由α,α-二鹵代胺類制備3,5-雙(鹵代烷基)吡唑衍生物的方法
【專利說明】由a, a-二面代胺類制備3，5-雙(面代烷基)P比性衍生物的方法
[000。 本發(fā)明設(shè)及制備3，5-雙（面代烷基川比挫，特別是3，5-雙(氣烷基川比挫衍生物的新 方法。
[0002] 多面代烷基化挫基簇酸衍生物，特別是多氣烷基化挫基簇酸衍生物和3,5-雙(氣 烷基川比挫是活性殺真菌成分的有用前體(參見WO 2003/070705和WO 2008/013925)。
[0003] 通常，將具有兩個(gè)離去基團(tuán)的丙締酸衍生物與阱反應(yīng)制備化挫簇酸衍生物(參見 WO 2009/112157和WO 2009/106230)。胖0 2005/042468公開了一種使酷基面與二烷基氨基 丙締酸醋反應(yīng)并隨后與烷基阱環(huán)化制備2-二面酷基-3-氨基丙締酸醋的方法。WO 2008/ 022777記載了一種在路易斯酸的存在下，使a, a-二氣胺與丙締酸衍生物反應(yīng)并隨后與烷基 阱反應(yīng)從而制備3-二面代甲基化挫-4-簇酸衍生物的方法。
[0004] 3，5-雙(氣烷基）化挫通過使雙全氣烷基二酬(例如1，1，1，5，5，5-六氣乙酷丙酬） 與阱反應(yīng)來制備（參見 Pashkevich 等人，Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im.D. I .Mendeleeva(1981)，26(1)，105-7)，產(chǎn)率僅為27-40%。多氣烷基二酬 類的合成、分離和提純是非常復(fù)雜的，因?yàn)檫\(yùn)些化合物通常非常容易揮發(fā)且具有劇毒。
[0005] 鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種方法，其不具有上述缺點(diǎn)，因而 給出W高產(chǎn)率獲得3，5-雙(面代烷基川比挫，特別是3，5-雙(氣烷基川比挫衍生物的路線。
[0006] 擊口化捕生||々壬n/TU、tVro 而/占化'吟基)P比[!坐白勺方、法來實(shí)現(xiàn)，
[0007]
[000引 其中
[0009] Ri和R3各自獨(dú)立地選自C廣Cs-面代烷基；
[0010] r2 選自H、面素、C00H、（C = 0)0R4、CN和(c = o)nr4r5;
[0011] R4和R5各自獨(dú)立地選自Ci-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和 C7-19-烷基芳基
[0012] 或R4和R5與它們連接的氮原子一起可形成四、五或六元環(huán) [OOK]其特征在于，在步驟(A)中，使式（II)的a,a-二面代胺類，
[0014]
[0015] 其中
[0016] X獨(dú)立地選自F、C1或化；
[0017] R哺R6各自獨(dú)立地選自Cl-I廣烷基、C3-廣環(huán)烷基、C6-1廣芳基、C7-19-芳基烷基和 C7-19-烷基芳基；
[001引或
[0019] R5和R6與它們連接的氮原子一起可形成五或六元環(huán)；
[0020] Ri如上文所定義
[0021] 與式（TTT)化合物反巧，
[0022]
[0023] 其中
[0024] r2和r3如上文所定義
[0025] W形成式(IV)或(V)的化合物
[0026]
[0027]且在步驟(B)中，在酸和阱的存在下發(fā)生（IV)或(V)的環(huán)化，W形成（la/Ib)。
[002引優(yōu)選如下的本發(fā)明的方法，其中式（1曰）、（化）、（11)、（111)、（1￥)和(￥)中的基團(tuán)定 義如下：
[0029] Ri和R3各自獨(dú)立地選自二氣甲基、S氣甲基、氯氣甲基、二氯氣甲基、氯二氣甲基、 1-氣乙基、2-氣乙基、2,2-二氣乙基、2,2,2-二氣乙基、2-氯-2-氣乙基、2-二氣乙基、2,2-二 氯-2-氣乙基、2，2，2-二氯乙基、四氣乙基(CFsCFH)、五氣乙基和1，1，1-二氣丙-2-基；
[0030] r2 選自 H、C1、Br、COOC出、C00C2也、C00C3出、CN和CONMe 2、CON (C2也）2;
[0031] X獨(dú)立地選自F或Cl。
[0032] 還優(yōu)選如下的本發(fā)明的方法，其中在式(1曰）、（化）、（11)、（111)、（1￥)和(￥)中的基 團(tuán)定義如下：
[003引 R哺R3各自獨(dú)立地選自二氣甲基、；氣甲基、氯氣甲基、二氯氣甲基、氯二氣甲基、 1-氣乙基、2-氣乙基、2,2-二氣乙基、2,2,2-二氣乙基、2-氯-2-氣乙基、2-二氣乙基、2,2-二 氯-2-氣乙基、氯乙基、四氣乙基(C的CFH)、五氣乙基和1，1，I-S氣丙-2-基；
[0034] r2 選自 H、Cl、Br、COOC出、C00C2也、C00C3出、CN和CONMes、C0N(C2也）2;
[0035] X獨(dú)立地選自F或Cl;
[0036] R5和R6各自獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-、異-、仲-和叔下基、正戊 基、正己基、1，3-二甲基下基、3,3-二甲基下基、正庚基、正壬基、正癸基、正^^一烷基或正十 二烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基
[0037] 或
[0038] R5和R6與它們連接的氮原子一起可形成五元環(huán)。
[0039] 更優(yōu)選如下的本發(fā)明的方法，其中在式(13)、（化）、（11)、（111)、（1￥)和(￥)中的基 團(tuán)定義如下：
[0040] Ri和R3各自獨(dú)立地選自=氣甲基、二氣甲基、二氣氯甲基、五氣乙基；
[0041 ] r2 選自H、C1、CN、C00C抽已；
[0042] X獨(dú)立地為F或Cl。
[0043] 還更優(yōu)選如下的本發(fā)明的方法，其中在式（Ia)、（化）、（II)、（III)、（IV)和(V)中的 基團(tuán)定義如下：
[0044] Ri和R3各自獨(dú)立地選自=氣甲基、二氣甲基、二氣氯甲基、五氣乙基；
[0045] r2 選自H、C1、CN、C00C抽已；
[0046] X獨(dú)立地為F或Cl;
[0047] R5和R6各自獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-、異-、仲-和叔下基、正戊 基、正己基、1,3-二甲基下基、3,3-二甲基下基、正庚基、正壬基。
[0048] 最優(yōu)選如下的本發(fā)明的方法，其中在式(13)、（化）、（11)、（111)、（1￥)和(￥)中的基 團(tuán)定義如下：
[0049] Ri 和 R3 為 CF抽；
[0050] r2選自 H [0化1] X 為F。
[0052]還最優(yōu)選如下的本發(fā)明的方法，其中在式（Ia)、（化）、（II)、（III)、（IV)和(V)中的 基團(tuán)定義如下：
[0053] Ri和R3 為CF抽；
[0054] R2選自 H;
[0化5] X 為F;
[0056] r5和r6為甲基。
[0057] 出人意料地，在本發(fā)明的條件下，可W W高產(chǎn)率和高純度制得式（I)的化挫。運(yùn)表 示本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)先前記載的制備方法的缺陷。
[005引一般定義
[0059] 本發(fā)明上下文中，除非另有定義，術(shù)語(yǔ)"面素"化al)包括選自氣、氯、漠、艦的那些 元素，優(yōu)選氣、氯和漠，更優(yōu)選氣和氯。
[0060] 任選取代的基團(tuán)可為單取代或多取代的，在多取代的情況下，取代基可相同或不 同。
[0061] 面代烷基:具有1至6個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(如上文定義），其中 在運(yùn)些基團(tuán)中的部分或所有氨原子可被如上文定義的面原子代替，例如(但不限于)C1-C3-面代烷基，例如氯甲基、漠甲基、二氯甲基、S氯甲基、氣甲基、二氣甲基、S氣甲基、氯氣甲 基、二氯氣甲基、氯二氣甲基、1-氯乙基、1-漠乙基、1-氣乙基、2-氣乙基、2,2-二氣乙基、2， 2,2-二氣乙基、2-氯-2-氣乙基、2-氯，2-二氣乙基、2,2-二氯-2-氣乙基、2,2,2-二氯乙基、 五氣乙基和1，1，1-=氣丙-2-基。除非另有說明，該定義同樣適用于作為復(fù)合取代基（例如 面代烷基氨基烷基等）的一部分的面代烷基。優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)面原子取代的烷基，例如= 氣甲基（C的）、二氣甲基（CHF2)、C的C出、CF2C1或C的CCl2。
[0062] 在本發(fā)明的上下文中，除非另有定義，烷基為直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和的控基。定義 Cl-Cl2-烷基涵蓋在此限定的烷基的最大范圍。具體而旨，例如，此定義涵蓋例如W下含義： 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-、異-、仲-和叔下基、正戊基、正己基、1,3-二甲基下基、3,3-二甲基下基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。
[0063] 在本發(fā)明的上下文中，除非另有定義，締基為含有至少一個(gè)單不飽和鍵(雙鍵）的 直鏈、支鏈或環(huán)狀的控基。C2-C12-締基的定義包含在此限定的締基的最大范圍。具體而言， 該定義涵蓋例如W下含義：乙締基;締丙基(2-丙締基）、異丙締基（1-甲基乙締基）；下-1-締 基（己豆基）、下-2-締基、下-3-締基；己-1-締基、己-2-締基、己-3-締基、己-4-締基、己-5-締基;庚-1-締基、庚-2-締基、庚-3-締基、庚-4-締基、庚-5-締基、庚-6-締基；辛-1-締基、 辛-2-締基、辛-3-締基、辛-4-締基、辛-5-締基、辛-6-締基、辛-7-締基;壬-1-締基、壬-2-締 基、壬-3-締基、壬-4-締基、壬-5-締基、壬-6-締基、壬-7-締基、壬-8-締基;癸-1-締基、癸- 2-締基、癸-3-締基、癸-4-締基、癸-5-締基、癸-6-締基、癸-7-締基、癸-8-締基、癸-9-締基； ^ 碳-1-締基、^ 碳-2-締基、-|碳-3-締基、-|碳-4-締基、-|碳-5-締基、-|碳- 6-締基、^^一碳-7-締基、^^一碳-8-締基、^^一碳-9-締基、^^一碳-10-締基；十二碳-1-締 基、十二碳-2-締基、十二碳-3-締基、十二碳-4-締基、