攬拌10至15分鐘。然后將該批料溫度調(diào)節(jié)到55至60°C，并 且該批料在此溫度下進(jìn)行最終的澄清過(guò)濾進(jìn)入第二個(gè)50升反應(yīng)器。在55至60°C下用3.4kg 的肥I溶液沖洗W完成過(guò)濾。用攬拌將該批料冷卻到40至45°C，并且將16.3kg的丙酬裝入到 反應(yīng)器中30分鐘。然后在40至45°C下將該批料攬拌25分鐘。用最少8小時(shí)的攬拌將該批料冷 卻到0至5°C。在0至5°C下將該批料進(jìn)一步攬拌3小時(shí)。在0至5°C下將該懸浮液過(guò)濾冷卻，并 且用2. Ikg的冷水(0至5°C)清洗濾餅，然后用190kg的冷丙酬(0至5°C)沖洗。在熱氮?dú)饬飨?干燥濾餅W得到3. Ikg的純化亞甲藍(lán)。
[0174] 示例方法提供了用于一系列的3批亞甲藍(lán)產(chǎn)品的純度數(shù)據(jù)，根據(jù)本發(fā)明方法純化 亞甲藍(lán)產(chǎn)品，相對(duì)于天青的純度水平在表1中列出。下面的表2將該產(chǎn)品與市售亞甲藍(lán)起始 材料進(jìn)行了對(duì)比，并且將該產(chǎn)品與歐洲藥典要求的金屬雜質(zhì)水平進(jìn)行了比較。
[0176]表1:由本發(fā)明方法制備的亞甲藍(lán)的=個(gè)代表性批料中的天青污染物的水平
[0179] 表2:對(duì)亞甲藍(lán)金屬污染物的限制值(歐洲藥典）
[0180] 由此可W看出，在每個(gè)示例中的金屬雜質(zhì)的水平顯著低于為歐洲藥典5.0可接受 所規(guī)定的水平，并且在一些示例中，金屬的水平接近于通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法檢測(cè)的限制。3天青染 料雜質(zhì)的合并水平為按照重量為約2.5%或更少。
[0181] 為了對(duì)一個(gè)相關(guān)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員進(jìn)行說(shuō)明的目的，提供了本發(fā)明的各種實(shí) 施方式的W上描述。它并不旨在窮盡或限制本發(fā)明為單個(gè)公開實(shí)施方式。如上所述，對(duì)本發(fā) 明的許多替代性方案和變型對(duì)于在上述教導(dǎo)的領(lǐng)域中的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。因 此，盡管已經(jīng)具體地討論了一些替代性實(shí)施方式，其它實(shí)施方式對(duì)于本領(lǐng)域中的普通技術(shù) 人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的或相對(duì)容易地開發(fā)的。因此，本專利說(shuō)明書旨在涵蓋所有本文已 經(jīng)討論的本發(fā)明的替代，修改和變形W及落入上述發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的所有實(shí)施方式。
[0182] 在后面的權(quán)利要求書和本發(fā)明的前述描述中，除非上下文清楚要求，否則由于表 達(dá)的語(yǔ)言或必要的暗示，詞語(yǔ)"包括"或包括"包括"或"包含"的其變體W包容性的含義使 用，即指定陳述的整數(shù)的存在但不排除在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中其他整數(shù)的存在 或添加。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于純化二氨基吩噻嗪化合物的方法，包括以下步驟： (i)使二氨基吩噻嗪化合物與還原劑接觸以形成質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物； (i i)純化質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物;和 (iii)使純化的質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物與氧化劑接觸以將其轉(zhuǎn)化回二氨基 吩噻嗪化合物，從而純化二氨基吩噻嗪化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物是N-10質(zhì) 子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物，隨后將其純化和氧化得到二氨基吩噻嗪化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述二氨基吩噻嗪化合物是式V的化合物：式V 其中Rl，R2，R3和R4獨(dú)立地選自氫，&-C6烷基和&-C6鏈烯基，其中每個(gè)烷基和鏈烯基基團(tuán) 可以由羥基，鹵素或烷氧基取代； R5，R6，R?和R8獨(dú)立地選自氫，硝基，鹵素，鹵代烷基，&-C6烷基和&-C6鏈烯基;和X為陰離 子平衡離子。4. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述二氨基吩噻嗪化合物選自包括亞甲 藍(lán)，亞甲綠，天青A，天青B和天青C的組中。5. 用于純化亞甲藍(lán)的方法，包括以下步驟： (i)使亞甲藍(lán)與還原劑接觸以形成穩(wěn)定質(zhì)子化的無(wú)色亞甲藍(lán)復(fù)合物； (i i)純化穩(wěn)定質(zhì)子化的無(wú)色亞甲藍(lán)復(fù)合物;和 (iii)使純化的穩(wěn)定質(zhì)子化無(wú)色亞甲藍(lán)復(fù)合物與氧化劑接觸以形成亞甲藍(lán)，從而純化 亞甲藍(lán)。6. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述還原劑是不含金屬的還原劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述還原劑選自包括抗壞血酸，連二亞硫酸鈉，氫， 甲酸，草酸，二硫蘇糖醇，鈉汞齊，硼氫化鈉，肼，亞磷酸鹽，次磷酸鹽和亞磷酸的組中。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述還原劑是抗壞血酸。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述抗壞血酸是L-抗壞血酸。10. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述二氨基吩噻嗪化合物或亞甲藍(lán)在 酸性pH下與還原劑接觸。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述二氨基吩噻嗪化合物或亞甲藍(lán)在pH低于3時(shí) 與還原劑接觸。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述二氨基吩噻嗪化合物或亞甲藍(lán)在pH低于1時(shí) 與還原劑接觸。13. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述還原劑呈溶液狀態(tài)，用選自單質(zhì)子 或雙質(zhì)子無(wú)機(jī)酸的酸使其呈酸性。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述酸選自包括鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，硼酸，氫 氟酸，氫溴酸和高氯酸的組中。15. 根據(jù)強(qiáng)烈要求14所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)酸是鹽酸或硫酸。16. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述與還原劑的接觸在有機(jī)溶劑中發(fā) 生。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是&至(：8醇。18. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物或 穩(wěn)定質(zhì)子化的無(wú)色亞甲藍(lán)復(fù)合物是通過(guò)選自包括色譜法，離子交換，過(guò)濾，洗滌和重結(jié)晶組 中的工藝純化的。19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述純化是通過(guò)重結(jié)晶的。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述重結(jié)晶來(lái)自選自包括水，醇和醚的組中的溶 劑。21. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述氧化劑是無(wú)金屬氧化劑。22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述氧化劑選自包括氧，臭氧，氯，氟，溴，碘，過(guò) 氧化氫，硝酸和硝酸鹽化合物，磷酸，過(guò)氧硫酸，過(guò)氧亞硫酸，硫酸和亞硫酸、亞氯酸鹽、氯酸 鹽、高氯酸鹽和其它類似的含鹵素化合物，次氯酸和其它次鹵酸鹽化合物，高錳酸鹽、一氧 化二氮和醌的組中。23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述氧化劑選自包括氧和醌的組中。24. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述穩(wěn)定質(zhì)子化的無(wú)色亞甲藍(lán)復(fù)合物是鹽或其它 離子復(fù)合物。25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述穩(wěn)定的質(zhì)子化無(wú)色亞甲藍(lán)復(fù)合物是亞甲藍(lán)： 抗壞血酸復(fù)合物。26. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，還包括在步驟（i)之前的從酸性溶液重結(jié)晶 二氨基吩噻嗪化合物或亞甲藍(lán)的步驟。27. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，還包括繼步驟(iii)之后的從酸性溶液重結(jié) 晶純化的二氨基吩噻嗪化合物或亞甲藍(lán)的步驟。28. -種質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪:抗壞血酸的復(fù)合物。29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的復(fù)合物，其中所述質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物是N-10質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物。30. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的復(fù)合物，其中所述質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物是穩(wěn) 定的質(zhì)子化亞甲藍(lán):抗壞血酸復(fù)合物。31. -種質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪:抗壞血酸復(fù)合物，其中通過(guò)使二氨基吩噻嗪化合 物與抗壞血酸接觸以形成質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪:抗壞血酸復(fù)合物的方法進(jìn)行制備。32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的復(fù)合物，其中所述質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪:抗壞血酸復(fù) 合物是N-10質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪:抗壞血酸復(fù)合物。33. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的復(fù)合物，其中當(dāng)通過(guò)使亞甲藍(lán)和抗壞血酸接觸以形成穩(wěn)定 的質(zhì)子化的亞甲藍(lán):抗壞血酸復(fù)合物的方法進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，所述質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪： 抗壞血酸復(fù)合物是穩(wěn)定的質(zhì)子化亞甲藍(lán):抗壞血酸復(fù)合物。34. 質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物在二氨基吩噻嗪化合物純化中的用途。35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途，其中所述質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物是N-10 質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩噻嗪復(fù)合物。36. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途，其中所述質(zhì)子化穩(wěn)定二氨基吩噻嗪復(fù)合物是在亞甲 藍(lán)的純化中使用的穩(wěn)定質(zhì)子化的無(wú)色亞甲藍(lán)復(fù)合物。37. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途，其中所述穩(wěn)定質(zhì)子化的無(wú)色亞甲藍(lán)復(fù)合物是穩(wěn)定質(zhì) 子化的無(wú)色亞甲藍(lán)鹽。38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中所述穩(wěn)定的質(zhì)子化的無(wú)色亞甲藍(lán)復(fù)合物是權(quán)利 要求30所述的穩(wěn)定質(zhì)子化的無(wú)色亞甲藍(lán):抗壞血酸復(fù)合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于純化二氨基吩噻嗪化合物，特別是純化亞甲藍(lán)的方法。該方法通過(guò)還原后合成或市售二氨基吩噻嗪化合物以形成其還原復(fù)合物實(shí)現(xiàn)了簡(jiǎn)單而有效的純化。然后以比原始化合物更直接的方式將其純化，例如在允許其氧化回二氨基吩噻嗪化合物之前重結(jié)晶。
【IPC分類】C07D279/18, C07D279/20
【公開號(hào)】CN105612148
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480055983
【發(fā)明人】馬爾文·歐帝克
【申請(qǐng)人】益友制藥私人有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請(qǐng)日】2014年8月15日
【公告號(hào)】CA2920505A1, EP3033331A1, US20160200696, WO2015021500A1