鹽酸左布比卡因a晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及鹽酸左布比卡因 A晶型及制備方法，屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸左布比卡因其化學名為S-(-)-1-下基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-贓晚甲酯胺 鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下所示：
鹽酸左布比卡因是一種新型長效酷胺類局部麻醉藥，主要用于外科硬膜外腔阻滯麻 醉，它最早由美國化rdue Pharma公司開發(fā)，于2002年在美國上市。通過提高神經(jīng)電刺激闊 值，延緩神經(jīng)沖動的傳播，降低動作電位的增設(shè)速率，阻滯神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導。其麻醉 維持時間長，肌肉松弛良好，術(shù)中無需多次椎管內(nèi)用藥即能維持相對穩(wěn)定的麻醉深度;麻醉 藥用量小，對血流動力的變化影響較小、病人有較高的安全性，同時也方便管理。鹽酸左布 比卡因在兒科手術(shù)、面部手術(shù)W及治療偏頭痛都有廣泛的用途。
[0003] 對于鹽酸左布比卡因，其不同晶型在外觀、溶解度、烙點、溶出度、生物有效性等方 面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，該種現(xiàn)象在口服固體 制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。而目前現(xiàn)有文獻中均未對所得到的晶型進行表征，因此本發(fā)明 人就未報道的鹽酸左布比卡因的晶體晶型進行了進一步的研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明旨在提供一種純度高，收率高，晶型穩(wěn)定的鹽酸左布比卡因晶型，W及一種 工藝簡單、易于實施的制備該藥物晶型的方法。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種鹽酸左布比卡因 A晶型，其特征在于，X-射線粉末衍射 圖的反射角2目為9.6-9.8,10.6-10.8,12.5-12.7,13.3-13.5,18.9-19.1,21.5-21.7,其中 反射角2Θ為9.6-9.8的峰強度為100%。
[0006] 其中，所述的鹽酸左布比卡因 A晶型在3101-3102、2876-2878、1674-1676、1537- 1539、1473-1475、941-957、786-787處有紅外吸收峰。
[0007] 所述的鹽酸左布比卡因 A晶型的制備方法，包含用混合溶劑溶解鹽酸左布比卡因， 趁熱過濾，分步降溫，析出晶體。
[000引其中，所述的分步降溫步驟為:首先降溫至20°C，析晶2.5小時，然后再降溫至0°C， 攬拌析晶化。
[0009] 所述的混合溶劑為甲乙酬和乙酸乙醋的混合溶劑，溶劑體積比為1:1。
[0010] 本發(fā)明的有益效果在于:該晶型在穩(wěn)定性等方面具有良好的性能，有利于生產(chǎn)工 藝中轉(zhuǎn)移、儲存、操作。
【附圖說明】
[oow 圖1是本發(fā)明實施例1中鹽酸左布比卡因 X-粉末衍射圖譜； 圖2是本發(fā)明實施例1中鹽酸左布比卡因紅外吸收圖譜； 圖3是本發(fā)明實施例2中鹽酸左布比卡因 X-粉末衍射圖譜； 圖4是本發(fā)明實施例2中鹽酸左布比卡因紅外吸收圖譜； 圖5是本發(fā)明實施例3中鹽酸左布比卡因 X-粉末衍射圖譜； 圖6是本發(fā)明實施例3中鹽酸左布比卡因紅外吸收圖譜。
【具體實施方式】 [001^ 實施例1 在化反應(yīng)蓋中加入甲乙酬900mL和乙酸乙醋900mL，攬拌下，加入鹽酸左布比卡因粗品 300g，加熱至；回流溶清后，加入15g硅膠，繼續(xù)攬拌1小時;濾液在60°C~70°C下趁熱過濾至 另一化反應(yīng)蓋中，降溫至20°C析晶2.5小時，然后再降溫至(TC析晶6小時。析晶完畢后，過濾 得白色固體，然后在60°C下烘干6小時。經(jīng)過X-粉末衍射測定，見圖1，反射角2Θ約在9.6786， 10.6164，12.5864，13.3324，18.9888，21.5685處有特征峰;經(jīng)紅外吸收光譜檢測，見圖2，在 3103.46，2875.86，1674.21，1537.27，1473.62，786.96cm_i。
[001引實施例2 在化反應(yīng)蓋中加入甲乙酬2.1L和乙酸乙醋2.化，攬拌下，加入鹽酸左布比卡因粗品 700g，加熱至80°C ;回流溶清后，加入35g硅膠，繼續(xù)攬拌1小時;濾液在60°C~70°C下趁熱過 濾至另一化反應(yīng)蓋中，降溫至20°C析晶2.5小時，然后再降溫至0°C析晶6小時。析晶完畢后， 過濾得白色固體，然后在55°C下烘干6小時。經(jīng)過X-粉末衍射測定，見圖3,反射角2Θ約在 9.7177,10.6572,12.6361,13.3865,19.0401,21.6302處有特征峰;經(jīng)紅外光譜檢測，見圖 4，在3101.54，2877，79，1674.21，1539.20，1473.62，786.96cm_i。
[0014] 實施例3 在10L反應(yīng)蓋中加入甲乙酬2.7L和乙酸乙醋3L，攬拌下，加入鹽酸左布比卡因粗品 1 OOOg，加熱至77°C ;回流溶清后，加入50g硅膠，繼續(xù)攬拌1小時;濾液在60°C~70°C下趁熱 過濾至另一 10L反應(yīng)蓋中，降溫至20°C析晶2.5小時，然后再降溫至0°C析晶6小時。析晶完畢 后，過濾得白色固體，然后在62°C下烘干6小時。經(jīng)過X-粉末衍射測定，見圖5,反射角2Θ約在 9.7355,10.6925,12.6543,13.4132,19.0551,21.6469 處有特征峰;經(jīng)紅外光譜檢測，見圖 6，在3103.46，2875.86，1674.21，1537.27，1473.62，786.96cm_i。
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸左布比卡因 A晶型，其特征在于，X-射線粉末衍射圖的反射角20為9.6-9.8,10.6-10.8,12.5-12.7,13.3-13.5,18.9-19.1,21.5-21.7,其中反射角 2Θ 為 9.6-9.8 的 峰強度為100%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸左布比卡因 A晶型，其特征在于，在3101-3102、2876-2878、 1674-1676、1537-1539、1473-1475、941-957、786-787處有紅外吸收峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸左布比卡因 A晶型的制備方法，包含用混合溶劑溶解鹽酸 左布比卡因，趁熱過濾，分步降溫，析出晶體。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述鹽酸左布比卡因 A晶型的制備方法，其特征在于分步降溫步 驟為:首先降溫至20°C，析晶2.5小時，然后再降溫至0°C，攪拌析晶6h。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述鹽酸左布比卡因 A晶型的制備方法，其特征在于所述的混合 溶劑為甲乙酮和乙酸乙酯的混合溶劑，溶劑體積比為1:1。
【專利摘要】本發(fā)明涉及鹽酸左布比卡因A晶型及制備方法，其特征在于，X-射線粉末衍射圖的反射角2θ為9.6-9.8，10.6-10.8，12.5-12.7,13.3-13.5,18.9-19.1,21.5-21.7，其中反射角2θ為9.6-9.8的峰強度為100%。該晶型純度高，收率高，晶型穩(wěn)定，以及制備工藝簡單、易于實施。
【IPC分類】C07D211/60
【公開號】CN105585520
【申請?zhí)枴緾N201510981809
【發(fā)明人】王孟, 朱建益, 張濤, 鄭亮, 孟凡領(lǐng)
【申請人】山東齊都藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年5月18日
【申請日】2015年12月24日