丙醇20.0 g(43.7mmol)，攬拌下，控溫-20°C，緩慢滴 加甲橫酷氯3.7mL(48.1mmol)，分2次加入N，N-二異丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反應(yīng)5小 時(shí)結(jié)束，停氮?dú)?。該反?yīng)溶液不需后續(xù)處理步驟，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。加入另一原料1-(琉甲 基)-環(huán)丙基乙酸甲醋14.9g(102mmol)，將反應(yīng)溶液升溫至20°C，攬拌反應(yīng)2小時(shí)，得到中間 體l-(((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基） 丙基)硫基）甲基)環(huán)丙基乙酸甲醋。繼續(xù)保溫20°C，加入新配置的1M氨氧化鋼水溶液30ml， 加入Ξ辛基甲基氯化錠0.5g和異丙醇10ml，并用4M的氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)，保持pH為11.5 ~12.0，水解反應(yīng)1小時(shí)，即得到粗品孟魯司特鋼溶液。
[0042] 將上述反應(yīng)液加入醋酸6mL，加入乙酸乙醋40mL，攬拌，分相，收集乙酸乙醋相。有 機(jī)相用純化水50mL洗涂?jī)纱巍Ｓ胠Og無水硫酸鋼干燥化。濃縮有機(jī)相，得孟魯司特酸固體。將 氨氧化鋼的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟魯司特酸，邊加邊攬拌至全部溶解，抑為7.2,加 入活性炭2g，攬拌反應(yīng)30min，抽濾，濃縮濾液，得孟魯司特鋼鹽固體。收率95%，純度 99.2%。
[0043] 實(shí)施例5:
[0044] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，避光，向反應(yīng)瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0 g(43.7mmol)，攬拌下，控溫-20°C，緩慢滴 加甲橫酷氯3.7mL(48. Immol)，加入N，N-二異丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反應(yīng)5小時(shí)結(jié) 束，停氮?dú)狻Ｔ摲磻?yīng)溶液不需后續(xù)處理步驟，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。加入另一原料1-(琉甲基)- 環(huán)丙基乙酸甲醋13.2g(101.3mmo 1)，將反應(yīng)溶液升溫至20°C，攬拌反應(yīng)2小時(shí)，得到中間體 l-(((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基）丙 基)硫基）甲基)環(huán)丙基乙酸甲醋。繼續(xù)保溫20°C，加入新配置的1M氨氧化鋼水溶液20mL，加 入四下基漠化錠〇.6g，并用4M的氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)，保持抑為11.5~12.0,水解反應(yīng)1小 時(shí)，即得到粗品孟魯司特鋼溶液。
[0045] 將上述反應(yīng)液加入醋酸6mL，加入乙酸乙醋lOOmL，攬拌，分相，收集乙酸乙醋相。有 機(jī)相用純化水50mL洗涂?jī)纱?，用lOg無水硫酸鋼干燥化。濃縮有機(jī)相，得孟魯司特酸固體。將 氨氧化鋼的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟魯司特酸，邊加邊攬拌至全部溶解，抑為7.2,加 入活性炭2g，攬拌反應(yīng)30min，抽濾，濃縮濾液，得孟魯司特鋼鹽固體。收率90.5%，純度 99.3%。
[0046] 實(shí)施例6:
[0047] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，避光，向反應(yīng)瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0 g(43.7mmol)，攬拌下，控溫-20°C，緩慢滴 加對(duì)甲苯橫酷氯48. Immol，分2次加入N，N-二異丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反應(yīng)5小時(shí)結(jié) 束，停氮?dú)狻Ｔ摲磻?yīng)溶液不需后續(xù)處理步驟，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。加入另一原料1-(琉甲基)- 環(huán)丙基乙酸甲醋13.4g(91.8mmol)，將反應(yīng)溶液升溫至25°C，攬拌反應(yīng)2小時(shí)，得到中間體1- (((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基)丙基） 硫基）甲基)環(huán)丙基乙酸甲醋。繼續(xù)保溫25°C，加入新配置的1M氨氧化鋼水溶液30mL，加入節(jié) 基Ξ乙基漠化錠0.3g和乙醇5mL，并用4M的氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)，保持pH為11.5~12.0，水 解反應(yīng)1小時(shí)，即得到粗品孟魯司特鋼溶液。
[004引將上述反應(yīng)液加入醋酸6mL，加入乙酸乙醋lOOmL，攬拌，分相，收集乙酸乙醋相。有 機(jī)相用純化水50mL洗涂?jī)纱巍Ｓ胠Og無水硫酸鋼干燥化。濃縮有機(jī)相，得孟魯司特酸固體。將 氨氧化鋼的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟魯司特酸，邊加邊攬拌至全部溶解，抑為7.2,加 入活性炭2g，攬拌反應(yīng)30min，抽濾，濃縮濾液，得孟魯司特鋼鹽固體。收率89.2%，純度 99.1%。
[0049] 實(shí)施例7:
[0050] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，避光，向反應(yīng)瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-( 2-(3-( 2-( 7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0 g(43.7mmol)，攬拌下，控溫-20°C，緩慢滴 加甲橫酷氯3.7mL(48.1mmol)，分2次加入N，N-二異丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反應(yīng)5小 時(shí)結(jié)束，停氮?dú)?。該反?yīng)溶液不需后續(xù)處理步驟，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。加入另一原料1-(琉甲 基)-環(huán)丙基乙酸甲醋13.4g(91.8mmol)，將反應(yīng)溶液升溫至25°C，攬拌反應(yīng)2小時(shí)，得到中間 體l-(((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基） 丙基)硫基）甲基)環(huán)丙基乙酸甲醋。繼續(xù)保溫25°C，加入新配置的1M氨氧化鋼水溶液30mL， 加入異丙醇15ml，并氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)，保持抑為11.5~12.0,水解反應(yīng)1小時(shí)，即得到粗 品孟魯司特鋼溶液。
[0051] 將上述反應(yīng)液加入醋酸6mL，加入乙酸乙醋lOOmL，攬拌，分相，收集乙酸乙醋相。有 機(jī)相用純化水50mL洗涂?jī)纱巍Ｓ胠Og無水硫酸鋼干燥化。濃縮有機(jī)相，得孟魯司特酸固體。將 氨氧化鋼的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟魯司特酸，邊加邊攬拌至全部溶解，抑為7.2,加 入活性炭2g，攬拌反應(yīng)30min，抽濾，濃縮濾液，得孟魯司特鋼鹽固體。收率90.2%，純度 99.0%。
[0化2] 實(shí)施例8
[0053] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，避光，向反應(yīng)瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0 g(43.7mmol)，攬拌下，控溫-20°C，緩慢滴 加甲橫酷氯3.7mL(48. Immol)，加入N，N-二異丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反應(yīng)5小時(shí)結(jié) 束，停氮?dú)狻Ｔ摲磻?yīng)溶液不需后續(xù)處理步驟，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。加入另一原料1-(琉甲基)- 環(huán)丙基乙酸甲醋13.2g(101.3mmo 1)，將反應(yīng)溶液升溫至20°C，攬拌反應(yīng)2小時(shí)，得到中間體 1-(((1-(1〇-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-徑基-1-甲基乙基)苯基）丙 基)硫基）甲基)環(huán)丙基乙酸甲醋。繼續(xù)保溫20°C，加入新配置的IM氨氧化鋼水溶液20mL，并 用4M的氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)，保持pH為11.5~12.0,水解反應(yīng)6小時(shí)，即得到粗品孟魯司特 鋼溶液。
[0054]將上述反應(yīng)液加入醋酸6mL，加入乙酸乙醋lOOmL，攬拌，分相，收集乙酸乙醋相。有 機(jī)相用純化水50mL洗涂?jī)纱危胠Og無水硫酸鋼干燥化。濃縮有機(jī)相，得孟魯司特酸固體。將 氨氧化鋼的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟魯司特酸，邊加邊攬拌至全部溶解，抑為7.2,加 入活性炭2g，攬拌反應(yīng)30min，抽濾，濃縮濾液，得孟魯司特鋼鹽固體。收率75.8%，純度 95.6%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種孟魯司特鋼鹽制備方法，具體步驟為： 第一步，向體系中加入I 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯 基)丙醇與橫化試劑，發(fā)生橫酷化反應(yīng)； 第二步，在第一步的反應(yīng)后，向體系中加入III 1-(琉甲基)-環(huán)丙基乙酸甲醋，發(fā)生親 核取代反應(yīng)； 第=步，在第二步的反應(yīng)后，向體系中加堿的水溶液，然后加入相轉(zhuǎn)移催化劑或醇類溶 劑，反應(yīng)即得孟魯司特鋼鹽； 第四步，在第=步的反應(yīng)后，向體系中加入弱酸，孟魯司特鋼鹽與弱酸反應(yīng)生成孟魯司 特酸，有機(jī)溶劑萃取，濃縮得孟魯司特酸固體； 第五步，將第四步濃縮所得孟魯司特酸堿反應(yīng)生成孟魯司特鋼，干燥即為最終產(chǎn)品； 具體合成路線如下：所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四下基漠化錠、芐基=乙基漠化錠、四下基氯化錠、四下基硫酸氨 錠、=辛基甲基氯化錠中的至少一種;所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的至少一種。2. 如權(quán)利要求1所述的孟魯司特鋼鹽制備方法，其特征在于，所述體系中的溶劑為苯、 甲苯、二甲苯中的至少一種。3. 如權(quán)利要求1所述的孟魯司特鋼鹽制備方法，其特征在于，第一步中，所述的橫化試 劑為甲橫酸、對(duì)甲苯橫酸、甲橫酷氯或?qū)妆綑M酷氯。4. 如權(quán)利要求1所述的孟魯司特鋼鹽制備方法，其特征在于，第一步中，反應(yīng)溫度范圍 為-35~15 °C。5. 如權(quán)利要求1所述的孟魯司特鋼鹽制備方法，其特征在于，第二步中，反應(yīng)溫度為10 ~50°C。6. 如權(quán)利要求1所述的孟魯司特鋼鹽制備方法，其特征在于，第=步中，所述的堿為氨 氧化鋼、碳酸鋼、碳酸氨鋼中的至少一種。7. 如權(quán)利要求1所述的孟魯司特鋼鹽制備方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四下 基漠化錠。8. 如權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的孟魯司特鋼鹽制備方法，其特征在于，第四步 中，所用弱酸為醋酸、異辛酸、草酸、酒石酸、蘋果酸、巧樣酸中的一種。9. 如權(quán)利要求1所述的孟魯司特鋼鹽制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙 醋或正己燒。10. 如權(quán)利要求1所述的孟魯司特鋼鹽制備方法，其特征在于，第五步中，孟魯司特酸與 堿的反應(yīng)溫度為10~60°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種孟魯司特鈉的制備方法，本法采用一鍋法，以2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇為起始原料，與1-(巰甲基)-環(huán)丙基乙酸乙酯反應(yīng)，然后在堿作用下水解得到孟魯司特鈉。經(jīng)提純后可得到生成物幾乎不損失、純度較高的孟魯司特鈉。本方法反應(yīng)條件溫和，易于操作，能得到收率高、純度高的產(chǎn)物，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D215/18
【公開號(hào)】CN105585525
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610112340
【發(fā)明人】張貴民, 時(shí)江華, 張灑灑
【申請(qǐng)人】山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年5月18日
【申請(qǐng)日】2016年2月29日