無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針及其制備方法。該無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針包含有無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型和藥學上可接受的載體，所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X-射線衍射圖譜中，在衍射角2θ＝12.3°±0.2°、17.6°±0.2、21.4°±0.2°、24.7°±0.2、25.3°±0.2°和27.8°±0.2°處有特征峰。本發(fā)明的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針純度高、穩(wěn)定性好、制備方法簡便，而且重現(xiàn)性好，便于工業(yè)化推廣應(yīng)用。
【專利說明】無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針及其制 備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 二丁酰環(huán)磷腺苷鈣為環(huán)磷腺苷（cAMP) 丁?；苌锍赦}鹽后制得的產(chǎn)品。二磷 酸腺苷鈣作為蛋白激酶激活劑，可同時激活蛋白激酶A和蛋白激酶C(cAMP僅激活蛋白激酶 A)。蛋白激酶是一種別構(gòu)酶，由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成，催化亞基具有催化蛋白 質(zhì)（或酶）磷酸化作用。故二磷酸腺苷鈣可催化人體內(nèi)最基本的生物化學代謝--氧化磷 酸化反應(yīng)和三羧酸循環(huán)，使大多數(shù)蛋白質(zhì)和酶類產(chǎn)生活性，激活人體各種反應(yīng)，同時產(chǎn)生大 量ATP，改善細胞和能量代謝，從而實現(xiàn)其促進神經(jīng)再生、轉(zhuǎn)化異常細胞、擴張血管、舒張平 滑肌、改善心肌缺血等作用。
[0003] 二丁酰環(huán)磷腺苷鈣臨床上主要用于心絞痛、急性心肌梗死的治療，亦可用于治療 心肌炎、心源性休克、手術(shù)后網(wǎng)膜下出血和銀屑病，也可作為輔助抗癌藥物用于臨床治療， 如白血病等。
[0004] 但是，二丁酰環(huán)磷腺苷鈣無定型物原料藥或其注射制劑在效期內(nèi)易發(fā)生藥物降解 而產(chǎn)生相關(guān)物質(zhì)，從而增加藥物不良反應(yīng)，如過敏性休克致心衰死亡、胎盤致畸等。經(jīng)研究 發(fā)現(xiàn)，其根本原因在于二丁酰環(huán)磷腺苷鈣的不穩(wěn)定性缺陷。
[0005] -個化合物的不同晶型被稱作"多晶型變體"或"多晶型物"。多晶型物雖有相同 的化學結(jié)構(gòu)，但它們在堆積排列和幾何排列方面的不同會導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性、生物利用度等 方面的顯著差異，從而直接影響藥物質(zhì)量穩(wěn)定及其療效。因此，較為穩(wěn)定的藥物晶型對提高 效期內(nèi)藥物臨床療效具有極為重要的價值。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題即在于克服現(xiàn)有技術(shù)中二丁酰環(huán)磷腺苷鈣無定形物 效期內(nèi)藥物質(zhì)量不穩(wěn)定的缺陷，提供一種無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型及其制備方法， 以及無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型物凍干粉針及其制備方法，以及無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷 腺苷鈣晶型物在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷 鈣晶型凍干粉針純度高、穩(wěn)定性好、制備方法簡便，而且重現(xiàn)性好，便于工業(yè)化推廣應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的：
[0008] 本發(fā)明提供了一種無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型，所述的無結(jié)晶水二丁 酰環(huán)磷腺苷鈣晶型在使用輻射源為Cu-Κα的粉末X-射線衍射圖譜中，在衍射角2Θ = 12.3° ±0.2°、17·6° ±0·2、21·4° ±0.2°、24·7° ±0·2、25·3° ±0.2° 和 27. 8° ±0.2°處有特征峰。
[0009] 其中較佳地，所述的粉末X-射線衍射圖譜中，在衍射角2Θ =5.3° ±0.2°、 18.0° ±0.2°、33.2° ±0.2°、35.2° ±0.2°、37.4° ±0.2°、39.2° ±0.2°、 43.4° ±0.2° 和 50. 8° ±0.2° 還有次要峰。 「00101 Jt由鱘往他.析射隹為2 Θ時的特fiF峰的相對強庶加下耒所沄，

【權(quán)利要求】
1. 一種無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針，其包含有無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷 鈣晶型、pH調(diào)節(jié)劑和/或藥學上可接受的載體； 所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型在使用輻射源為Cu-K a的粉末X-射線衍射 圖譜中，在衍射角20=12.3°±〇.2°、17.6°±〇.2、21.4°±〇.2°、24.7°±〇.2、 25. 3° ±0.2° 和 27. 8° ±0.2° 處有特征峰。
2. 如權(quán)利要求1所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針，其特征在于， 所述的粉末X-射線衍射圖譜中，在衍射角20 =5.3° ±0.2°、18.0° ±0.2°、 33.2° ±0.2°、35.2° ±0.2°、37.4° ±0.2°、39.2° ±0.2°、43.4° ±0.2° 和 50. 8° ±0.2°還有次要峰。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針，其特征在于，所 述的粉末X-射線衍射圖譜如圖1所示。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針，其特征在于， 所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型的紅外光譜圖中，在波數(shù)為2974、1751、1704、1619、 1465、1256、1105和1022CHT1處有紅外吸收特征峰。
5. 如權(quán)利要求4所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針，其特征在于，所述 的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型的紅外光譜圖如圖2所示。
6. 如權(quán)利要求1或2所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針，其特征在于，所 述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型的差示掃描量熱法圖譜中，在120°C?170°C有最大 吸收峰；較佳地，在149. 4°C有最大吸收峰。
7. 如權(quán)利要求6所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針，其特征在于，所述 的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型的差示掃描量熱法圖譜如圖3所示。
8. 如權(quán)利要求1或2所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針，其特征在于，所 述的藥學上可接受的載體為支撐劑，所述的支撐劑較佳地為甘露醇和/或右旋糖酐20。
9. 一種無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型凍干粉針的制備方法，其包括下述步驟：將無 結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型加入水中，加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH值至3. 5?4. 5,無菌過濾 后灌裝，凍干，即得；所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型為如權(quán)利要求1?7中任一項 所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括下述步驟：將藥 學上可接受的載體和所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型依次加入水中，加入pH調(diào)節(jié) 齊U，調(diào)節(jié)PH值至3. 5?4. 5,無菌過濾后灌裝，凍干，即得。
11. 如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述的藥學上可接受的載體為支撐 齊U ;所述的支撐劑較佳地為甘露醇和/或右旋糖酐20 ; 和/或，所述的水為注射用水； 和/或，所述的無結(jié)晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型與所述的藥學上可接受的載體的質(zhì)量 比為（1:0. 5)?（1:2); 和/或，所述的無菌過濾采用〇. 22 y m濾膜無菌過濾； 和/或，所述的凍干采用下述步驟： (1)預(yù)凍階段：以2?8°C /min的速度降溫至-50?-40°C，保持1?4h，再將冷凝溫 度降至-50°C以下； (2)升華干燥：在真空度為20Pa以下的條件下，均勻加熱或以2?8°C /min的速度升 溫至-10?o°c，至無水跡； ⑶解析干燥：控制真空度在30?40Pa，以2?8°C /min的速度升溫至5?10°C，并 維持3?5h，繼續(xù)升高溫度至35?40°C，維持3?5h。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述的預(yù)凍階段包括以下步驟： 以2?8°C /min的速度降溫至-50?-40°C，保持1?4h ;以3?4°C /min的速度升溫 至-3?-5°C，保持1?2h ;以3?5°C /min的速度降溫至-35?-40°C，保持3?4h ;再 將冷凝溫度降至_50°C以下。
【文檔編號】A61P9/00GK104490798SQ201410840092
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月24日
【發(fā)明者】黃臻輝, 陳辰, 楊柳青, 丁金國 申請人:上海第一生化藥業(yè)有限公司