治療高血壓的化合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了氫化的吡啶并[4，3-b]吲哚類、吡啶并[3，4-b]吲哚類和氮雜并[4，5-b]吲哚類。所述化合物可以結(jié)合并成為腎上腺素受體α2B拮抗劑。所述化合物也可結(jié)合并拮抗腎上腺素受體α1B。所述化合物可以發(fā)現(xiàn)用于治療，例如用于(i)降血壓和／或(ii)增加腎臟血流和／或(iii)減少或抑制鈉重吸收。所述化合物也可以用于治療對血壓降低有響應(yīng)或預(yù)期有響應(yīng)的疾病或病癥。具體描述了所述化合物用于治療心血管疾病和腎臟疾病的用途。
【專利說明】治療高血壓的化合物和方法
[0001]相關(guān)申請的交叉參考
[0002]本申請要求2011年2月18日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1 / 444，642、2011年2月18日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1 / 444，655、2011年2月18日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1 / 444，659、2011年3月30日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1 / 469,664,2011年8月31日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1 / 529，745、2011年8月31日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1 / 529，816、2011年11月22日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1 / 562,927和2011年11月22日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1 / 562，938的優(yōu)先權(quán)，其各自的內(nèi)容整體引入本文作為參考。
[0003]發(fā)明背景
[0004]高血壓是能夠損害重要器官例如心臟和腎臟以及身體其它部分例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重病癥。患有高血壓的個體可能患有(或者面臨發(fā)病風(fēng)險)危險的疾病例如冠心病和腎功能衰竭。高血壓，其是心血管疾病致死率的主要的可修正的風(fēng)險因素，造成全世界每年有超過700萬人死亡。
[0005]高血壓在發(fā)達(dá)國家是最常見的慢性醫(yī)療病癥以及醫(yī)生出診和使用處方藥治療的最常見適應(yīng)證。在美國有超過五千萬個體患有高血壓，而全世界有超過十億的個體患有高血壓,并且隨著人群年齡的增長,總體患病率可能繼續(xù)增加。
[0006]不幸地是，盡管血壓控制的重要性和有多種抗高血壓藥可用，但對高血壓的治療依然欠佳。來自最近的國家衛(wèi)生和營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)指出僅有34%的高血壓患者具有其治療目標(biāo)的血壓。此外，其顯示大部分高血壓患者需要兩種或多種抗高血壓藥來達(dá)到其目標(biāo)血壓。盡管對多種不同種類的抗高血壓藥有最佳的順應(yīng)性，仍然有相當(dāng)一部分患者不能夠達(dá)到其目標(biāo)血壓。頑固性高血壓，定義為盡管使用了三種或多種抗高血壓藥物仍然升高的血壓，其總體患病率是未知的，但是少數(shù)研究提示其是從初級保健機(jī)構(gòu)的5% -16%至腎臟病診所的高于50%之間的范圍內(nèi)。提供的數(shù)據(jù)提示，年齡的增長和肥胖是頑固性高血壓發(fā)病的重要風(fēng)險因素，已經(jīng)預(yù)期，該病癥的總體患病率有可能因為人群的人口統(tǒng)計學(xué)變化而增長。
[0007]隨著年齡增長收縮壓傾向于升高，且收縮壓是一項重要的健康指征，在老年人中表現(xiàn)突出(Duprez, Am.J.Med.121:179-184 (2008))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，其在大血管例如大動脈隨著年齡增長喪失彈性且較少能夠緩沖心輸出量的脈動性質(zhì)時發(fā)生。存在對在這些臨床機(jī)構(gòu)中的患者例如患有伴隨低舒張壓的收縮期高血壓患者進(jìn)行治療的需要(Franklin等人J.Hypertension 29:1101-1108(2011)。
[0008]代謝綜合征是包括肥胖、高血壓、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和血糖升高的一組疾病。患有這系列疾病的個體面臨糖尿病、心臟疾病和中風(fēng)的更高風(fēng)險。能夠治療不止一種這些疾病的藥物是合乎需要的。
[0009]高血壓危癥，定義為導(dǎo)致器官損害(即肺水腫、腎損傷、視覺損傷、顱內(nèi)出血或腦病)相關(guān)聯(lián)的血壓的劇烈升高。高血壓危癥的治療涉及使用靜脈內(nèi)降血壓藥物在高度監(jiān)控的加強(qiáng)護(hù)理設(shè)施下進(jìn)行的主動和可控的血壓降低。需要逐漸降低血壓的治療藥物和治療方法，并能將末端器官例如腦、腎臟、心臟和眼睛的損害減至最小。[0010]在全世界慢性腎病的發(fā)病率也繼續(xù)升高，晚期腎病的患病率也是這樣。盡管慢性腎病通常是由高血壓引起，其它因素例如腎臟血流減少和鈉滯留或重吸收的增多也可以導(dǎo)致腎病。年齡增加和糖尿病也可引起腎病。尤其是老年人，其在世界人口中的比例正在增長，面臨著罹患腎病的更高風(fēng)險。慢性腎病的存在還與心血管發(fā)病率和死亡率的大幅增加相關(guān)。因此，慢性腎病的識別和減少已經(jīng)成為極其重要的公共衛(wèi)生重點(diǎn)。
[0011]因此，需要能夠⑴降低個體血壓和/或(ii)促進(jìn)腎臟血流和/或(iii)抑制或減少鈉重吸收的新的和有用的藥物。
[0012]發(fā)明簡述
[0013]描述了氫化的吡啶并[4，3_b]吲哚類、吡啶并[3，4_b]吲哚類和氮雜輩并[4，5-b]吲哚類。還提供了了包含該化合物的組合物和藥盒，以及使用和制備該化合物的方法。本文所提供的化合物可以發(fā)現(xiàn)用于治療疾病或病癥，所述疾病或病癥是或者被認(rèn)為是對以下任何一項或多項有響應(yīng):(i)降血壓；(ii)增加腎臟血流和(iii)減少或抑制鈉重吸收。一方面，本文所提供的化合物是選擇性的腎上腺素受體α2Β拮抗劑，其可以發(fā)現(xiàn)用于治療疾病或病癥，所述疾病或病癥是或者被認(rèn)為是對以下任何一項或多項有響應(yīng):(i)降血壓；
(ii)增加腎臟血流和(iii)減少或抑制鈉重吸收。提供的化合物還可以發(fā)現(xiàn)用于治療疾病和/或病癥，例如高血壓、充血性心力衰竭或者腎臟疾病或病癥。
[0014]在另一方面，還描述了促進(jìn)線粒體健康和細(xì)胞存活的化合物。本文提供的化合物是選擇性的腎上腺素受體α2Β拮抗劑，其可以發(fā)現(xiàn)用于治療與腎臟或心臟細(xì)胞中線粒體功能障礙相關(guān)聯(lián)的疾病或病癥。提供的化合物還發(fā)現(xiàn)用于治療選自以下的疾病和/或病癥:急性腎衰竭、慢性腎衰竭、冠狀動脈缺血、急性充血性心力衰竭、慢性充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、睡眠呼吸暫停、呼吸性窘迫、高血壓和外周血管疾病。
[0015]一方面，提供了對有需要的個體降低血壓的方法，包括向個體施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
[0016]
【權(quán)利要求】
1.在有需要的個體中降低血壓的方法，包括向個體施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述個體具有高血壓。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述方法降低個體的收縮壓。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述方法降低個體的舒張壓。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述方法降低個體的(i)平均動脈血壓或(ii)脈搏壓。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項的方法，其中所述方法基本上沒有升高個體的心率。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的方法，其中所述個體具有高血壓發(fā)病的一種或多種風(fēng)險因素。
8.在有需要的個體中(i)增加腎臟血流和/或(ii)減少鈉重吸收的方法，包括向個體施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述方法導(dǎo)致腎臟血流增加。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述方法導(dǎo)致鈉重吸收減少。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中所述方法導(dǎo)致增加尿鈉含量和/或增加尿體積。
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中所述方法導(dǎo)致以下任何一種或多種:(i)減少水腫、(ii)降低升高的血尿素氮與肌酸酐的比率(BUN / Cr)、和(iii)降低肌酸酐水平。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項的方法，其中所述個體患有或面臨以下疾病的發(fā)病風(fēng)險:急性或慢性充血性心力衰竭、急性失代償性充血性心力衰竭、急性或慢性腎衰竭或由于腎功能不全引起的急性或慢性腎衰竭。
14.治療對以下任何一項或多項有響應(yīng)的疾病或病癥的方法:(i)降低血壓；(ii)增加腎臟血流；和(iii)減少鈉重吸收，包括向有需要的個體施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病或病癥是高血壓。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述疾病或病癥是治療頑固性高血壓。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病或病癥是高血壓危癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病或病癥是心臟或腎臟疾病或病癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中X1、X2、X和U中的一個是N，且X1、X2、X和U中的其它三個獨(dú)立地是CR6。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中X1、X2、X和U中的兩個是N，且X1、X2、X和U中的其它兩個獨(dú)立地是CR6。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中X1、X2、X和U各自獨(dú)立地是CR6。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項的方法，其中Q是: 未取代的芳基； 未取代的雜芳基； 芳基，被1-3個獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代素、羥基、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵代的C1-C5烷基、鹵代的C3-C8環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、氰基、羧基、氨基?；?、N(R16) (R17)、-C (O) OR18、SR18、S (O) R18 和 SO2R18 ;或雜芳基，被1-3個獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代:鹵素、羥基、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵代的C1-C5烷基、鹵代的C3-C8環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、氰基、羧基、氨基?；?、N (R16) (R17)、-C (O) OR18、SR18、S (O) R18 和 SO2R18, 其中R16和R17各自獨(dú)立地是H或任選被取代的C1-C5烷基，或者R16和R17 —起形成C3-C5亞烷基， 且其中R18是任選被取代的C1-C5烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(A-1II)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中X是CR6a,其中R6a各自獨(dú)立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中R6是H。
26.根據(jù)權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中R6各自獨(dú)立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中X是N。
28.根據(jù)權(quán)利要求23-27任一項的方法，其中R1是H或C1-C5烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求23-28任一項的方法，其中R2a和R3a是H。
30.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H或C1-C5烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求23-30任一項的方法，其中R8是H、羥基、N(Rn)R12或-OC(O)C1-C5烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中R8是羥基。
33.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H或C1-C5烷基，且R8是H、羥基、N (Rn) R12 或-OC (O) C1-C5 烷基。
34.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H，且R8是H、羥基、N(Rn) R12或-OC (O)C1-C5烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是C1-C5烷基，且R8是H、羥基、N(Rn)R12 或-OC (O) C1-C5 烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H或C1-C5烷基，且R8是H或羥基。
37.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H或C1-C5烷基，且R8是羥基。
38.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H，且R8是羥基。
39.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是甲基，且R8是羥基。
40.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H，且R8是NH2。
41.根據(jù)權(quán)利要求23 -29任一項的方法，其中R7是H，且R8是-OC(O)C1-C5烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求23-41任一項的方法，其中R9是H或C1-C5烷基。
43.根據(jù)權(quán)利要求23-42任一項的方法，其中Rltl是H或C1-C5烷基。
44.根據(jù)權(quán)利要求23-41任一項的方法，其中R9和Rki各自是H。
45.根據(jù)權(quán)利要求23-41任一項的方法，其中R9和Rki中的一個是H，且另一個是C1-C5烷基。
46.根據(jù)權(quán)利要求23-45任一項的方法，其中Q是: 未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；未取代的咪唑基；未取代的三唑基；吡啶基，被1-3個獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17,其中R16和R17各自獨(dú)立地是H或任選被取代的C1-C5烷基；嘧啶基，被1-3個獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C (O) NR16R17,其中R16和R17各自獨(dú)立地是H或任選被取代的C1-C5烷基；批嗪基，被1-3個獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17,其中R16和R17各自獨(dú)立地是H或任選被取代的C1-C5烷基；或苯基，被1-3個獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代適素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C (O) NR16R17,其中R16和R17各自獨(dú)立地是H或任選被取代的C1-C5烷基；咪唑基，被1_3個獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17,其中R16和R17各自獨(dú)立地是H或任選被取代的C1-C5烷基；或三唑基，被1_3個獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C (O) NR16R17,其中R16和R17各自獨(dú)立地是H或任選被取代的C1-C5烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(A-1IIA)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中X是CH。
49.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中X是N。
50.根據(jù)權(quán)利要求47-49任一項的方法，其中R1是H或CH3。
51.根據(jù)權(quán)利要求47-50任一項的方法，其中R2a是H或者與R1—起形成亞丙基(-CH2CH2CH2-)基團(tuán)。
52.根據(jù)權(quán)利要求47-51任一項的方法，其中R3a是H。
53.根據(jù)權(quán)利要求47-52任一項的方法，其中R6和R6a各自獨(dú)立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
54.根據(jù)權(quán)利要求47-53任一項的方法，其中R7是H或CH3。
55.根據(jù)權(quán)利要求47-54任一項的方法，其中R8是羥基。
56.根據(jù)權(quán)利要求47-55任一項的方法,其中Q是: 未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；未取代的咪唑基；未取代的三唑基；吡啶基，被以下基團(tuán)取代^?、CH3、CF3、CONH2、OH*OCH3 ;嘧啶基，被以下基團(tuán)取代素、CH3、CF3> CONH2, OH或OCH3 ;吡嗪基，被以下基團(tuán)取代:鹵素、CH3、CF3>CONH2、OH或OCH3 ；或苯基，被以下基團(tuán)取代:鹵素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3。
57.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(A-1IID)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，

58.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中X是CH。
59.根據(jù)權(quán)利要求57或58的方法，其中R1是H或CH3。
60.根據(jù)權(quán)利要求57-59任一項的方法，其中R6和R6a各自獨(dú)立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
61.根據(jù)權(quán)利要求57-60任一項的方法，其中R7是H或CH3。
62.根據(jù)權(quán)利要求57-61任一項的方法,其中R8是羥基。
63.根據(jù)權(quán)利要求57-62任一項的方法，其中Q是: 未取代的吡啶基； 未取代的嘧啶基； 未取代的吡嗪基； 未取代的苯基； 未取代的咪唑基； 未取代的三唑基； 吡啶基，被以下基團(tuán)取代:鹵素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3 ； 嘧啶基，被以下基團(tuán)取代:鹵素、CH3、CF3、 CONH2, OH或OCH3 ； 吡嗪基，被以下基團(tuán)取代:鹵素、CH3、CF3、 CONH2, OH或OCH3 ;或苯基，被以下基團(tuán)取代:鹵素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3。
64.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(A-1IIE-2)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物:
65.根據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一個是N，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的另外四個獨(dú)立地是CR4。
66.根據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中Y5是CH，且Y1U和Y4各自獨(dú)立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中的兩個是N。
67.根據(jù)權(quán)利要求64-66任一項的方法，其中R4各自獨(dú)立地是H、鹵素、CH3XF3或0013。
68.根據(jù)權(quán)利要求64-67任一項的方法，其中R1是H或CH3。
69.根據(jù)權(quán)利要求64-68任一項的方法，其中R6是CH3或氯。
70.根據(jù)權(quán)利要求64-69任一項的方法，其中R7是H或CH3。
71.根據(jù)權(quán)利要求64-70任一項的方法，其中R8是羥基。
72.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(A-1IIE-6)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物:
73.根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中Q是選自:
74.根據(jù)權(quán)利要求72或73的方法，其中R1是H或CH3。
75.根據(jù)權(quán)利要求72-74任一項的方法，其中R6是CH3或氯。
76.根據(jù)權(quán)利要求72-75任一項的方法，其中R7是H或CH3。
77.根據(jù)權(quán)利要求72-76任一項的方法，其中R8是羥基。
78.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(C-1A)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物:
79.根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中X^X2和X各自是CH。
80.根據(jù)權(quán)利要求78或79的方法，其中R6是CH3或氯。
81.根據(jù)權(quán)利要求78-80任一項的方法，其中R7和R8是H。
82.根據(jù)權(quán)利要求78-81任一項的方法，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的一個是N,且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的三個是CR4，且其中R4各自獨(dú)立地是H、鹵素、CH3、CF3或0CH3。
83.根據(jù)權(quán)利要求78-82任一項的方法，其中Y1、Y3和Y4各自獨(dú)立地是CR4，其中R4是H或CH3,且Y2是N。
84.根據(jù)權(quán)利要求78-82任一項的方法，其中Y1、Y2和Y4各自獨(dú)立地是CR4，其中R4是H或CH3,且Y3是N。
85.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式⑴化合物是式(D-1IA-1)、(E-1IA-1)、(E-1IA-2)、(F-1IA-1)、(F-1IA-2)、(G-1IA-1)或(G-1IA-2)或其鹽、溶劑化物或 N-氧化物:
86.根據(jù)權(quán)利要求85的方法，其中R6是未取代的C1-C5烷基或鹵素。
87.根據(jù)權(quán)利要求85或86的方法，其中R7和R8是H。
88.根據(jù)權(quán)利要求85-87任一項的方法，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的一個是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的三個是CR4，且其中R4各自獨(dú)立地是H、鹵素、CH3、CF3或0CH3。
89.根據(jù)權(quán)利要求85-88任一項的方法，其中Y1、Y3和Y4各自獨(dú)立地是CR4，其中R4是H或CH3,且Y2是N。
90.根據(jù)權(quán)利要求85-88任一項的方法，其中Y1、Y2和Y4各自獨(dú)立地是CR4，其中R4是H或CH3,且Y3是N。
91.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(B-1)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物:
92.根據(jù)權(quán)利要求91的方法，其中X是CR6a,其中R6a各自獨(dú)立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
93.根據(jù)權(quán)利要求91或92的方法，其中R6各自獨(dú)立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
94.根據(jù)權(quán)利要求91的方法，其中X是N。
95.根據(jù)權(quán)利要求91-94任一項的方法，其中R1是H或C1-C5烷基。
96.根據(jù)權(quán)利要求91-95任一項的方法，其中R2a和R3a是H。
97.根據(jù)權(quán)利要求91-96任一項的方法，其中R7是H或任選被取代的C1-C5烷基。
98.根據(jù)權(quán)利要求91-97任一項的方法，其中R8是疊氮基。
99.根據(jù)權(quán)利要求91-98任一項的方法，其中R9是H或C1-C5烷基。
100.根據(jù)權(quán)利要求91-99任一項的方法，其中Rltl是H或C1-C5烷基。
101.根據(jù)權(quán)利要求91-100任一項的方法，其中Q是: 未取代的芳基； 未取代的雜芳基； 芳基，被1-3個獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代素、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵代的C1-C5烷基、鹵代的C3-C8環(huán)烷基X1-C5烷氧基、c3-c8環(huán)烷氧基、氰基、羧基、氨基?；王；被?；或 雜芳基，被1-3個獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵代的C1-C5烷基、鹵代的C3-C8環(huán)烷基X1-C5烷氧基、c3-c8環(huán)烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酸基氣基。
102.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中所述化合物選自表1、表11、表1I1、表1V或表V，或其鹽、溶劑化物或N-氧化物。
103.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中所述化合物是化合物編號I到343、I1-1到11-265、II1-1到111-368、IV-1到IV-244、或V-1到V-23，或其鹽、溶劑化物或N-氧化物。
104.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中所述化合物選自化合物編號3a、3b、39a、4a、5b、13b、14a、41a、74a、26a、26b、27a、29b、31a、127a、129d、134b、144b、148#l、173a、174a、150a、176a、IV_210a、151a、II_4b、II_132b、148b、141b、154b、II_135b、11-138、11-139、 11-140、 V-22、 Il_244a、 11-7、 II_146a、 II_151b、 II_152a、 II_227c、 11-220、I1-148a、I1-13a、II_212a、II_260a 和 II_260b,或其鹽、溶劑化物或 N-氧化物。
105.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中所述化合物選自以下的化合物編號或其鹽、溶劑化物或N-氧化物:
. 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6, 7a, 7b, 8a, 8b, 9, 9a, 9b, 10，10a, 10b, 11，I la, .lib, 12，12a,.12b, 13a, 13b, 14，14a, 14b, 15a, 15b, 16，16a, 16b, 17，17a, 17b, 18，18a, 18b, .19，19a,.19b,20,20a,20b,21,21a,21b,22a, 22b，23，23a, 23b, 24，24a，24b，25，25a, 25b，26，.26a, 26b,26c,26d, 27,27a, 27b, 28,28a, 28b,29a, 29b,30a,30b,31a,31b,36,37,37c,.37d，39，39a,39b,40,40a,40b,41，41a，41b,42,42a,42b,43a,43b，44，44a,44b,45，.45a,45b,47a,47b,47c, 47d,48a,48b,49a,49b,51,51a,51b,52,52a,52b,53,53a,53b,.54, 54，54a, 54b,55,55a, 55b,56,56a, 56b,57,57a, 57b，58，58a,58b，59，59a，59b，63,.63a,63b，64，65，66，67，68，69，69a,69b，70，71，72，75，75a, 75b,75c, 75d, .76，76a，76b，.76c,76d,77，78，79，80，81，82，90a, .90b,108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，.118，119，120，121，122，124，125，126，127，127a,127b,128a,128b,129a,129b,129c,129d.130a, 130b, 131a,131b,133a,133b,134a,134b,135a,135b,136a,136b,137a,137b,138a,.138b, 139，139a, 139b, 140，140a, 140b, 141，141a, 141b, 142，142a, 142b, .143，143a, 143b,.144，144a, 144b, 145，146，146a, 146b, 147，147a, 147b, 148，148a, 148b, 148c, .148d, 149，.149a, 149b, 150，150a, 150b, 151，151a，151b, 152，152a, 152b, 153，154，154a, .154b, 155，.155a, 155b, 156，157，158，159，159a,159b,160，160a,160b,168，169，170，171，172a, .172b,.173，173a,173b,174，174a,174b,175，175a,175b,176，176a,176b,177，178，179，189，190.191，193，193a,193b,194a,194b,196，196a,196b,197，197a,197b,198，198a,198b,198c,.198d,199a,199b,203a, 203b,21la,21lb,221a,221b,223a, 223b, 225a,225b,231a,231b,.253a, 253b, 255a, 255b,257a, 257b，269，270,271,272a, .272b，273，274，274a,274b，275，.276，277，278，279，280，281，282，283,284,285，286，287，288a, .288b，289a，289b，290，291，.292, 293,294, 295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309,.310，311,312，313，314，314a，314b，315，316，317，318，319，320，321,322，323，324..325，.326，327，328，329，330，331，332，333，334，335，336，336a，336b，338，338a，338b，.339a，339b, ΙΙ-la, Il-lb, 11—2，11—3，II_4a, II_4b，11—5，II_6a，II_6b, 11—7，II_7a，II_7b，11-8，11-9，11-10，11-11，Il—lla，Il—llb，11—12，II_12a，II_12b，11—13，II_13a，II_13b，I1-14a, I1-14b, II_15a， II_15b， II_16a， II_16b， 11—17， 11—18， 11—19， 11—39， 11—40，I1-49a, I1-49b, II_57a，II_57b，11-58，11-59，11-60，11-61，11-62，11-63，11-64，11-65，11-67， 11-68， 11-70， 11-71， 11-75， 11-76， 11-77， 11-78， 11-80， 11-81， 11-82， 11-83，11-84， 11-88， 11-89， 11-90， 11-91， 11-92， II_93a， II_93b， II_94a， I1-94b, II_95a，I1-95b,11-96，11-97，II_98a，II_98b，II_99a，II_99b，Il-lOOa,Il-lOOb,11-101，11-102，11-103，11-104，11-105，II_106a, II_106b, II_108a,II_108b,II_109a,II_109b,11-110，11-111， I1-112a, II_112b， II_113a， II_113b， II_114a， II_114b， II_115a， II_115b，I1-115c, I1-115d, 11—116，11—117，II_118a，II_118b，11—119，II_120a，II_120b，II_121a，I1-121b, 11-122， II_123a， II_123b， II_124a， II_124b， II_125a， II_125b， II_125c，I1-125d,11-126，II_127a，II_127b，II_128a，II_128b，11-129，11-130，II_130a,II_130b,11-131， I1-132a, II_132b， 11-133， II_134a， II_134b， II_135a， II_135b， II_136a，I1-136b, 11-137， 11—138， 11—139， 11—140， 11—141， 11—142， 11—143， 11—144， 11—145，I1-146a, I1-146b, II_146c， II_146d， II_147a， II_147b， II_147c， II_147d， 11-148，I1-148a, I1-148b, II_149a， II_149b， II_149c， II_149d， 11-150， II_151a， II_151b，I1-152a, I1-152b, II_152c， II_152d, 11—153， 11—154， 11—209， 11—210， 11—211， 11—212，I1-212a, I1-212b, 11—213， 11—215， 11—220， 11—221， 11—222， 11—223， 11—224， II_224a，I1-224b, 11-225，11—226，II_227a，II_227b，II_227c，II_227d，11—229，11—230，11—231，11-232， 11-240， 11-241， 11-242， 11-243， II_244a, II_244b, 11-245， 11-246， 11-247，11-248， 11-249， 11-250， 11-251， 11-252， 11-253， II_255a， II_255b, 11-256， 11-257，11-258， 11-259， II_260a, II_260b, 11-261， II_261a， II_261b, 11-262， 11-263， 11-264，I1-265a, I1-265b, 11-266， 11-267， 11-268， 11-269， 11-270， 11-271， 11-272， 11-273，11-274， 11-275， 11-276， 11-277， 11-278， 11-279， 11-280， 11-281， II_282a， II_282b,I1-282c, I1-282d, 11- 283， 11-284， 11-285， 11-286， 11-287， 11-288， 11-289， II_290a,I1-290b, I1-291a, II_291b, II_291c， II_291d， 11-292， II_293a， II_293b, II_293c，I1-293d,I1-294a,II_294b,II_294c,II_294d,11-295，II_296a，II_296b,11-297，11-298，11-299， IV-8, IV-8a, IV_8b， IV_93a， IV_93b， IV_209a， IV_209b, IV_209c， IV_209d,IV-210a,IV-210b, IV_210c，IV_210d，V-1, V-la, V-lb, V-2, V_2a，V_2b，V-3, V_3a，V_3b，V-14,V-14a, V-14b, V-15, V_15a，V_15b，V_15c，V_15d，V-18, V_18a，V_18b，V_18c，V_18d，V-21, V-2 la, V-2 lb, V-22, V_22a，V_22b，V-23, V_23a 和 V_23b。
106.根據(jù)權(quán)利要求1-105任一項的方法，其中所述化合物是腎上腺素受體a2B拮抗劑。
107.根據(jù)權(quán)利要求106的方法，其中所述化合物也是腎上腺素受體a^拮抗劑。
108.根據(jù)權(quán)利要求106或107的方法，其中所述化合物也是腎上腺素受體a^拮抗劑。
109.藥盒，其包含:(i)式(I)化合物或其可藥用鹽，
110.藥盒，其包含:(i)式(A-1IIA)的化合物或其可藥用鹽，
111.化合物，其選自化合物編號6、9到12、14、16到21、23到28、39到42、44到59、63到 72,75 到 82、104、108 到 131、133 到 171、173 到 179、187 到 193、195 到 198、220、269 到271,273 到 287,290 到 38,340 到 343,11-1 到 11-265、II1-1 到 111-368、IV-1、IV-3、IV-8到IV-244、或V-1到V-23，或其鹽。
112.藥物組合物，其包含權(quán)利要求111的化合物和可藥用的載體。
113.藥盒，其包含:(i)權(quán)利要求111的化合物或其可藥用鹽，以及(ii)用于對血壓降低有響應(yīng)的疾病或病癥的使用說明書。
114.根據(jù)權(quán)利要求113的藥盒，其中所述疾病或病癥選自:高血壓、急性失代償性充血性心力衰竭、慢性充血性心力衰竭、冠心病、心律不齊、心肌缺血、心臟肥大、晚期腎衰竭、腎缺血、急性腎衰竭 和慢性腎臟疾病。
【文檔編號】A61K31/55GK103476416SQ201280019171
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月18日
【發(fā)明者】A·A·普羅特, S·查克拉瓦蒂, R·P·賈殷, M·J·格林 申請人:梅迪維新技術(shù)公司