專利名稱：治療高血壓的醫(yī)藥組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種治療高血壓或其相關(guān)癥狀的醫(yī)藥組合物及方法。
背景技術(shù)：
高血壓是一個公共衛(wèi)生問題，影響全世界超過25 %的成年人口 [1’2]。高血壓已被確定為首要的死亡危險因子，且被列為失能調(diào)整生命年(disability-adjusted I if e-year)的第三大成因[1’3]。盡管已有許多降血壓藥，但高血壓的診斷、管理及控制仍相當(dāng)不理想，在世界各地不同的小區(qū)中，其控制率為6%至30% [1]。不遵從降血壓治療的醫(yī)囑一直與血壓(BP)控制率低及心血管疾病發(fā)作率高有關(guān)[4_6]。目前用以改善醫(yī)囑遵從及血壓控制的策略是以兩類以上的降血壓藥來進行每日一次固定劑量組合(FDC)治療。這個策略已在最近的 治療準(zhǔn)則中提出，甚至作為初始治療的選項[7’8]。近年來已有數(shù)據(jù)顯示NADPH氧化酶參與了高血壓的發(fā)病機制。參見Williamset al. ,2007, J. Cardiovasc Pharmacol. , 50 :9_16及其參考文獻。該篇文章已提出這些酶的特異性抑制劑可能具有治療高血壓疾病的潛力。最具特異性的抑制劑當(dāng)中的兩種gp91ds_tat及夾竹桃麻素(apocynin)已經(jīng)證實可在高血壓動物模型中降低血壓。其它抑制劑，包含二伸苯基碘(二聯(lián)苯碘,diphenylene iodonium),胺乙基苯磺酰氟(aminoethylbenzenesulfonofluoride)、S17834、PR39、蛋白激酶C抑制劑及VAS2870，也都已在活體外表現(xiàn)出可能性，但其于活體內(nèi)對高血壓的特異性、藥物動力學(xué)及有效性仍未確定。目前可用的降血壓藥、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管收縮素受體阻斷劑類亦可有效地抑制NADPH氧化酶的活化。同樣地，現(xiàn)已證明降膽固醇藥物(斯達汀類藥物(statins))可減少NADPH氧化酶的活化。右美沙芬(dextromethorphan, DM)是右旋的嗎啡喃(morphinan),在許多非處方藥治療中被廣泛用作非類鴉片(nonopioid)止咳劑[17]。它是一種NMDA受體拮抗劑，但其止咳活性的確切作用機制仍然不明。使用腦缺血及低血糖性神經(jīng)損傷的動物模型所進行的研究已顯示，DM具有神經(jīng)保護活性[18_23]。DM有效地抑制了由I-甲基-4-苯基-I，2，3，6-四氫批唳(MPTP)所誘導(dǎo)的活性氧族(reactive oxygen species,R0S)的產(chǎn)生。DM的神經(jīng)保護作用取決于NADPH氧化酶的正常功能[24]。近來的活體外及活體內(nèi)研究顯示，DM會減少氧化壓力，透過直接抑制NADPH氧化酶而在小鼠體內(nèi)抑制動脈粥狀硬化及內(nèi)膜形成，并顯示其亦在載脂蛋白E(apoE)基因缺陷小鼠的主動脈及頸動脈中減少超氧化物的生成。參見Liu et al. , 2009, CardiovascularResearch, 82 :161_169。Alvarez Y 等人指出，在高血壓大鼠的血管中，從NADP(H)氧化酶產(chǎn)出的超氧陰離子(02_)增加有助于血管收縮劑反應(yīng)，并抵消來自iNOS的NO的增加及這些反應(yīng)的后續(xù)調(diào)控[25]。鈣離子通道阻斷劑(CCB)被指為高血壓的初始治療，現(xiàn)已在多個臨床試驗中探討它們的優(yōu)點及可能的風(fēng)險te_14]。高劑量CCB的使用與不良事件(adverse events, AE)如周邊水腫(peripheral edema)及便秘的高發(fā)生率有關(guān)[8’n’12]。氨氯地平(amlodipine)是一種被開立作為單一療法(monotherapy)的具有降血壓性質(zhì)的CCB。它是一系列二氫吡啶鈣離子拮抗劑當(dāng)中的一個?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，即使是對高風(fēng)險患者(如患有冠心病、心衰竭或具有多個心血管事件危險因子的患者)來說，它的耐受性還是很好[12_16]。在與例如硝苯地平相較之下，氨氯地平一般起效較慢，但作用時間較長。(Jensen, H. et al. , J. Hum. Hypertens. ,42(5) :541-45,1990)。氨氯地平的代謝產(chǎn)物顯然不具備顯著的鈣離子通道阻斷活性，而母藥(parent drug)的生物半衰期為約35-40 小時，故產(chǎn)生了每日一次的劑量方案。(Lorimer, A. R.，et al.，J. Hum. Hypertens.，3(3) :191-96,1989 ；Glasser, S. F. et al. , AJH, 2 (3) : 154-57，1989)。它在平滑肌中阻斷鈣離子通道的能力使周圍血管舒張，進而降低收縮壓及舒張壓。氨氯地平的外消旋混合物(racemicmixture)是目前主要使用的降血壓劑，當(dāng)以它作為降血壓劑時,其使周圍血管舒張，進而降低收縮壓及舒張壓。當(dāng)產(chǎn)生這種降血壓作用時，相對來說不會對心跳速率(cardiacrate)造成明顯或持續(xù)的影響。然而現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),對人類投予氨氯地平的外消旋混合物會造成副作用，如四肢水腫，周邊水腫，頭痛，面紅/潮熱，疲勞，眩暈，肌肉痙攣及頭暈。目前仍需要新穎有效且安全的方法及醫(yī)藥組合物來治療或預(yù)防高血壓及其相關(guān)
癥狀。這種方法及醫(yī)藥組合物描述于本申請案中。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，右美沙芬不僅能有效地降低罹患高血壓的個體血壓，還能與鈣離子通道阻斷劑產(chǎn)生協(xié)同作用，而大大地改善其于高血壓的治療，且不會或只會產(chǎn)生很小的副作用。以一般性觀點而言，本發(fā)明的具體實施態(tài)樣是關(guān)于一種在個體身上治療高血壓或其相關(guān)癥狀的方法，且該方法包含對該個體投予包含有效量右美沙芬及醫(yī)藥可接受載體的醫(yī)藥組合物。以一般性觀點而言，本發(fā)明的具體實施態(tài)樣是關(guān)于一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的方法，其包含對該個體投予有效量右美沙芬及有效量鈣離子通道阻斷劑。以另一一般性觀點而言，本發(fā)明的具體實施態(tài)樣是關(guān)于一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的醫(yī)藥組合物，其包含有效量右美沙芬、有效量鈣離子通道阻斷劑及醫(yī)藥可接受載體。本發(fā)明的一較佳具體實施態(tài)樣是關(guān)于一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的醫(yī)藥組合物，其包含有效量右美沙芬、有效量氨氯地平及醫(yī)藥可接受載體。以另一一般性觀點而言，本發(fā)明的具體實施態(tài)樣是關(guān)于一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的醫(yī)藥組合物，其包含有效量鈣離子通道阻斷劑、有效量NADPH氧化酶抑制劑及醫(yī)藥可接受載體。本發(fā)明的其它具體實施態(tài)樣是關(guān)于治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的方法，其包含對該個體投予有效量鈣離子通道阻斷劑及有效量NADPH氧化酶抑制劑，如右美沙芬。本發(fā)明的其它觀點、特征及優(yōu)點在以下揭露中將至為顯明，其包括本發(fā)明的詳細(xì)描述及其較佳具體實施態(tài)樣，以及后附申請專利范圍。


當(dāng)與后面的附圖一起閱讀時，將可更加理解前文所述的發(fā)明內(nèi)容及實施方式。為描述本發(fā)明，其是顯示目前較佳的具體實施態(tài)樣的圖式。然而應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于所示的制式排列及手段。在下列圖式中圖Ia-圖Id描繪了三個劑量lmg/kg/天、5mg/kg/天及25mg/kg/天的右美沙芬(DM)在高血壓動物模型中降低血壓的效果，其動物模型為自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)圖la DM治療后的收縮壓(SBP)變化；圖Ib DM治療后的舒張壓(DBP)變化；圖Ic DM治療后的心跳速率(HR)變化；以及圖Id DM治療后的平均血壓(MBP)變化?！D2a_圖2d描繪了兩個劑量lmg/kg/天及5mg/kg/天的氨氯地平(AM)在SHR模型中降低血壓的效果圖2a AM治療后的SBP變化；圖2b AM治療后的DBP變化；圖2c AM治療后的HR變化；以及圖2d AM治療后的MBP變化。圖3a-圖3d描繪了多個劑量的DM與AM組合在SHR模型中降低血壓的效果圖3a DM+AM治療后的SBP變化；圖3b DM+AM治療后的DBP變化； 圖3c DM+AM治療后的HR變化；以及圖3d DM+AM治療后的MBP變化。圖4a_圖4d描繪了不同治療方案在SHR模型中降低血壓的效果，其是以血壓或心跳速率的百分比變化來表示圖4a :不同治療方案治療后的SBP百分比變化；圖4b :不同治療方案治療后的DBP變化；圖4c :不同治療方案治療后的HR變化；以及圖4d :不同治療方案治療后的MBP變化。圖5a及圖5b顯示了在SHR模型中進行單一藥物治療及組合藥物治療在降低血壓效果的比較，其是以SBP及DBP的百分比變化來表示圖5a :在以lmg/kg/天的DM進行單一藥物治療、以5mg/kg/天的AM進行單一藥物治療、及以lmg/kg/天的DM與5mg/kg/天的AM進行組合藥物治療后的SBP及DBP百分比變化；以及圖5b :在以5mg/kg/天的DM進行單一藥物治療、以5mg/kg/天的AM進行單一藥物治療、及以5mg/kg/天的DM與5mg/kg/天的AM進行組合藥物治療后的SBP及DBP百分比變化。圖6是在本案動物研究中測量血壓及進行采血的不同時間點的流程圖。
具體實施例方式背景技術(shù)及說明書全文當(dāng)中引用或描述了多種出版物、文章及專利，這些參考文獻是分別以參照其全文方式并入本文。為充實本發(fā)明的內(nèi)容，本說明書已包含文件、作用、材料、裝置、對象等的討論。以上的討論并非承認(rèn)這些事項任一或全部構(gòu)成與已揭露或已請求的任何發(fā)明有關(guān)的先前技術(shù)的一部分。除非另有定義，否則在本文中使用的所有技術(shù)及科學(xué)術(shù)語都與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中具有通常知識者一般的理解相同。否則，在本文中使用的某些術(shù)語具有如說明書中所定意義。本文所引用的所有專利、已公開的專利申請案及出版品均以參照方式并入本文，一如全陳于本文。應(yīng)注意的是，除非文中另有清楚定義，否則在本文及后附申請專利范圍中使用的單數(shù)形式“一”和“該”亦包含其多數(shù)形式。本文中所使用的化合物名稱，如右美沙芬或氨氯地平，可涵蓋該化合物所有可能存在的異構(gòu)物形式(如光學(xué)異構(gòu)物、鏡像異構(gòu)物、非鏡像異構(gòu)物、外消旋物或外消旋混合物)、酯類、前藥、代謝物形式、醫(yī)藥可接受鹽類、醫(yī)藥可接受酯類、醫(yī)藥可接受酰胺類及受保護的衍生物。
本文中所使用的“醫(yī)藥可接受鹽(類)” 一詞是指目標(biāo)化合物的那些就在哺乳動物身上醫(yī)藥使用途而言為安全有效且具有所需生物活性的鹽類。醫(yī)藥可接受鹽類包含存在于特定化合物中的酸基或堿基的鹽。該酸基或堿基可以是有機的或無機的。醫(yī)藥可接受的酸加成鹽包括但不限于氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙堿酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥拍酸鹽、馬來酸鹽(maleate)、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醒酸鹽(glucaronate)、葡萄糖二酸鹽(saccharate)、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(pamoate，即1，Γ -亞甲基-雙_(2_羥基_3_萘甲酸鹽))。合適的堿鹽包括但不限于鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及二乙醇胺鹽。在本發(fā)明中使用的某些化合物可與多種氨基酸形成醫(yī)藥可接受鹽類，該氨基酸系如賴氨酸、N，N' -二芐基伸乙基二胺(N, N' -dibenzylethylenediamine),氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽喊、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine，即N-甲基還原葡萄胺)、普魯卡因及tris，以及其它目前廣泛用于醫(yī)藥用途且在發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的來源(如TheMerck Index)中列舉的鹽類。可選用任何一種合適成分來制得本文所討論的活性藥物的鹽類，只要它無毒且不會對目標(biāo)活性造成實質(zhì)干擾即可。醫(yī)藥可接受鹽類的回顧可參見BERGE等人，66J. PHARM.SCI. 1-19 (1977)，該篇文獻以參照方式并入本文。在本文中所用的“NADPH氧化酶抑制劑”是一種抑制、減少或降低NADPH氧化酶(即，煙堿酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶)的酶活性的藥物或天然物質(zhì)。NADPH氧化酶會產(chǎn)生超氧化物(superoxide),其是透過從NADPH轉(zhuǎn)移電子并使電子與分子氧稱合來產(chǎn)生超氧化物，一種可產(chǎn)生活性氧物種(ROS)的反應(yīng)性自由基。“NADPH氧化酶抑制劑”能有效預(yù)防、降低或減少個體血管中超氧化物的產(chǎn)生，從而預(yù)防、降低或減少R0S?？捎糜诒景l(fā)明的NADPH氧化酶抑制劑的實例包括但不限于右美沙芬、gp91ds-tat、夾竹桃麻素(apocynin)、二伸苯基碘、胺乙基苯磺酰氟、S17834、PR39、蛋白激酶C抑制劑、VAS2870、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類、血管收縮素受體阻斷劑類及斯達汀類藥物。在本文中所用的“右美沙芬”或“DM”是指化合物(+)-3-甲氧基-17-甲基_9 α，13α，14α-嗎啡喃，其亦可命名為(+) _3_甲氧基-N-甲基嗎啡喃，及其任一醫(yī)藥可接受鹽。舉例來說，右美沙芬亦可為選自下列群組的醫(yī)藥可接受鹽形式自由酸鹽、無機鹽、硫酸鹽、氫氯酸鹽及氫溴酸鹽。常用的右美沙芬為單水合氫溴酸鹽。右美沙芬是右旋(d)鏡像異構(gòu)物。根據(jù)本發(fā)明實施態(tài)樣的較佳醫(yī)藥組合物包含實質(zhì)上光學(xué)純的右美沙芬或是實質(zhì)上不含DM的左旋(I)鏡像異構(gòu)物。在本文中所用的“實質(zhì)上光學(xué)純的右美沙芬”或“實質(zhì)不含DM的左旋(I)鏡像異構(gòu)物”是指該醫(yī)藥組合物所包含的DM的比例或百分比要比其左旋鏡像異構(gòu)物來得高。舉例來說，該醫(yī)藥組合物較佳包含約90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％或100重量％的DM，其中百分比是根據(jù)該醫(yī)藥組合物中的DM及其左旋鏡像異構(gòu)物的總量來計算?？捎冒l(fā)明所屬領(lǐng)域習(xí)知的方法來合成右美沙芬并進行光學(xué)純化，如在美國專利第2676177號所述的方法，該專利的內(nèi)容以參照方式并入本文。它也可從不同的商業(yè)來源取得。
在本文中所用的“鈣離子通道阻斷劑”或“CBB”是指一種破壞鈣離子通道的鈣離子(Ca2+)傳導(dǎo)的藥物及天然物質(zhì)。它們會阻斷心肌及血管中的電壓閘控鈣離子通道(VGCCs)，并降低血壓?！扳}離子通道阻斷劑”一詞是包含可用于治療個體高血壓的任一種CBB,如二氫卩比唳類、苯燒胺類、苯并硫氮呼(benzothiazepine)類，以及非選擇性CBB類。可用于本發(fā)明的CBB的實例包括但不限于氨氯地平、芐普地爾(bepridil)、克侖硫卓(clentiazem)、地爾硫卓(diItiazem)、芬地林(fendiline)、加洛帕米(galIopamiI)、米貝地爾(mibefradil)、異戍烯胺(prenyIamine)、司莫地爾(semotiadil)、特羅地林(terodiline)、維拉帕米(verapamil)、阿雷地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(Iacidipine)、樂卡地平(Iercanidipine)、馬尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、桂利嗪(cinnarizine)、氟桂利嗪(flunarizine)、利多氟嗪(Iidoflazine)、洛美利嗪(Iomerizine)、節(jié)環(huán)燒(bencyclane)、依他苯酮(etafenone)、哌克昔林(perhexiline)及氟司必林(fIuspirilene) 在本文中所用的“氨氯地平”或“AM”是指化合物2-[(2_胺基乙氧基)甲基]-4- (2-氯苯基)-I，4- 二氫-6-甲基吡啶-3，5- 二羧酸3-乙酯5-甲酯及其任一光學(xué)異構(gòu)物、鏡像異構(gòu)物、非鏡像異構(gòu)物、外消旋物或外消旋混合物、醫(yī)藥可接受鹽或醫(yī)藥可接受酯。舉例來說，氨氯地平可以是無機酸及有機酸的醫(yī)藥可接受鹽形式。這些酸選自由下列各項所組成的群組醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、2-羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特佳的酸是苯磺酸、氫溴酸、氫氯酸、磷酸及硫酸。(參見Campbell, S. F.等人，U. S. Pat. No. 4, 806, 557)。氨氯地平也可以是氨氯地平的醫(yī)藥可接受酯，特別是其低級烷基酯。氨氯地平是手性化合物。根據(jù)本發(fā)明實施態(tài)樣的醫(yī)藥組合物可包含外消旋物，也就是(R)_(+)_及(S)--氨氯地平的I : I混合物、或(R) -(+)- M (S)-(-)-氨氯地平的不同比例的外消旋混合物。該醫(yī)藥組合物亦可包含經(jīng)分離且實質(zhì)上不含另一種立體異構(gòu)物的(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。(S)-(-)-氨氯地平是一種比(R)_(+)_氨氯地平更有效的鈣離子通道阻斷劑。因此，根據(jù)本發(fā)明實施態(tài)樣的醫(yī)藥組合物較佳包含實質(zhì)上光學(xué)純的(S)-(-)-氨氯地平，或?qū)嵸|(zhì)上不含(R)_(+)_氨氯地平。在本文中所用的“實質(zhì)上光學(xué)純的(S) - -氨氯地平”或“實質(zhì)上不含(R) - (+)-氨氯地平”是指該醫(yī)藥組合物所包含的(S)-(-)-氨氯地平的比例或百分比要比(R)_(+)_氨氯地平來得高。舉例來說，該醫(yī)藥組合物較佳含有約90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％或100重量％的(S)-(-)_氨氯地平，其中百分比是根據(jù)該醫(yī)藥組合物中的(R)_(+)_氨氯地平及
(S)-(-)-氨氯地平的總量來計算。
J.E.等人，J. Med. Chem.，29 :1696-1702(1986)中所描述的方法。它也可以從不同的商業(yè)來源購得?？捎昧?xí)知方法從外消旋混合物中分離出氨氯地平異構(gòu)物，如在美國專利第6，448，275號及美國專利第7，482，464號中所描述的方法。以上參考文獻以參照方式并入本文。在本文中所用的“醫(yī)藥組合物” 一詞意欲涵蓋含有特定量的特定成分的產(chǎn)品或組合物，以及任何直接或間接得自該特定量的特定成分的組合的產(chǎn)品。在本文中所用的“個體” 一詞是指將被投予或已被投予根據(jù)本發(fā)明實施態(tài)樣的化合物或醫(yī)藥組合物的任何動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。在本文中所用的“哺乳動物”一詞包含任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限于牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、猴、人類等；較佳為人類。個體較佳為需要治療或預(yù)防高血壓及其相關(guān)癥狀、或已經(jīng)為其觀察或?qū)嶒瀸ο?。在本文中所用的“治療高血壓或其相關(guān)癥狀”一詞是指引起一種降血壓效果，如藉由使因其它因素升高的收縮壓及/或舒張壓正?；?，或藉由這樣做來舒緩因血壓升高而引起的一或多種可能癥狀或其它血液動力學(xué)效應(yīng)。在一實施態(tài)樣中，“治療”是指減輕、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)一疾病或病癥、或其至少一種可識別的癥狀，舉例來說，藉由將升高的收縮壓及/或舒張壓降低來治療高血壓及/或其相關(guān)癥狀。在另一實施態(tài)樣中，“治療”是指減輕、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)至少一個與正在接受治療的疾病或病癥有關(guān)的可計算的物理參數(shù)，而不必然是在哺乳動物身上或由哺乳動物所引起的可識別的癥狀，舉例來說，藉由降低血管中的ROS來治療高血壓或其相關(guān)癥狀。在另一實施態(tài)樣中，“治療”是指抑制或減緩一疾病或病癥的進展，無論是身體上的，如使可識別的癥狀穩(wěn)定，或生理上的，如使一生理參數(shù)穩(wěn)定，或二者。在又一實施態(tài)樣中，“治療”是指延緩一疾病或病癥發(fā)病或降低得到一疾病或病癥的風(fēng)險，如高血壓或其相關(guān)癥狀。舉例來說，即使高血壓癥狀不存在或極輕微，仍將特定醫(yī)藥組合物作為預(yù)防性措施投予可能罹患高血壓的個體。在本文中所用的化合物的“有效量” 一詞是指該化合物在一組織系統(tǒng)、動物或人類身上引發(fā)由研究員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的用量，包含減輕被治療的疾病或病癥的癥狀。在一較佳實施態(tài)樣中，化合物的有效量是足以治療高血壓或其相關(guān)癥狀、改善其治療，或預(yù)防性的預(yù)防高血壓或其相關(guān)癥狀，但又不致于造成與該化合物的投予相關(guān)的明顯副作用。測定如本發(fā)明實施態(tài)樣的治療活性成分有效量的方法是發(fā)明所屬領(lǐng)域已知的。此夕卜，又正如發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，用于任一特定個體的特定劑量取決于多種因素，包含年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、與其組合投予的任一其它治療劑，以及所治療的疾病或病況的嚴(yán)重性。一般而言，上述經(jīng)鑒別的病況的預(yù)防性或治療性處理預(yù)期在透過投予下列劑量的活性成分后應(yīng)可達成每日約O. O lmg/kg體重至100mg/kg體重、O. 03mg/kg體重至約75mg/kg體重、O. 05mg/kg體重至約50mg/kg體重，或每日約O. lmg/kg體重至10mg/kg體重。無論所需或適當(dāng)劑量水平為何,它可以每日單一劑量來投予，或可將每日總劑量分為每日兩次、三次或四次的劑量來投予。或者，可將劑量配制成以實質(zhì)上連續(xù)的方式遞送，其配制成可藉由持續(xù)釋出及/或控制釋出劑型，或藉由經(jīng)皮貼劑來提供。
“副作用”一詞包括但不限于心血管效應(yīng)(包含心搏過速(tachycardia)及心臟收縮力減弱)、四肢水腫、頭痛、頭暈、潮紅、疲倦、眩暈、肌肉痙攣、幻覺、腹瀉、發(fā)燒、尿滯留、嘔吐、體表出疹/搔癢等。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，單獨或與其它抗高血壓劑組合使用右美沙芬可有效降低罹患高血壓個體的血壓。且已進一步發(fā)現(xiàn)，右美沙芬(一種NADPH氧化酶抑制劑)與氨氯地平(一種CCB)可在降低罹患高血壓個體的血壓方面協(xié)同地作用。這項協(xié)同作用是出乎意料之外的。故得以目前的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，開發(fā)出新穎且更加有效的醫(yī)藥組合物及方法來治療高血壓或其相關(guān)癥狀。以一般性觀點而言，本發(fā)明的具體態(tài)樣是關(guān)于一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的方法。該方法包含對該個體投予一醫(yī)藥組合物，且該醫(yī)藥組合物包含有效量右美沙芬及醫(yī)藥可接受載體?？稍诒景l(fā)明實施態(tài)樣的醫(yī)藥組合物及方法中使用右美沙芬的任何醫(yī)藥可接受鹽。在較佳實施態(tài)樣中，本發(fā)明是使用實質(zhì)上光學(xué)純的右美沙芬，如實質(zhì)上光學(xué)純的右美沙芬
氫溴酸鹽。在大多數(shù)患者中，右美沙芬會迅速地從胃腸道被吸收，并在肝中被細(xì)胞色素P450酶CYP2D6轉(zhuǎn)化為活性較低的代謝產(chǎn)物右啡烷(dextrorphan)。抑制CYP2D6的酶活性會增加右美沙芬的穩(wěn)定性，并延長其于該個體體內(nèi)的半衰期，從而產(chǎn)生更加有效的治療，同時得到更加一致且可預(yù)測的結(jié)果。因此，根據(jù)本發(fā)明實施態(tài)樣的方法可進一步包含對該個體投予一 CYP2D6抑制劑?？捎糜诒景l(fā)明的CYP2D6抑制劑的實例包括但不限于奎尼丁。CYP2D6抑制劑可與DM在同一醫(yī)藥組合物中一起投予，或與DM在不同的醫(yī)藥組合物中分別投予，只要DM及CYP2D6抑制劑的給劑時程表在時間上有所重迭即可，如此則已投予的CYP2D6抑制劑會有效延長右美沙芬在該個體體內(nèi)的半衰期。以另一一般性觀點而言，本發(fā)明的具體態(tài)樣是關(guān)于一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的方法，其包含對該個體投予有效量右美沙芬及有效量鈣離子通道阻斷劑(CCB)?？捎行е委焸€體高血壓的任一種CBB均可用于本發(fā)明，其包括但不限于氨氯地平、芐普地爾、克侖硫卓、地爾硫卓、芬地林、加洛帕米、米貝地爾、異戊烯胺、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、阿雷地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、芐環(huán)烷、依他苯酮、哌克昔林及氟司必林。在本發(fā)明的一具體態(tài)樣中，CCB為氨氯地平。氨氯地平的光學(xué)異構(gòu)物、鏡像異構(gòu)物、非鏡像異構(gòu)物、外消旋物或消旋混合物、醫(yī)藥可接受鹽或醫(yī)藥可接受酯任一者均可用于本發(fā)明。在一具體態(tài)樣中，是于本發(fā)明中使用氨氯地平的外消旋混合物或(R，S)-氨氯地平。在一較佳具體態(tài)樣中，是于本發(fā)明中使用一實質(zhì)上光學(xué)純的(S)-(-)_氨氯 地平，如實質(zhì)上光學(xué)純的(s)-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽、(s)-(-)-氨氯地平甲磺酸鹽或(s)-(-)-氨氯地平馬來酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的實施態(tài)樣，右美沙芬與CCB可在同一醫(yī)藥組合物中一起投予，或在不同的醫(yī)藥組合物分別投予，只要DM及CCB的給劑時程表在時間上有所重迭即可。在本發(fā)明的一具體實施態(tài)樣中，CCB及DM系以在同一醫(yī)藥組合物(如包含CCB及DM兩者的劑型)或在不同的醫(yī)藥組合物(如各別包含CCB及DM的分離劑型)中CCB DM為 I : O. 5 至 I : 100，例如 I : 1、1 5、1 10、1 20、1 30、1 40、1 50、1 60、I 70、1 80、1 90或I : 100的劑量比投予。本發(fā)明的另一一般性觀點是關(guān)于一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的醫(yī)藥組合物，其包含有效量右美沙芬、有效量鈣離子通道阻斷劑及醫(yī)藥可接受載體。本發(fā)明的實施態(tài)樣亦關(guān)于一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的醫(yī)藥組合物，其包含有效量鈣離子通道阻斷劑、有效量NADPH氧化酶抑制劑及醫(yī)藥可接受載體。如前文所述的任一可有效治療個體高血壓的CCB均可以用于本發(fā)明?？捎糜诒景傅腘ADPH氧化酶抑制劑的實例包括但不限于gp91ds_tat、夾竹桃麻素、二伸苯基碘、胺乙基苯磺酰氟、S17834、PR39、蛋白激酶C抑制劑、VAS2870、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類、血管收縮素受體阻斷劑類、斯達汀類藥物及右美沙芬。根據(jù)本發(fā)明具體態(tài)樣的醫(yī)藥組合物可選擇性包含其它治療活性成分，如另一類的降血壓劑。本發(fā)明的具體態(tài)樣亦關(guān)于治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的方法。這些方法包含對該個體投予有效量NADPH氧化酶抑制劑(如右美沙芬)及有效量CCB (如氨氯地平)。該NADPH氧化酶抑制劑及CCB可在單一醫(yī)藥組合物中一起投予，或在大約相同的時間分別投予，或以不同的給劑時程表分別投予。以上投予方式必要的是，NADPH氧化酶抑制劑及CCB的給劑時程表在時間上有所重迭而因此可同時進行。本發(fā)明具體態(tài)樣的方法可選擇性包含投予該個體其它治療活性成分，如另一類的降血壓劑。無論是單獨投予或與其它治療劑組合投予，治療活性成分均可藉由任何已知給藥途徑(包含口服、外用、非經(jīng)口(包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)及胸骨內(nèi)注射或輸注投予技術(shù)))來投予，或可藉由吸入噴霧或經(jīng)直腸來投予，其可以劑量單位、或含有習(xí)知醫(yī)藥可接受載體及任一這類劑量單位的醫(yī)藥組合物、或在本發(fā)明范圍內(nèi)的醫(yī)藥組合物投予。
用于口服的醫(yī)藥組合物包含固體形式，如丸劑、錠劑、膜衣錠(caplet)、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊(各包含立即釋放、定時釋放及持續(xù)釋放的制劑)以及口含錠(lozenge)及可分散粉末或顆粒劑。適用于口服的醫(yī)藥組合物的液體形式包含溶液、糖漿、酏劑、乳化液、以及水性或油性懸浮液。以上劑型任一者均可用醫(yī)藥組合物制造技術(shù)中已知的方法或配混技術(shù)來加以制備?？稍诠腆w口服劑型的制造中刻意運用的醫(yī)藥可接受載體包含惰性稀釋劑(如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、?；瘎┗虮郎?如玉米淀粉或藻酸)、黏合劑(如淀粉、明膠或阿拉伯膠)，以及潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。如有需要，適用于口服給藥的固體醫(yī)藥組合物可進一步包含一或多種甜味劑、風(fēng)味劑、著色劑或防腐劑，以提供能夠吸引人或可口的制劑。在劑型為錠劑或丸劑的實施態(tài)樣中，其可以是未經(jīng)包覆或經(jīng)包覆的，若經(jīng)包覆，則可用任何已知技術(shù)加以包覆。此外，若是刻意提供的包覆層，則可由已知技術(shù)來配制或施用，故其包覆層可延遲錠劑或丸劑的崩解，而因此延遲有效成分的吸收，藉此提供一種能在長時間內(nèi)提供持續(xù)的治療或預(yù)防作用的控制釋出及/或持續(xù)釋出劑型。舉例來說，該錠劑 或丸劑可包含一內(nèi)部劑量組成分及一外部劑量組成分，后者是呈前者外部封套的形式。用以在胃中防止崩解并使內(nèi)部組成分實質(zhì)完整地進入十二指腸或使之延遲釋出的腸溶層可分隔這兩種組成分。多種材料均可用于這類腸溶層或包覆層，包含多種聚合酸(polymericacid)、蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素。或者，在想要這種控制釋出及持續(xù)釋出的實施態(tài)樣中，可藉由任何已知方法將錠劑、丸劑或膠囊配制為滲透泵劑型。適用于口服的醫(yī)藥組合物也可以硬質(zhì)或軟質(zhì)明膠膠囊來呈現(xiàn)，其中在前者的情況下，活性成分可與惰性固體稀釋劑(如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者在后者的情況下，其可與水或易混合的溶劑(如丙二醇、PEG及乙醇)或油介質(zhì)(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水性懸浮液可制備為含有與適用于制造水性懸浮液的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑包含懸浮劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠及阿拉伯膠、葡聚醣、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠)；以及分散劑或濕潤劑(如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳伸乙基氧基鯨蠟醇、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可包含一或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸的乙酯或正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種風(fēng)味劑、以及一或多種甜味劑(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮于植物油(如棉籽油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中制備得出。油性懸浮液可含有增稠劑(如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇)?？商砑犹鹞秳?，諸如上述所說明的，以及風(fēng)味劑來提供可口的口服制劑。這種油性懸浮液可藉由包含抗氧化劑(如抗壞血酸)來防腐。適用于制備用于口服的醫(yī)藥組合物的可分散粉末及顆粒劑能夠提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合的活性成分，以上各項都如前文所述。如有需要，亦可包含甜味劑、風(fēng)味劑或著色劑。適用于口服的醫(yī)藥組合物亦可以水包油的乳化液來呈現(xiàn)。油相可為如前文所述的植物油或礦物油，或其混合物。適用的乳化劑可為自然產(chǎn)出的磷脂(如大豆、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、或聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。乳化液亦可包含甜味劑或風(fēng)味劑。
糖漿及酏劑可與甜味劑(如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)共同配制。這類制劑亦可含有緩和劑、防腐劑、風(fēng)味劑或著色劑。該醫(yī)藥組合物可進一步以適用于非經(jīng)口給藥(即注射或輸注)的形式?？勺⑸涞乃疇罨蛴蜖顟腋∫簽闊o菌，且可根據(jù)已知方法而使用該適當(dāng)?shù)姆稚?、潤濕劑及懸浮劑來配制。也可使用非?jīng)口可接受的稀釋劑或溶劑，如1，3_ 丁二醇、水、林格氏液及等滲氯化鈉。亦可使用共溶劑(cosolvent)，如乙醇，丙二醇或聚乙二醇。此外，無菌的不揮發(fā)油常在可注射或可輸注的溶液中用作溶劑或懸浮媒劑，它們可包含任何無刺激性的不揮發(fā)油，如任一人工合成的單甘油酯或二甘油酯。亦可在可注射或可輸注的溶液制劑中使用脂肪酸，如油酸。醫(yī)藥組合物亦可用栓劑形式呈現(xiàn)。栓劑可藉由混合活性成分、任何其它理想的治療劑及適用的無刺激性賦形劑來配制，該賦形劑在室溫下為固體但在體溫下會融化，從而釋放出活性成分。適用材料包含可可脂及聚乙二醇。在外用部分，可配制含有活性成分的乳霜、藥膏、凝膠、溶液或懸浮液。本文中的外 用包含漱口水(mouth wash)及漱口藥(gargle)。外用制劑可包含共溶劑、乳化劑、滲透促進劑、防腐劑、軟化劑等。根據(jù)本發(fā)明實施態(tài)樣的活性成分亦可以呈脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)形式如單層小微泡(smalIunilamelIar vesicle)、單層大微泡(large unilamellar vesicle)、多層微泡(multilamellarvesicle)的醫(yī)藥組合物提供。脂質(zhì)體可由多種脂類形成,其包括但不限于兩親媒性脂類(如磷脂酰膽堿類、神經(jīng)鞘磷脂類、磷脂酰乙醇胺類、磷脂酰膽堿類、心磷脂類、磷脂酰絲氨酸類)、磷脂酰甘油類、磷脂酸類、磷脂酰肌醇類、二?；谆@丙烷類、二?；谆@丙烷類及硬脂胺)、中性脂類(如甘油三酸脂)、及其組合。它們可含有膽固醇或不含膽固醇。根據(jù)本發(fā)明實施態(tài)樣的醫(yī)藥組合物較佳是配制成口服給藥。該醫(yī)藥組合物可適切地以劑型來呈現(xiàn)，并由藥劑學(xué)技術(shù)領(lǐng)域所知的任一方法根據(jù)本案的揭露來加以制備。一般來說，醫(yī)藥組合物的制備是將活性成分與液態(tài)載劑或細(xì)分的固態(tài)載劑或二者均勻、密切地混和，之后視其需要，將產(chǎn)物塑造為所需的樣式。擬被包含在劑型內(nèi)的治療活性成分的量將取決于接受治療的患者、給藥模式及所需給藥劑量。代表性醫(yī)藥組合物一般將會包含由約O. Olmg至約lOOOmg、由約0. Img至500mg、由約Img至約IOOmg或由約IOmg至約IOOmg的活性成分。在本發(fā)明的一具體實施態(tài)樣中，口服給藥的各劑型(如丸劑、錠劑、膜衣錠、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊)包含約IOmg至約IOOmg的NADPH氧化酶抑制劑(如DM)。各劑型可進一步包含IOmg至約IOOmg的CYP2D6抑制劑(如奎尼丁)。各劑型可另外包含約0. 5mg至約IOmg的 CCB (如 AM)。在本發(fā)明的另一項具體實施態(tài)樣中，口服給藥的各劑型(如丸劑、錠劑、膜衣錠、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊)所包含的CCB (如AM) NADPH氧化酶抑制劑(如DM)之比為I : 0. 5到I 100、如 I : 1、1 5、1 10、1 20、1 30、1 40、1 50、1 60、1 70、1 80、I : 90 或 I : 100。在使用口服醫(yī)藥組合物的情況下，本發(fā)明所用NADPH氧化酶抑制劑(如右美沙芬)的合適劑量范圍為由約0. Img至約500mg每日總劑量，其是每日一次在早上給藥，如有需要，可分劑投予。較佳而言，在約Img至約300mg之間的劑量范圍是以每日一次給藥給予，如有需要，可分劑投予；最佳而言，在約IOmg至約IOOmg之間或在約20mg至約50mg之間的劑量范圍是以每日一次給藥給予，如有需要，可分劑投予。視情況，患者可從低于至在此劑量范圍內(nèi)向上滴定到滿意地控制癥狀或血壓。在使用口服醫(yī)藥組合物的情況下，本發(fā)明所用CCB (如氨氯地平)的合適劑量范圍為由約O. Olmg至約100. Omg每日總劑量，其是每日一次在早上給藥，如有需要，可分劑投予。較佳而言，在約O. 5mg至約20. Omg之間的劑量范圍是以每日一次給藥投予，如有需要，可分劑投予；最佳而言，在約O. 5mg至約10. Omg之間的劑量范圍是以每日一次給藥投予，如有需要，可分劑投予。視情況，患者可從低于至在此劑量范圍內(nèi)向上滴定到滿意地控制癥狀或血壓。在參考以下非限制性實施例后，將可更加理解本發(fā)明，但發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易理解這些實施例只是說明性質(zhì)，后附申請專利范圍將描述得更加全面。實施例I :對右美沙芬及氨氯地平的單一藥物治療及組合藥物治療的動物研究在自發(fā)性高血壓大鼠(高血壓的動物模型)中進行右美沙芬及氨氯地平的單一藥物治療及組合藥物治療的活體內(nèi)研究，以測量及比較其降血壓效果及耐受度。同樣的研究可以其它NADPH氧化酶抑制劑及CCB來進行。材料與方法動物本研究符合美國國家衛(wèi)生研究院所公布的實驗動物的照護及使用指南(NIH出版物編號85-23，1996年修訂)的規(guī)范，且符合臺北榮民總醫(yī)院現(xiàn)行法規(guī)。在這項研究中，使用了 18周大的雄性血壓正常的Wistar Kyoto大鼠(WKY)及自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneoushypertensive rat, SHR)。將未經(jīng)治療的WKY及SHR大鼠與經(jīng)氨氯地平(l、5mg/kg/天)或右美沙芬(1、5、25mg/kg/天)治療及經(jīng)上述劑量的矩陣組合的固定劑量組合(AM+DM)治療的SHR大鼠進行比較，治療時間為4周。所有治療組群系列于表1，包括SHR大鼠的Gl G12，以及WKY大鼠的GO作為對照組。表1，治療組群
~治療 *~ AOAlA2
DOGlG5G9
~DlG2G6GlO
D2G3G7GU
D3G4G8G12* 氨氯地平治療A0 :不給藥；A1 lmg/kg/ 天；A2 5mg/kg/ 天。右美沙芬治療D0:不給藥；D1 lmg/kg/ 天；D2 5mg/kg/ 天；D3 25mg/kg/ 天。實驗設(shè)計
根據(jù)上表1，將大鼠分為下列實驗組群GO =WKY作為對照組(正常血壓大鼠，不給藥，η = 10):SHR(高血壓大鼠，不給藥，η = 10)G2 SHR+D1 (DM lmg/kg/ 天,η = 10)G3 SHR+D2 (DM 5mg/kg/ 天，n = 10)G4 SHR+D3 (DM 25mg/kg/ 天，n = 10)SHR+A1 (AM lmg/kg/ 天,n = 10) ’
G6 SHR+A1+D1 (AM lmg/kg/ 天 +DM lmg/kg/ 天,n = 10) G7 SHR+A1+D2 (AM lmg/kg/ 天+DM 5mg/kg/ 天，n = 10)G8 SHR+A1+D3 (AM lmg/kg/ 天+DM 25mg/kg/ 天，n = 10)G9 SHR+A2 (AM 5mg/kg/ 天,n = 10)GlO SHR+A2+D1 (AM 5mg/kg/ 天 +DM lmg/kg/ 天,n = 10)Gll SHR+A2+D2 (AM 5mg/kg/ 天+DM 5mg/kg/ 天,n = 10)G12 SHR+A2+D3 (AM lmg/kg/ 天+DM 25mg/kg/ 天，n = 10)對照組大鼠(GO及Gl)是灌食作為媒劑(vehicle)的1%甲基纖維素溶液(ImL/kg)。而AM及DM則是懸浮于1%甲基纖維素溶液中，并以lmL/kg的量灌食投予。所有化合物均給藥4周。在治療前及給藥后第二周和第四周測量動脈血壓并進行采血。血壓測定使用尾部環(huán)帶充氣法(tail-cuff method),在清醒大鼠身上用自動血壓計測量動脈血壓。測量前，將動物置于暖室(約34°C) 30分鐘，這個步驟的目的是使動物平靜下來，并使尾部血管擴張。對每只動物測量至少三次動脈血壓。壓力變化是以基線值的百分比來呈現(xiàn)。生物化學(xué)米用全自動生化分析儀(SpotchemTM SP 4410Kyoto Daiichi Kagaku Co. Ltd.)來測量總膽固醇、LDL-膽固醇、ALT、AST及肌酸酐。血清氧化壓力及發(fā)炎標(biāo)記該氧化劑系統(tǒng)包含酶(如超氧化物歧化酶，過氧化氫酶(catalase)，谷胱甘肽過氧化酶(glutathionine peroxidase))、大分子(如白蛋白、血衆(zhòng)銅藍蛋白及鐵蛋白)、小分子(如抗壞血酸，<1-生育酹、0-胡蘿卜素、還原態(tài)谷胱甘肽(reduced gluthionine)、尿酸及膽紅素)。內(nèi)源性及來自食品的抗氧化劑的總和代表系統(tǒng)的整體抗氧化劑活性。血漿、血清、尿液、唾液或細(xì)胞溶解產(chǎn)物(cell lysate)的整體抗氧化能力或整體抗氧化狀態(tài)(TAS，mmol/L)可用市售試劑盒套組并依套組中的方法來測量,如Antioxidant Assay Kit (CatNo. 709001, Cayman)或 Total Antioxidant Status (Randox Lab Ltd),其結(jié)果以 mmol/L 表
/Jn ο此外也進行下列評估血清過氧硝酸鹽(peroxynitrate) (3_硝基酪氨酸,3_NT)、8-羥基脫氧鳥苷(8-0HdG)、內(nèi)皮素-l(ET-l)、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化酶(GPx)的活性(IU/g Hb)。硝基酪氨酸是在活性代謝產(chǎn)物NO存在的情況下形成。有多種途徑會產(chǎn)生硝基酪氨酸，包括形成過氧亞硝酸鹽的途徑在內(nèi)。因為硝基酪氨酸是過氧亞硝酸鹽氧化反應(yīng)的穩(wěn)定終產(chǎn)物，評估其血漿濃度可作為活體內(nèi)NO依變性損害的標(biāo)記。在多種發(fā)炎狀況一直都可檢測到硝基酪氨酸的存在，該發(fā)炎狀況包含動脈粥狀硬化斑塊、乳糜瀉、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性腎衰竭及敗血性休克。硝基酪氨酸也曾被定義為一發(fā)炎標(biāo)記(marker)。在正常血漿中，會有少量、無法檢測的硝基酪氨酸存在。可使用市售試劑盒套組對血漿及其它生物樣本進行硝基酪氨酸的定量測定，如 Nitrotyrosine ELISA kit (Hycult Biotech, HK501)?；钚匝踝寮暗逅斐傻腄NA氧化損傷產(chǎn)生8-OHdG，其可作為氧化壓力的既定標(biāo)記。8-OHdG的增加與高血壓有關(guān)，此外亦與老化及許多其它病況(如癌癥及糖尿病)有關(guān)?？墒褂檬惺墼噭┖刑捉M對血漿及其它生物樣本進行8-OHdG的定量測定，如8-hydroxy-2-deoxy Guanosine EIA Kit (Cayman, Cat No. 589320 或 589321)。血漿內(nèi)皮素I (ET-I)是一種有21個氨基酸殘基的肽，是目前已知最具潛力的血管收縮劑物質(zhì)。ET-I已經(jīng)證明對平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的具有效作用，且參與許多疾病的進程，尤其是心血管疾病。現(xiàn)已顯示，它在郁血性心衰竭、腎衰竭及肺高血壓扮演重要角色?？?使用市售試劑盒套組對血衆(zhòng)及其它生物樣本進行ET-I的定量測定,如Endothelin-IAssayKit(L) (IBL, Code No. 27165)。亦可用市售酶聯(lián)免疫吸附分析法(ELISA) (Quantikine,R&D Systems,USA)試劑盒套組并依制造商的指示對3-NT、8-0HdG、ET-I進行重復(fù)測量。這些測定是根據(jù)雙位點ELISA三明治法(two-site ELISA sandwich format)使用兩種針對MMP的不同抗原決定基(epitope)的抗體來進行。在96孔微孔盤中預(yù)先涂覆MMP的抗體。將血漿樣本加入到微孔盤，再加以檢測與以辣根過氧化酶共軛結(jié)合的抗體。然后使用四甲基聯(lián)苯胺(TMB)受質(zhì)。藉由加入硫酸使過氧化物-TMB反應(yīng)終止，并在微孔盤分光光度計于450nm測量所得的顏色。這樣將100 μ L樣本用工作標(biāo)準(zhǔn)品重復(fù)分析，并以微孔盤讀取儀(Asys-Hitech, Austria)進行測量。在建立標(biāo)準(zhǔn)曲線后，再以微孔盤讀取儀的軟件(version 3 · I, Asys-Hitech, Austria)測定樣本的數(shù)值。SOD及GPx的活性是以IU/g Hb表示，其是以市售試劑盒套組(分別是購自RandoxLab Ltd, Crumlin, UK 的 Ransod 及 Ransel)進行測定。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，即丙二醛(MDA)，是以硫代巴比妥酸(TBA)測定法來進行測定。測定的混合物是由下列成分組成0. ImL血清、O. 4mL O. 9% NaCUO. 5mL 3%十二烷基硫酸鈉(SDS)及3mL TBA試劑(含等量的O. 8% TBA水溶液及醋酸)；上述混合物于95°C加熱75分鐘后，之后加入ImL 0.9%冷似(1，并以51^正丁醇萃取。于4°C在730g離心15分鐘，用分光光度計在532nm分析其有機相，以1，1，3，3_四甲氧基丙烷作為外部標(biāo)準(zhǔn)品。結(jié)果系以μ mol/L的MDA表不。測量時間點在治療前及給藥后第二周和第四周測量動脈血壓并進行采血(圖6)。統(tǒng)計分析結(jié)果以平均值土標(biāo)準(zhǔn)差來表示。使用Kolmogorov-Smirnov檢定與Lilliefors檢定來確認(rèn)分布的常態(tài)。以變異數(shù)分析(ANOVA)進行統(tǒng)計評估，并以最小顯著差異法(LSD)測試的方式進行事后比較。如果數(shù)據(jù)并非常態(tài)分布，則以ANOVA(KruSkall-WalliS)及Mann-Whitney U檢定來進行統(tǒng)計評估。當(dāng)p < O. 05時,則認(rèn)為有顯著差異。表2列出了對照組(即WKY及SHR大鼠)在接受空白治療(1%甲基纖維素溶液)前、后測量所得的血壓。如表2所示，在兩個測量點測得的血壓一般保持不變。表2，對照組的血壓測量
權(quán)利要求
1.一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的方法，該方法包括對所述個體投予包含有效量右美沙芬及醫(yī)藥可接受載體的醫(yī)藥組合物。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述有效量包含約O.Img/天至約500mg/天的右美沙芬。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物是藉由下列方式投予靜脈輸注、經(jīng)皮遞送或以錠劑或膠囊口服。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其進一步包括對所述個體投予CYP2D6抑制劑，該CYP2D6抑制劑可有效延長右美沙芬在個體體內(nèi)的半衰期。
5.一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的醫(yī)藥組合物，其包含有效量右美沙芬、有效量鈣離子通道阻斷劑及醫(yī)藥可接受載體。
6.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其中所述鈣離子通道阻斷劑選自由下列各項所組成的群組氨氯地平、芐普地爾、克侖硫卓、地爾硫卓、芬地林、加洛帕米、米貝地爾、異戊烯胺、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、阿雷地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、芐環(huán)烷、依他苯酮、哌克昔林及氟司必林。
7.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物,其包含每劑型約O.Img至約500mg的右美沙芬及約O. Olmg至約IOOmg的I丐離子通道阻斷劑。
8.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其包含每劑型約Img至約300mg的右美沙芬及約O. 5mg至約20mg的鈣離子通道阻斷劑。
9.一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的方法，其包括對所述個體投予有效量右美沙芬及有效量鈣離子通道阻斷劑。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述右美沙芬及鈣離子通道阻斷劑是以包含有效量右美沙芬、有效量鈣離子通道阻斷劑及醫(yī)藥可接受載體的醫(yī)藥組合物投予。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其進一步包括對所述個體投予CYP2D6抑制劑，該CYP2D6抑制劑可有效延長右美沙芬在個體體內(nèi)的半衰期。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述鈣離子通道阻斷劑及右美沙芬是以鈣離子通道阻斷劑右美沙芬為I : O. 5至I : 100的劑量比來投予。
13.一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的醫(yī)藥組合物，其包含有效量右美沙芬、有效量氨氯地平及醫(yī)藥可接受載體。
14.如權(quán)利要求13所述的醫(yī)藥組合物,其包含每劑型約O.Img至約500mg的右美沙芬及約O. Olmg至約IOOmg的氨氯地平。
15.如權(quán)利要求13所述的醫(yī)藥組合物,其包含每劑型約IOmg至約IOOmg的右美沙芬及約 O. 5mg至約20mg的氨氯地平。
16.如權(quán)利要求13所述的醫(yī)藥組合物，其中所述氨氯地平為實質(zhì)上光學(xué)純的S-(-)_氨氯地平。
17.如權(quán)利要求13所述的醫(yī)藥組合物，其中所述氨氯地平為(R，S)-氨氯地平。
18.如權(quán)利要求13所述的醫(yī)藥組合物，其包含I: O. 5至I : 100的氨氯地平右美沙芬比。
19.一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的方法，其包括對所述個體投予有效量右美沙芬及有效量氨氯地平。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述右美沙芬及氨氯地平是以包含有效量右美沙芬、有效量氨氯地平及醫(yī)藥可接受載體的醫(yī)藥組合物投予。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其進一步包括對所述個體投予CYP2D6抑制劑，該CYP2D6抑制劑可有效延長右美沙芬在個體體內(nèi)的半衰期。
22.—種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物包含有效量鈣離子通道阻斷劑、有效量NADPH氧化酶抑制劑及醫(yī)藥可接受載體。
23.如權(quán)利要求22所述的醫(yī)藥組合物，其中所述鈣離子通道阻斷劑選自由下列各項所組成的群組氨氯地平、芐普地爾、克侖硫卓、地爾硫卓、芬地林、加洛帕米、米貝地爾、異戊烯胺、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、阿雷地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、芐環(huán)烷、依他苯酮、哌克昔林及氟司必林；且其中所述NADPH氧化酶抑制劑選自由下列各項所組成的群組gp91ds-tat、夾竹桃麻素、二伸苯基碘、胺乙基苯磺酰氟、S17834、PR39、蛋白激酶C抑制齊U、VAS2870、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、斯達汀類及右美沙芬。
24.一種治療個體高血壓或其相關(guān)癥狀的方法，其包括對所述個體投予有效量鈣離子通道阻斷劑及有效量NADPH氧化酶抑制劑。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述鈣離子通道阻斷劑及NADPH氧化酶抑制劑是以包含有效量鈣離子通道阻斷劑、有效量NADPH氧化酶抑制劑及醫(yī)藥可接受載體的醫(yī)藥組合物投予。
全文摘要
右美沙芬被用來降低罹患高血壓的個體血壓，其是單獨使用或與其它抗高血壓劑合并使用。特定言之，右美沙芬與鈣離子通道阻斷劑(如氨氯地平)協(xié)同作用，而大大地改善于高血壓的治療，且不會或只會產(chǎn)生很小的副作用。
文檔編號A61K31/485GK102869360SQ201180022318
公開日2013年1月9日 申請日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月3日
發(fā)明者陳肇文, 王錫杰, 莊欣怡 申請人:東生華制藥股份有限公司