[0166] (V)、步驟(5)W3D/s的速率滴加濃鹽酸，產(chǎn)率96%;
[0167] (vi)、步驟(6)使用2倍于M-07質(zhì)量的S0C12在85°C下反應(yīng)3小時，產(chǎn)率95%;
[0168] (vii)、步驟(7)使用2.5倍于氨氧化鐘物質(zhì)的量的鹽酸徑胺進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率86%;
[0169] (1義）、步驟(8)^二甲基亞諷為溶劑，采用5倍于2-氯乙胺鹽酸鹽物質(zhì)的量的1，8- 二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^碳-7-締(D腳)反應(yīng)23小時，產(chǎn)率75%;
[0170] (X)、步驟(9)反應(yīng)結(jié)束過濾后，濾液加乙酸萃取，水層蒸干，重結(jié)晶得產(chǎn)物，產(chǎn)率 63%;
[0171] (xi)、步驟（10)增加2倍物質(zhì)的量的Ξ水合醋酸鋼作堿，95%乙醇做溶劑，65°C反 應(yīng)5小時，產(chǎn)率82 %。
[0172] 本實(shí)例各化合物的波譜數(shù)據(jù)同實(shí)例1。
[0173] 綜合W上反應(yīng)步驟，Istaroxime合成的總產(chǎn)率為13.9%。
[0174] 實(shí)施例4
[0175] 本實(shí)例的方法與實(shí)例3的過程相同，不同之處在于：
[0176] (i)、步驟(8) WN，N-二甲基甲酯胺(DMF)為溶劑，采用5倍于2-氯乙胺鹽酸鹽物質(zhì) 的量的NaH反應(yīng)30小時，產(chǎn)率71 % ;
[0177] (ii)、步驟(9)采用5mol/L的鹽酸20mL進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率60%;
[0178] 本實(shí)例各化合物的波譜數(shù)據(jù)同實(shí)例1。
[0179] 綜合W上反應(yīng)步驟，Istaroxime合成的總產(chǎn)率為12.5%。
[0180] 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新的Istaroxime的合成方法，其特征在于：W去氨表雄酬為起始原料，經(jīng)環(huán)氧 化、開環(huán)、還原、氧化四步反應(yīng)制得中間體M-06;再利用苯甲酸乙醋作為起始原料，與鹽酸徑 胺作用得到苯徑朽酸，同時W乙醇胺作為原料，通過鹽酸化、氯代，得到二氯乙酸鹽酸鹽后， 再與苯徑目虧酸經(jīng)過取代、水解反應(yīng)制得中間體M-Il;最后，將M-06與M-Il反應(yīng)制得終產(chǎn)物 Istaroxime; 各結(jié)構(gòu)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新的Istaroxime的合成方法，其特征在于具體包括W下步驟： (1) 在二氯甲燒為溶劑的條件下，取去氨表雄酬與間氯過氧苯甲酸進(jìn)行雙鍵環(huán)氧化反 應(yīng)，然后再加入稀硫酸進(jìn)行環(huán)氧化開環(huán)反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得M-02; (2) 在丙酬為溶劑的條件下，取步驟（1)得到的M-02與化nes試劑，攬拌反應(yīng)20min，再終 止反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得M-03; (3) 在乙醇為溶劑的條件下，取步驟（2)中所得的M-03,在硫酸作用下，加熱回流3~ 15h，將所得反應(yīng)液純化得M-04; (4) 在甲醇為溶劑的條件下，取棚氨化鋼、六水合氯化儀W及步驟(3)中制備得到的M-04發(fā)生還原反應(yīng)，然后終止反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得M-05;將M-05溶于丙酬中，滴加化nes 試劑，然后繼續(xù)攬拌反應(yīng)20min，再終止反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得M-06; (5) 向乙醇胺中滴加濃鹽酸，滴加完畢后反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得乙醇胺鹽酸鹽M-07; (6) 在甲苯為溶劑的條件下，取步驟(5)中得到的M-07與S0C12進(jìn)行徑基氯代反應(yīng)，純化， 得二氯乙胺鹽酸鹽M-08; (7) 在甲醇為溶劑的條件下，取氨氧化鐘和鹽酸徑胺發(fā)生中和反應(yīng)，將反應(yīng)液過濾，并 向所得濾液中加入苯甲酸乙醋混合，室溫靜置，抽濾，濾餅W乙酸水加熱溶解完全，靜置，抽 濾得苯徑朽酸M-09; (8) 在溶劑存在條件下，取步驟(6)中的M-08、步驟(7)中的M-09和強(qiáng)堿，反應(yīng)，將所得反 應(yīng)液純化得M-IO; (9) 將步驟(8)中所得產(chǎn)物M-10在3~6mo 1/L的鹽酸中加熱回流4h，將所得反應(yīng)液純化 得M-11; (10) 在溶劑存在條件下，取M-11和M-06反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得終產(chǎn)物Istaroxime; 各化合物的結(jié)構(gòu)式如下：3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新的Istaroxime的合成方法，其特征在于： 步驟(4)中所用的M-04、棚氨化鋼和六水合氯化儀的摩爾比為1: (3~7): (1~2); 步驟(4)中所述的還原反應(yīng)是指在室溫下攬拌反應(yīng)0.8~化； 步驟(4)中第一次所述的純化是指將還原反應(yīng)后的反應(yīng)液抽濾，然后將所得濾液減壓 濃縮得M-O 5; 步驟(4)中所述的滴加的終點(diǎn)為反應(yīng)體系成黃棟色且不稱為綠色； 步驟(4)中所述的終止反應(yīng)均指加入亞硫酸鋼水溶液來終止反應(yīng)； 步驟(4)中第二次所述的純化是指將所得反應(yīng)液抽濾，將所得濾餅用石油酸-乙酸乙醋 重結(jié)晶，得純化后的M-06。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新的Istaroxime的合成方法，其特征在于： 步驟(1)中所用的去氨表雄酬和間氯過氧苯甲酸的摩爾比為1:(1.5~4); 步驟（1)中所述的雙鍵環(huán)氧化反應(yīng)的條件為在室溫下反應(yīng)15~35h; 步驟(1)中所述的環(huán)氧化開環(huán)反應(yīng)的條件為在室溫下反應(yīng)10~20h; 步驟（1)中所述的純化是指將環(huán)氧化開環(huán)反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液倒入水中，抽濾，并用二 氯甲燒洗涂沉淀，干燥得純化后的M-02。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新的Istaroxime的合成方法，其特征在于： 步驟（2)中所述的取M-02與Jones試劑指先將M-02溶于丙酬溶劑中，在0~20°C的條件 下滴加化nes試劑，直至反應(yīng)體系成黃棟色且不稱為綠色為止； 步驟(2)中所述的終止反應(yīng)是指加入亞硫酸鋼冰水溶液終止反應(yīng)； 步驟(2)中所述的純化是指將所得反應(yīng)液加水稀釋、分散、抽濾，濾餅用石油酸-乙酸乙 醋重結(jié)晶得純化后的M-03; 步驟(3)中所用的硫酸量為每3mmol的M-03,對應(yīng)加入2~5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20~60%的硫 酸； 步驟(3)中所述的純化指所得反應(yīng)液濃縮、分散、抽濾，得純化后的M-04。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新的Istaroxime的合成方法，其特征在于： 步驟巧）中所述的濃鹽酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%的濃鹽酸； 步驟巧）中所述的滴加是指Wl滴/2s~3滴/s的速度滴加； 步驟巧）中所述的反應(yīng)是指在控溫不超過40 °C下反應(yīng)20min; 步驟巧）中所用的濃鹽酸和乙醇胺的質(zhì)量比為9:5; 步驟巧）中所述的純化指濃縮、冷卻得純化后的乙醇胺鹽酸鹽M-07; 步驟(6)中所用的1-07和50(：12的質(zhì)量比為1:(1.2~2); 步驟(6)中所述的徑基氯代反應(yīng)是指在65~85 °C下反應(yīng)3~4h; 步驟(6)中所述的純化指將反應(yīng)完成后的反應(yīng)液冷卻，然后抽濾，將所得濾餅用甲苯洗 涂，干燥，得純化后的二氯乙胺鹽酸鹽M-08。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新的Istaroxime的合成方法，其特征在于： 步驟(7)中所用的鹽酸徑胺與氨氧化鐘的摩爾比為3: (4~7.5); 步驟(7)中所述的中和反應(yīng)的溫度不超過50°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新的Istaroxime的合成方法，其特征在于： 步驟(8)中所述的溶劑指甲醇和水的混合溶液、N，N-二甲基甲酯胺或二甲基亞諷； 步驟(8)中所述的強(qiáng)堿為氨氧化鐘、碳酸鐘、氨化鋼或1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳- 7-締中的至少一種； 步驟(8)中所用的M-08，M-09和強(qiáng)堿的摩爾比為1:1.5: (4~6); 步驟(8)中所述的反應(yīng)是指在90 °C下反應(yīng)20~35h; 步驟(8)中所述的純化是指將所得反應(yīng)液冷卻，回收甲醇、然后用水和乙酸萃取，合并 有機(jī)層，依次用飽和碳酸氨鋼水溶液、飽和氯化鋼水溶液洗涂，無水硫酸鋼干燥，然后抽濾， 濃縮，干燥得純化后的M-IO。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新的Istaroxime的合成方法，其特征在于： 步驟(9)中每加入Ig的M-IO對應(yīng)加入15~20血的3~6mol/L的鹽酸； 步驟（9)中所述的純化指所得反應(yīng)液冷卻、抽濾除去沉淀，并將所得濾液中的溶劑蒸 干，然后用甲醇重結(jié)晶得純化后的M-11。10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新的Istaroxime的合成方法，其特征在于： 步驟（10)中所用的M-06和M-Il的摩爾比為1:(1~1.3); 步驟（10)中，當(dāng)在四氨巧喃和水的混合溶液為溶劑時，所述的反應(yīng)指將M-Il溶于水中 再與M-06在室溫下反應(yīng)化；當(dāng)在95%乙醇為溶劑時，所述的反應(yīng)指取M-Il和M-06在=水醋 酸鋼作堿的條件下65 °C反應(yīng)化； 步驟（10)中所述的純化指將所得反應(yīng)液旋蒸減壓回收THF，殘留物加飽和碳酸氨鋼水 溶液和乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)層，加入無水硫酸鋼干燥，然后抽濾除去無水硫酸鋼，將所 得濾液濃縮至干，得純化后的最終產(chǎn)物。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了一種新的Istaroxime的合成方法，該方法以去氫表雄酮為起始原料，經(jīng)環(huán)氧化、開環(huán)、還原、氧化等反應(yīng)制得中間體M-06；再利用苯甲酸乙酯為起始原料，與鹽酸羥胺作用得苯羥肟酸，同時以乙醇胺為原料，通過鹽酸化、氯代，得二氯乙酸鹽酸鹽后，再與苯羥肟酸經(jīng)過取代、水解等反應(yīng)制得中間體M-11；最后，將M-06與M-11反應(yīng)制得終產(chǎn)物Istaroxime。該方法在中間體M-06的合成過程中，所有中間體的極性與雜質(zhì)以及反應(yīng)試劑的極性差異較大；而中間體11的合成，在反應(yīng)底物中可參與化學(xué)反應(yīng)的活性位點(diǎn)均較單一。因此，在本發(fā)明不需要進(jìn)行柱層析純化即可達(dá)到要求，從而簡化了合成后處理過程。
【IPC分類】C07J41/00
【公開號】CN105585607
【申請?zhí)枴緾N201610061330
【發(fā)明人】江仁望, 梁光平, 田海妍
【申請人】暨南大學(xué)
【公開日】2016年5月18日
【申請日】2016年1月28日