現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0040] 本發(fā)明提供的二丁酰環(huán)磷腺苷鈣的純化方法中所用原料及試劑均可由市場(chǎng)購得。
[0041] 下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：
[0042] 實(shí)施例1二丁酰環(huán)磷腺苷鈣的制備與純化
[0043] 取10g環(huán)磷腺苷溶于80g純化水和4g三乙胺的水溶液中，攪拌均勾，50°C下濃縮 完全，殘余固體加入86g吡啶溶劑，完全溶解后，減壓濃縮成固體，得環(huán)磷腺苷三乙胺鹽， 13g〇
[0044] 取13g環(huán)磷腺苷三乙胺鹽置于1000ml三口燒瓶中，加入600ml四氫呋喃攪拌溶 解，再加入50ml正丁酸酐，30°C下避光反應(yīng)36小時(shí)，降至室溫，加水水解1小時(shí)，25°C減壓 濃縮除去四氫呋喃，加水至500ml，以甲基叔丁基醚洗滌水相兩次，每次100ml，水相60°C減 壓蒸餾，再以二氯甲烷萃取剩余水相3次，每次100ml，合并有機(jī)相，減壓除去二氯甲烷，得 到微粘的淡黃色二丁酰環(huán)磷腺苷固體8g，收率80%，純度98. 4%。
[0045] 取上述8g二丁酰環(huán)磷腺苷溶于80ml乙醇中；取2. 4g無水氯化|丐溶于10ml 丁醇 與2ml水的混合液中；將兩溶液混合，室溫反應(yīng)10分鐘，過濾，減壓除去乙醇和水，加80ml 乙醇溶解，〇°C加入200ml甲基叔丁基醚，即有白色固體析出，過濾，即得7. 5g白色粉末，收 率 94%，純度 98. 2%。
[0046] 三步總收率75%。
[0047] 本實(shí)施例制備的白色粉末的質(zhì)譜圖如圖2所示，經(jīng)鑒定，為二丁酰環(huán)磷腺苷鈣。 ^NMR圖數(shù)據(jù)：
[0048] 1HNMR(400MHZ, D20) 0. 75 ~0· 78 (t, 3H)，1 · 45 ~1 · 50 (m, 2H)，2· 32 ~ 2· 34 (m，2H)，4· 10 ~4· 16 (m，2H)，4· 30 ~4· 38 (dd，1H)，5· 81 ~5· 83 (d，1H)，5· 47 ~ 5· 48 (d，1H)，6· 08 (s，1H)，8· 00 (s，1H)，8· 50 (s，1H)。
[0049] 質(zhì)譜 m/z: 399.1。
[0050] 本實(shí)施例制備的白色粉末的HPLC如圖4所示，標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC如圖3所示。
[0051] 其中，二丁酰環(huán)磷腺苷鈣標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC數(shù)據(jù)為：
[0052] 信號(hào) 1 :VWD1A，波長=273nm
[0053]
[0054] * * *報(bào)告結(jié)束* * *
[0055] 本實(shí)施例制備的白色粉末（經(jīng)質(zhì)譜鑒定為二丁酰環(huán)磷腺苷鈣）的HPLC數(shù)據(jù)為：
[0056] 信號(hào) 1 :VWD1A，波長=273nm
[0057] 從原始數(shù)據(jù)文件調(diào)用后的信號(hào)已經(jīng)被修改！
[0058]
[0059] * * *報(bào)告結(jié)束* * *
[0060] 實(shí)施例2二丁酰環(huán)磷腺苷鈣的制備與純化
[0061] 取10g環(huán)磷腺苷溶于80g純化水和4g三乙胺的水溶液中，攪拌均勻，50°C下濃縮 完全，殘余固體加入86g吡啶溶劑，完全溶解后，減壓濃縮成固體，得環(huán)磷腺苷三乙胺鹽， 12. 5g〇
[0062] 取12. 5g的環(huán)磷腺苷置于1000ml三口燒瓶中，加入600ml四氫呋喃攪拌溶解，再 加入50ml正丁酸酐，5ml三乙胺，65°C下避光反應(yīng)20小時(shí)，降至室溫，加水水解3小時(shí)，35°C 減壓濃縮除去四氫呋喃，加水至350ml，以甲基叔丁基醚洗滌水相兩次，水相60°C減壓蒸 餾，再以二氯甲烷萃取剩余水相3次，每次100ml，合并有機(jī)相，減壓除去二氯甲烷，得到微 粘的淡黃色二丁酰環(huán)磷腺苷固體8. 2g，收率82%，純度98. 1 %。
[0063] 取上述8. 2g二丁酰環(huán)磷腺苷溶于80ml乙醇中；取2. 5g無水氯化|丐溶于10ml乙醇 與2ml水的混合液中；將兩溶液混合，室溫反應(yīng)10分鐘，過濾，減壓除去乙醇和水，加80ml 乙醇溶解，〇°C加入200ml甲基叔丁基醚，即有白色固體析出，過濾，即得7. 4g二丁酰環(huán)磷腺 苷鈣白色粉末，收率90 %，純度98. 5 %。
[0064] 三總收率了4%。
[0065] 實(shí)施例3二丁酰環(huán)磷腺苷鈣的純化
[0066] 獲得二丁酰環(huán)磷腺苷鈣粗品（純度為98. 2% )，加80ml乙醇溶解，0°C加入200ml 甲基叔丁基醚，即有白色固體析出，過濾，即得7g二丁酰環(huán)磷腺苷鈣白色粉末，收率90%， 純度98%。
[0067] 三步總收率70%。
[0068] 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng) 視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種二丁酰環(huán)磷腺苷鈣的純化方法，其特征在于，包括以下步驟： 獲得二丁酰環(huán)磷腺苷鈣粗品； 取所述二丁酰環(huán)磷腺苷鈣粗品與醇混合后，于〇°c與醚混合、過濾，收集濾渣，干燥。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述醇為乙醇、丙醇、丁醇、或異丁醇 中的一種或兩者以上的混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述醚為乙醚、異丙醚、或甲基叔丁 基醚中的一種或兩者以上的混合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述二丁酰環(huán)磷腺苷鈣粗品的制備 方法包括以下步驟： 步驟1 :獲得環(huán)磷腺苷三乙胺鹽； 步驟2 :在非質(zhì)子溶劑中將所述環(huán)磷腺苷三乙胺鹽與正丁酸酐混合，在有機(jī)堿催化下 發(fā)生?；磻?yīng)，水解，收集二丁酰環(huán)磷腺苷； 所述?；磻?yīng)為30°C~80°C下避光反應(yīng)20~36h ; 步驟3 :取所述二丁酰環(huán)磷腺苷成鹽，即得。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的純化方法，其特征在于，以g/mL/mL計(jì)，步驟2所述酰化反 應(yīng)中所述環(huán)磷腺苷三乙胺鹽、所述正丁酸酐、所述非質(zhì)子溶劑的質(zhì)量體積比為1 :4~10 : 50 ~60〇6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的純化方法，其特征在于，步驟2中所述非質(zhì)子溶劑為四氫呋 喃、1，4_二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、或吡啶中的一種或兩者以上的混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的純化方法，其特征在于，步驟1具體為：將三乙胺鹽與水混合 后，再與環(huán)磷腺苷混合，制得環(huán)磷腺苷三乙胺鹽。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的純化方法，其特征在于，步驟1中所述再與環(huán)磷腺苷混合之后 還包括第一純化的步驟。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的純化方法，其特征在于，所述第一純化具體為在50°C下真空 干燥獲得固體，將非質(zhì)子溶劑溶解所述固體，濃縮、干燥。10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的純化方法，其特征在于，步驟3中所述成鹽具體為將鈣鹽與 醇-水混合溶液混合后，與所述二丁酰環(huán)磷腺苷的醇混合發(fā)生成鹽反應(yīng)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種二丁酰環(huán)磷腺苷鈣的純化方法。該純化方法取二丁酰環(huán)磷腺苷鈣粗品與醇混合后，于0℃與醚混合、過濾，收集濾渣，干燥。本發(fā)明獲得的二丁酰環(huán)磷腺苷其液相色譜純度達(dá)到98～98.5％。
【IPC分類】C07H1/00, C07H19/213, C07H1/06
【公開號(hào)】CN105566423
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410552983
【發(fā)明人】劉偉, 張志剛
【申請(qǐng)人】上海紫源制藥有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2014年10月17日