一種羥胺唑頭孢菌素丙二醇藥物中間體D-α-叔丁氧基羰氨基-α-（4-羥苯基）-醋酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種徑胺挫頭抱菌素丙二醇藥物中間體D-a-叔下氧基幾氨基-α-(4- 徑苯基)-醋酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 徑胺挫頭抱菌素丙二醇藥物可破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，并在繁殖期殺菌。對(duì)細(xì)菌的選 擇作用強(qiáng)，而對(duì)人幾乎沒有毒性，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較青霉 素類少見等優(yōu)點(diǎn)。所W是一類高效、低毒、臨床廣泛應(yīng)用的重要抗生素。抑制轉(zhuǎn)膚酶而干擾 細(xì)菌細(xì)胞壁質(zhì)的合成?，F(xiàn)已證明，0-內(nèi)酷胺化合物還可與某些蛋白質(zhì)(0-內(nèi)酷胺結(jié)合蛋白） 結(jié)合，運(yùn)些蛋白質(zhì)的本質(zhì)可能是細(xì)胞膜上的一些酶。由此改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，抑制蛋 白質(zhì)合成，并釋放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成長纖維狀。D-a-叔下氧基幾 氨基-α-(4-徑苯基)-醋酸作為徑胺挫頭抱菌素丙二醇藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提 高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種徑胺挫頭抱菌素丙二醇藥物中間體D-a-叔下氧基幾 氨基-α-(4-徑苯基)-醋酸的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攬拌器、冷凝回流器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入丙睛溶液200ml，D- (一)-對(duì)徑基苯甘氨酸0.06mol，漠化鋼0.08mol，控制攬拌速度160-19化pm,攬拌時(shí)間90- 120111111，分批次緩慢加入叔下氧幾基漠0.081-0.085111〇1，控制溶液溫度在60--65°(：，反應(yīng) 時(shí)間19-20h，加入500ml漠化鐘溶液稀釋，乙二胺提取6-8次，水層用草酸洗涂，控制溶液 抑為5-6，加入漠化鐘飽和后，乙二胺提取4-5次，提取液用氯化巧脫水，減壓蒸饋，蒸出溶 劑，剩余物加入下醇溶液，將固體粉碎，過濾，得D-a-叔下氧基幾氨基-〇-(4-徑苯基)-醋酸 (1);其中，步驟（i)所述的丙睛溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-65%，步驟（i)所述的漠化鐘溶液質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為35-40%，步驟(i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為91-96%，步驟(i)所述的減壓蒸饋，所 處壓力為1.8-1.9kPa，步驟(i)所述的下醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-95%。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006]
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[000引下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種徑胺挫頭抱菌素丙二醇藥物中間體D-a-叔下氧基幾氨基-0-(4-?苯基)-醋 酸的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] (i)在安裝有攬拌器、冷凝回流器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%丙 睛溶液200ml ,D-( -)-對(duì)徑基苯甘氨酸0.06mol,漠化鋼O.OSmol,控制攬拌速度160rpm,攬 拌時(shí)間90min，分批次緩慢加入叔下氧幾基漠0.0 Slmol，控制溶液溫度在6 °C，反應(yīng)時(shí)間19h， 加入500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %漠化鐘溶液稀釋，乙二胺提取6次，水層用草酸洗涂，控制溶液抑 為5，加入漠化鐘飽和后，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為91 %乙二胺提取4次，提取液用氯化巧脫水，1.8kPa減 壓蒸饋，蒸出溶劑，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%下醇溶液，將固體粉碎，過濾，得D-a-叔下氧 基幾氨基-日-(4-徑苯基)-醋酸12.98g，收率81 %。
[0012] 實(shí)例2:
[0013] (i)在安裝有攬拌器、冷凝回流器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%丙 睛溶液200ml，D-( -)-對(duì)徑基苯甘氨酸0.06mol，漠化鋼O.OSmol，控制攬拌速度170rpm，攬 拌時(shí)間1 lOmin，分批次緩慢加入叔下氧幾基漠0.084mol，控制溶液溫度在62°C，反應(yīng)時(shí)間 1她，加入500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37 %漠化鐘溶液稀釋，乙二胺提取7次，水層用草酸洗涂，控制溶 液pH為6，加入漠化鐘飽和后，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為93 %乙二胺提取4次，提取液用氯化巧脫水， 1.85kP減壓蒸饋，蒸出溶劑，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87%下醇溶液，將固體粉碎，過濾，得D- 曰-叔下氧基幾氨基-0-(4-?苯基)-醋酸13.46g，收率84%。
[0014] 實(shí)例3:
[0015] (i)在安裝有攬拌器、冷凝回流器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%丙 睛溶液200ml，D-( -)-對(duì)徑基苯甘氨酸0.06mol，漠化鋼O.OSmol，控制攬拌速度190rpm，攬 拌時(shí)間120min，分批次緩慢加入叔下氧幾基漠0.085mol，控制溶液溫度在65°C，反應(yīng)時(shí)間 20h，加入500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %漠化鐘溶液稀釋，乙二胺提取8次，水層用草酸洗涂，控制溶 液pH為6，加入漠化鐘飽和后，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96 %乙二胺提取5次，提取液用氯化巧脫水， 1.9k化減壓蒸饋，蒸出溶劑，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%下醇溶液，將固體粉碎，過濾，得D- 曰-叔下氧基幾氨基-0-(4-?苯基)-醋酸14.62g，收率89%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種羥胺唑頭孢菌素丙二醇藥物中間體D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羥苯基)-醋酸 的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、冷凝回流器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入丙睛溶液200ml，D_( -)_ 對(duì)羥基苯甘氨酸0.06mol，溴化鈉0.08mol，控制攪拌速度160-190rpm，攪拌時(shí)間90 - 12011^11，分批次緩慢加入叔丁氧羰基溴0.081-0.085111〇1，控制溶液溫度在60-65°(：，反應(yīng) 時(shí)間19 一20h，加入500ml溴化鉀溶液稀釋，乙二胺提取6-8次，水層用草酸洗滌，控制溶液 pH為5-6，加入溴化鉀飽和后，乙二胺提取4一5次，提取液用氯化鈣脫水，減壓蒸餾，蒸出溶 劑，剩余物加入丁醇溶液，將固體粉碎，過濾，得D-α-叔丁氧基羰氨基-α_(4-羥苯基)_醋酸 (1);其中，步驟（i)所述的丙睛溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-65%，步驟（i)所述的溴化鉀溶液質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為35-40 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種羥胺唑頭孢菌素丙二醇藥物中間體D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4_羥苯基)_醋酸的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為91 一 96%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種羥胺唑頭孢菌素丙二醇藥物中間體D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4_羥苯基)_醋酸的合成方法，其特征在于，步驟（i)所述的減壓蒸餾，所處壓力為1.8- 1.9kPa〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種羥胺唑頭孢菌素丙二醇藥物中間體D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4_羥苯基）_醋酸的合成方法，其特征在于，步驟（i)所述的丁醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85- 95%〇
【專利摘要】一種羥胺唑頭孢菌素丙二醇藥物中間體D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羥苯基)-醋酸的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、冷凝回流器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入丙睛溶液200ml,D-(一)-對(duì)羥基苯甘氨酸0.06mol,溴化鈉0.08mol,控制攪拌速度160-190rpm,攪拌時(shí)間90-120min,分批次緩慢加入叔丁氧羰基溴0.081-0.085mol,控制溶液溫度在60-65℃，反應(yīng)時(shí)間19-20h,加入500ml溴化鉀溶液稀釋，乙二胺提取6-8次，水層用草酸洗滌，控制溶液pH為5-6，加入溴化鉀飽和后，乙二胺提取4-5次，提取液用氯化鈣脫水，減壓蒸餾，蒸出溶劑，剩余物加入丁醇溶液，將固體粉碎，過濾，得D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羥苯基)-醋酸；其中，步驟(i)所述的丙睛溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-65％，步驟(i)所述的溴化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-40％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C269/04, C07C271/22
【公開號(hào)】CN105585510
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510971619
【發(fā)明人】儲(chǔ)冬紅
【申請(qǐng)人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年5月18日
【申請(qǐng)日】2015年12月22日