CH2-) , 2. 64 (d, J = 5. 5Hz, 3H, -CH3) ,1.78 (dt, J = 22. 2, 7. 6Hz, 2H, -CH2_), 0? 94 (dd, J = 13. 4, 6. 1Hz, 3H, -CH3)。
[0102] 13C MMR(126MHz，DMSO) : S 168. 96(s, 9' -C), 168. 25(s, 1-C), 165. 83(s, Ph-C), 156. 86 (s, 16-C)，154. 03 (s, 18-C)，151. 71 (s, Ph-C)，143. 75 (s, Ph-C)，142. 95 (s, Ph-C) ，142. 15 (s，Ph-C)，141. 47 (s，Ph-C)，139. 98 (s，Ph-C)，139. 05 (s，Ph-C)，136. 58 (d，J = 17. 2Hz, Ph-C), 135. 04 (s, Ph-C), 132. 72 (s, Ph-C), 131. 09 (d, J = 78. 5Hz, Ph-C), 130. 70 -130. 32 (m, Ph-C) , 129. 93 (s, Ph-C) , 129. 60 (t, J = 18. 9Hz, Ph-C) , 1 29. 19 -128. 84 (m, Ph-C), 128. 43 (d, J = 89. 4Hz, Ph-C), 126. 88 (s, Ph-C), 126. 26 (s, Ph-C), 123. 9 8 (s, Ph-C), 123. 74 (d, J = 43. 5Hz, Ph-C), 122. 88 (d, J = 18. 2Hz, Ph-C), 119. 77 (s, Ph-C) ,119. 45(s, Ph-C), 118. 58(s, Ph-C), 117. 41 (s, Ph-C), 117. 04(s, 7? -〇 , 116. 46(s, 8? -〇 , 111. 11 (s,Ph-C), 109. 90 (s, Ph-C), 46. 57 (s, 14-C), 42. 35 (s), [40. 77(s), 40. 37 (d, J = 20. 9Hz), 40. 12 (s), 39. 95 (s), 39. 86 - 39. 41 (m), 39. 41 - 39. 27 (m) DMSO 溶劑峰】，32. 23 (s, 37-C)，29. 11 (s，17-C)，21. 13 (s，18-C)，16. 92 (s，27-C)，14. 20 (s，19C)。
[0103] 反應(yīng)產(chǎn)物與2, 6-二氯苯醌氯亞胺（Gibb' s試劑）反應(yīng)，呈藍色（陽性），說明替 米沙坦與咖啡酸4-OH反應(yīng)形成了目標產(chǎn)物。
[0104] 實施例7-14為優(yōu)選化合物的抗高血壓藥理實驗，采用Wi star大鼠，進行自發(fā)性高 血壓造模后得到SHR大鼠（自發(fā)性高血壓模型大鼠）；藥品替米沙坦為江蘇中邦制藥有限 公司生產(chǎn)，批號20110901，純度>99% ;本發(fā)明實施例1-6制備得到的酯化物；采用BP-98A 軟隆無創(chuàng)血壓測量儀測定血壓。
[0105] 實驗方法：每一實施例中，將24只SHR大鼠隨機分為三組，每組8只，另外一組為 wistar大鼠，8只。其中，一組SHR大鼠灌胃給予實施例1-6的受試藥物，為受試組；一組 給予陽性藥物替米沙坦+咖啡酸（或阿魏酸），為陽性組；一組灌胃給水，為模型組；一組 wistar大鼠灌胃給水，為空白組。
[0106] 灌胃給藥前測定SHR大鼠血壓，連續(xù)灌胃一周后，于最后一次灌胃給藥結(jié)束后4h 之后，測定SHR大鼠血壓。
[0107] 實施例7替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物抗高血壓效果試驗
[0108] 陽性組每天灌胃給藥替米沙坦11. 43mg/kg(0. 022mol/kg)+阿魏酸4. 31mg/ kg(0. 022mol/kg)，受試組給予替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物15. 65mg/kg(0. 022mol/kg)，各 組藥效數(shù)據(jù)如表1所示，
[0109] 表1替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物降壓效果比較（mmHg，^士5 )
[0111] 研究結(jié)果表明，陽性組和受試組與模型組相比較，均有較明顯的降壓效果（P均 〈0. 05)。而陽性組與受試組比較，兩者降壓效果差異具有統(tǒng)計學意義（P〈0. 05)，且受試組的 降壓效果優(yōu)于陽性組的降壓效果。陽性組出現(xiàn)一例收縮壓過低的SHR大鼠，其個體差異性 大于受試組，且陽性組出現(xiàn)一例死亡。
[0112] 實施例8替米沙坦阿魏酸乙酯酯化物抗高血壓效果試驗
[0113] 陽性組每天灌胃給藥替米沙坦11. 43mg/kg (0? 022mol/kg) +阿魏酸4. 31mg/ kg(0. 022mol/kg)，受試組給予替米沙坦阿魏酸乙酯酯化物15. 97mg/kg(0. 022mol/kg)，各 組藥效數(shù)據(jù)如表2所示，
[0114] 表2替米沙坦阿魏酸乙酯酯化物降壓效果（mmHg，）
[0116] 研究結(jié)果表明，陽性組和受試組與模型組相比較，均有明顯的降壓效果（P均 〈0.05)，而陽性組與受試組相比較降壓效果無統(tǒng)計學差異（P>0. 05)。陽性組同樣出現(xiàn)一例 收縮壓過低的SHR大鼠，而受試組則降壓個體差異性較小，未出現(xiàn)收縮壓過低的現(xiàn)象。陽性 組因分組缺失一例。
[0117] 實施例9替米沙坦咖啡酸甲酯酯化物抗高血壓效果試驗
[0118] 陽性組每天灌胃給藥替米沙坦11. 43mg/kg (0? 022mol/kg) +咖啡酸4. OOmg/ kg(0. 022mol/kg)，受試組給予替米沙坦咖啡酸甲酯酯化物15. 34mg/kg(0. 022mol/kg)，各 組藥效數(shù)據(jù)如表3所示，
[0119] 表3替米沙坦咖啡酸甲酯酯化物降壓效果比較（mmHg，^七）
[0121] 由試驗結(jié)果可見，陽性組和受試組與模型組相比，顯示均有很強的降壓效果。且陽 性組與受試組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>〇. 05)。陽性組出現(xiàn)一例收縮壓過低的癥狀，而受 試組則降壓個體差異性較小，未出現(xiàn)收縮壓過低的現(xiàn)象。
[0122] 實施例10替米沙坦咖啡酸乙酯酯化物抗高血壓效果試驗
[0123] 陽性組每天灌胃給藥替米沙坦11. 43mg/kg (0? 022mol/kg) +咖啡酸4. OOmg/ kg(0. 022mol/kg)，受試組給予替米沙坦咖啡酸乙酯酯化物15. 65mg/kg(0. 022mol/kg)，各 組藥效數(shù)據(jù)如表4所示，
[0124] 表4替米沙坦咖啡酸乙酯酯化物降壓效果（mmHg，)
[0126] 由試驗結(jié)果可見，陽性組和受試組分別與模型組相比較，其降壓效果均有統(tǒng)計學 意義（P均〈0.05)，而受試組與陽性組相比較，差異則不明顯（P>0. 05)，而陽性組同樣出現(xiàn) 一例收縮壓較低的SHR大鼠，其降壓個體差異性大于受試組。此次分組陽性組缺失一例。
[0127] 實施例11替米沙坦阿魏酸酯化物抗高血壓效果試驗
[0128] 陽性組每天灌胃給藥替米沙坦11. 43mg/kg (0? 022mol/kg) +阿魏酸4. 31mg/ kg (0. 022mol/kg)，受試組給予替米沙坦阿魏酸酯化物15. 34mg/kg (0. 022mol/kg)，各組藥 效數(shù)據(jù)如表5所示，
[0129] 表5替米沙坦阿魏酸酯化物降壓效果（mmHg，^土y )
[0131] 由試驗結(jié)果可見，陽性組和受試組與模型組相比較，均有非常明顯的降壓效果 (P〈0. 05)，而受試組與陽性組相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P〈0. 05)，數(shù)據(jù)表明，陽性組的降 壓效果要優(yōu)于受試組。而陽性組仍出現(xiàn)一例收縮壓過低的SHR大鼠，降壓效果個體差異性 較大。此次分組模型組缺失一例。
[0132] 實施例12替米沙坦咖啡酸酯化物抗高血壓效果試驗
[0133] 陽性組每天灌胃給藥替米沙坦11. 43mg/kg (0? 022mol/kg) +咖啡酸4. OOmg/ kg (0? 022mol/kg)，受試組給予替米沙坦咖啡酸酯化物15. 03mg/Kg (0? 022mol/kg)，各組藥 效數(shù)據(jù)如表6所示，
[0134] 表6替米沙坦咖啡酸酯化物降血壓效果（mmHg，x士^?)
[0136] 由試驗結(jié)果可見，陽性組和受試組與模型組相比較，降壓效果均非常明顯 (P〈0. 05)。而陽性組與受試組相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P〈0. 05)，且陽性組的降壓效果優(yōu) 于受試組，陽性組仍出現(xiàn)一例收縮壓過低的SHR大鼠，降壓效果個體差異性較大。此次分組 模型組缺失一例。
[0137] 將實施例7-12中本發(fā)明酯化物（即受試組）降血壓效果實驗數(shù)據(jù)進行比較可 見，替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物的降壓效果優(yōu)于其他組降壓效果，且差異具有統(tǒng)計學意義 (P〈0. 05) 〇
[0138] 實施例13替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物及替米沙坦與阿魏酸聯(lián)合應(yīng)用對血壓變異 性的影響
[0139] 將24只SHR大鼠分為三組，每組8只，其中一組灌胃給藥替米沙坦阿魏酸甲酯酯 化物（A組），一組灌胃給藥替米沙坦（B組），一組灌胃給藥替米沙坦+阿魏酸（C組）。
[0140] 高劑量組A組給予替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物15. 65mg/kg(0. 022mol/kg)，B組給 予替米沙坦 11. 43mg/Kg(0. 022mol/kg)，C 組給予替米沙坦 11. 43mg/kg(0. 022mol/kg)+ 阿 魏酸 4. 31mg/kg(0. 022mol/kg) 〇
[0141] 中劑量組A組給予替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物7. 825mg/kg(0. 011mol/kg)，B組給 予替米沙坦5. 715mg/Kg(0. 011mol/kg)，C組給予替米沙坦5. 7155mg/kg+阿魏酸2. 155mg/ kg(0. 011mol/kg) 〇
[0142] 低劑量組A組給予替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物3. 13mg/kg(0. 004mol/kg)，B組給 予替米沙坦 2. 286mg/kg(0. 004mol/kg)，C 組給予替米沙坦 2. 286mg/kg(0. 004mol/kg)+ 阿 魏酸 0? 862mg/kg(0. 004mol/kg)。
[0143] 采用無創(chuàng)血壓計記錄早8:00~次日早8:00的血壓。日間（6:00~22:00)間隔 15min，夜間（22:00~6:00)間隔30min。計算24h收縮壓（SBP)和舒張壓（DBP)平均值， 24hSBP和DBP的血壓變異性。以動態(tài)血壓監(jiān)測得到的24h、日間、夜間SBP和DBP的標準差 作為血壓變異的指標。結(jié)果見表7、8和9。
[0144] 表7給藥前后平均動態(tài)血壓參數(shù)的比較（高劑量，;切）
[0146] 表8給藥前后平均動態(tài)血壓參數(shù)的比較（中劑量，^)
[0148] 表9給藥前后平均動態(tài)血壓參數(shù)的比較（低劑量，)
[0150] 試驗結(jié)果顯示，高劑量組給藥前和給藥后，A、B、C三組收縮壓變異性和舒張壓變異 性均明顯減小（P均〈0. 05)。給藥前三組收縮壓變異性差異無統(tǒng)計學意義（P>0. 05)，給藥 后，收縮壓變異性差異具有顯著性（P〈〇. 05)，且A組血壓變異性小于B組和C組，B組和C 組差異不明顯（P>〇. 05)。舒張壓變異性給藥前差異無統(tǒng)計學意義（P>0. 05)，給藥后A組舒 張壓變異性小于B組和C組，與B組和C組差異具有顯著性（P均〈0. 05)。
[0151] 中劑量組給藥前后，A、B、C三組收縮壓變異性和舒張壓變異性均明顯減?。≒均 〈0. 05)。給藥前三組收縮壓變異性差異無統(tǒng)計學意義，給藥后，A組收縮壓變異性明顯降低， A組收縮壓變異性小于B組和C組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P均〈0. 05)，B組與C組收縮 壓變異性差異不明顯（P>〇. 05)。舒張壓變異性給藥前差異無統(tǒng)計學意義，給藥后，A組舒張 壓變異性小于B組和C組，差異均具有顯著性（P均〈0. 05)，B組和C組差異不明顯（P均 >0. 05) 〇
[0152] 低劑量組給藥前后，A、B、C三組收縮壓變異性和舒張壓變異性均明顯減?。≒均 〈0. 05)。給藥前A，B，C三組收縮壓變異性差異無統(tǒng)計學差異（P〈0. 05)，給藥后，A組收縮 壓變異性與B組和C組相比，差異具有顯著性（P〈0. 05)，且A組收縮壓變異性較小，B組和 C組差異不明顯（P>0.05)。給藥前A、B、C三組舒張壓變異性無顯著性差異（P>0.05)，給藥 后三組舒張壓仍無明顯差異（P>〇. 05)。
[0153] 對比例1替米沙坦原兒茶醛酯化物抗高血壓效果
[0154] 為了證明所合成的本發(fā)明酯化物當中咖啡酸和阿魏酸部分的作用，進行了替米沙 坦原兒茶醛酯化物的藥效驗證。
[0155] 受試組給藥實施例6所得的替米沙坦原兒茶醛酯化物14. 09mg/kg(0. 022mol/ kg)，陽性組給藥為替米沙坦 11. 43mg/kg(0. 022mol/kg)+ 原兒茶醛 3. 04mg/kg(0. 022mol/ kg)，各組藥效數(shù)據(jù)如表10所示。
[0156] 表10替米沙坦原兒茶醛酯化物降血壓效果（mmHg，％士^ )
[0158] 試驗結(jié)果顯示，陽性組和受試組與模型組相比較，降壓效果均非常明顯（P〈0. 05); 而受試組與陽性組比較，降壓效果差異具有統(tǒng)計學意義（P〈〇. 05)，并且陽性組降壓效果優(yōu) 于受試組。而本發(fā)明酯化物的降壓效果與陽性組的降壓效果相當，說明本發(fā)明酯化物的咖 啡酸或阿魏酸部分對于降壓效果有一定貢獻。與本發(fā)明酯化物相比，陽性組和受試組均出 現(xiàn)一例收縮壓較低的SHR大鼠，一定程度上說明本發(fā)明酯化物中的咖啡酸和阿魏酸部分避 免了出現(xiàn)此類情況。
[0159] 對比例2替米沙坦乙酯抗高血壓效果
[0160] 因為原兒茶醛與阿魏酸和咖啡酸的結(jié)構(gòu)相似，為了進一步研究確證是否阿魏酸或 咖啡酸發(fā)揮了一定的降壓作用，進行了替米沙坦乙酯酯化物的藥效驗證試驗。
[0161] 受試組給藥替米沙坦乙酯化合物11. 94mg/kg(0. 022mol/kg)，陽性組給藥為替米 沙坦11. 32mg/kg(0. 022mol/kg)，各組藥效數(shù)據(jù)如表11所示。
[0162] 表11替米沙坦乙酯降血壓效果（mmHg，、灶友）
[0163]
[0164] 試驗結(jié)果顯示，陽性組和受試組與模型組相比均具有明顯的降壓效果（P〈0. 05)， 而受試組降壓效果與陽性組相比，差異顯著（P〈〇. 05)，陽性組要優(yōu)于受試組。而本發(fā)明酯化 物的降壓效果與陽性組的降壓效果相當，說明本發(fā)明酯化物的咖啡酸或阿魏酸部分對于降 壓效果有一定貢獻。
【主權(quán)項】
1. 一種如式I所示的化合物，其中，R#H或-CH3, R#H、C「C6烷基或-Bn ;且當R#-CH3時，R2不為H。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于，R i為Η或-CH 3;R 2為H、-CH 3、-C2H5， 且當&為_〇13時，R 2不為Η。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其特征在于，R為-CH 3,私為-CH 3。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，式I化合物中，R為Η或-CH 3,私為 烷基或-Bn ;所述方法包括： 在酸性催化劑的存在下，將替米沙坦與式II所示的化合物混合，加熱回流下反應(yīng)生成 所述式I化合物；其中，所述式II化合物的結(jié)構(gòu)如下：其中，札為Η或-CH 3,私為C 烷基或-Bn。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，式I化合物中，R為Η或-CH 3,私為 烷基或-Bn ;所述方法包括如下步驟： 1) 將替米沙坦與酰氯化試劑反應(yīng)生成酰氯化物； 2) 在堿性試劑存在下，將所得酰氯化物與式II化合物混合并加熱回流，反應(yīng)生成所述 式I化合物；其中所述式II化合物的結(jié)構(gòu)如下：其中，札為Η或-CH 3,私為C 烷基或-Bn。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，式I化合物中，R為Η或-CH 3,私為 烷基或-Bn ;所述方法包括： 在?；s合劑存在下，加入或不加入催化劑，將替米沙坦與式II化合物混合，加熱回 流，生成所述式I化合物；其中，所述式II化合物的結(jié)構(gòu)如下：其中，札為Η或-CH 3,私為C 烷基或-Bn。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，式I化合物中，R -H，R 2為-Η ;包 括： 1) 在?；s合劑存在下，加入或不加入催化劑，使替米沙坦與原兒茶醛反應(yīng)得到酯化 物； 2) 在堿性催化劑存在下，使所述酯化物與丙二酸反應(yīng)得到式I化合物。8. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-3任一項所述式I化合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、丸劑、膠 囊劑、顆粒劑或口服液。10. 如式I所示化合物或根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的組合物用于制備治療高血壓的藥 物的用途，其中，式I化合物中，&為Η或-CH 3,私為H、C烷基或-Bn。
【文檔編號】A61P9/12GK105820125SQ201510011958
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月9日
【發(fā)明人】張小華, 李朋收, 張燕玲, 王靈芝, 喬延江, 艾路
【申請人】北京中醫(yī)藥大學