4Hz)，8.66(s，lH)， 7.90(d,2H,J = 8.8Hz) ,7.16(d,lH,J = 8.4Hz) ,6.95(d,2H,J = 8.8Hz) ,6.67(s,lH) ,3.97 (s,6H) ,3.41-3.79(m,4H) ,2.64-2.60(m,4H) ,2.49(q,2H,J = 7.2Hz), 1.15(t,3H,J = 7.2Hz).
[0386] 1(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基）-1!1-吡唑[3,4-13]并吡啶-3-基）-4-((31?，53)- 3,5-二甲哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[0388] ΧΗ NMR(d6-DMS0,400MHz)5ppm 13.36(s , 1H) , 10.77(s , 1H), 8.34(d, 1H, J = 8.4Hz),7.98(d,2H ,J = 8Hz),7.30(d,lH ,J = 8Hz),7.00(d,2H ,J = 8.8Hz),6.82(d,lH ,J = 2.8Hz),6.73(d,lH ,J = 2.8Hz),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.75(d,2H ,J=10.4Hz),2.81(s, 2H),2.26(s,lH),2.22(d,2H,J=11.2Hz),1.04(s,3H) ,1.03(s,3H)〇LCMS:521(M+H) + ,RT = 1.233min
[0389] N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1!1-吡唑[3,4-13]并吡啶-3-基)-4-(4-(二甲 基氨基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
[0391] 4 Mffi(d6-DMS0,400MHz)Sppm 10.81(s，lH)，8.381(d，lH，J = 8.4Hz)，8.00(d， 2H，J=8.8Hz),7.01-7.07(m，4H)，3.99(s，6H),3.49-3.51(m，3H)，3.26(s，4H)，3·17(s， 3H), 2.55-258(m,5H) 〇LCMS: 585(M+H) + ,RT= 1.225min.
[0392] 1(6-(3,5-二甲氧苯基)-1!1-吡唑[3,4-13]并吡啶-3-基)-4-(((31?，55)-3,5-二甲 哌嗪-1-基））苯甲酰胺
[0394] ΧΗ NMR(d6-DMS0,400MHz)5ppm 13.34 (s , 1H) , 10.77 (s , 1H) 8.36 (d , 1H, J = 8.8Hz) ,7.98 (d,2H,J = 8.8Hz) ,7.74( s,lH), 7.31( d,2H,J=l ,6Hz) ,7.00 (d,2H,J = 8.8Hz),6.62(saH),3.84(s,6H),3.75(d,2H ,J=11.2Hz),2.81(s,2H),2.26(s.lH),2.22 (d,2H ,J = 10.8Hz),1.04(d,6H ,J = 6Hz).LCMS:487(M+H) + ,RT = 1.113min.
[0395] N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1!1-吡唑[3,4-13]吡啶-3-基)吡啶甲酰胺
[0397] 4 Mffi(d6-DMS0,400MHz)Sppm 8.74(s，2H)，8.41(d，lH，J=8.0Hz)，8.02(d，2H，J = 5.6Hz)，7.04(s，2H)，3.98(s，6H).LCMS:445(M+H) +，RT=1.409min.
[0398] 1(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基）-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-基）-4-嗎啉苯 甲酰胺
[0400] ΧΗ NMR(d6-DMS0,400MHz)5ppm 13.42(s , 1Η) , 10.86(s , 1Η), 8.41 (d, 1Η, J = 7.2Hz),8.05(s,3H),7.07(s,4H),4.00(s,6H),3.77(s,4H),3.30(s,4H),LCMS:528(M+H) +, RT = 1.643min.
[0402] 4 Mffi(d6-DMS0,400MHz)Sppm 13.47(brs，lH)，11.03(s，lH)，9.28(s，lH)，8.89 (s,lH),8.71(s,lH),8.41(d,J=8.0Hz,lH),8.28-8.30(m,lH),7.05-7.12(m,3H),4.66(d, J = 9.2Hz,2H),3.98(s,6H),3.46(brs,2H),2.83-2.92(m,2H),1.30(d ,J = 6.4Hz,6H).
[0404] 1HMMR(d-Me0D，400MHz)Sppm8.52(d，J = 8.0Hz，lH)，8.03(d，J = 8.0Hz，2H)， 7.15-7.13(m，3H)，6.94(s，lH)，3.99(s，6H)，3.58-3.57(m，2H),3.44-3.40(m，4H)，1.50(s， 6H).
[0405] N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-基)-4-(2,6-二 氮雜螺[3.3 ]庚烷-2-基)苯甲酰胺
[0407] 咕匪1?((1-]\^00,4001?。???1118.49((1，1!1，了 = 8.4?。?，7.94((1，2!1，了 = 8.8取）， 7.12(d，lH，J = 8.4Hz)，6.94(S，lH)，6.55(d，2H，J = 8.4Hz)，4.08(S，4H)，3.98(S，6H)，3.83 (S，4H).
[0408] N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-基)-6-(4-甲基 哌嗪-1-基)煙酰胺
[0410] 4 Mffi(DMS0-d6,400MHz)Sppm 8.84(s，lH)，8.37(d，lH，J = 8.4Hz)，8.20(d，lH，J =7 ·6Ηζ)，7.03(s，2H)，6.92((1, lH，J = 8.8Hz)，3.98(s，6H)，3.63(s，4H)，2.41(t，4H，J = 4.0Hz)，2.22(s，3H).LCMS:542.2[M+H] +，RT=1.18min。
[0411] N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1!1-啦唑并[3,4-13]吡啶-3-基)-6-(4-乙基 哌嗪-1-基)煙酰胺
[0413] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz )5ppm 13.40 (s , 1H), 10.91 (s , 1H), 8.84(d , 1H, J = 2.4Hz),8.41(d,lH ,J = 8.4Hz),8.19(dd,lH ,Ji = j2 = 2.4Hz),7.09(t,2H ,J=12.4Hz),6.93 (d,lH,J = 9.2Hz) ,3.98(s,6H),3.65(t,4H,J = 3.6Hz),2.45(t,4H,J = 4.8Hz) ,2.39(q,2H, J = 7.2Hz)，1.05(t，3H，J = 6.8Hz).LCMS:556.2[M+H] +，RT=1.19min。
[0414] N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-基)-6-(3,3-二 甲基哌嗪-1-基)煙酰胺
[0416] ΧΗ NMR(DMS0-d6,400MHz )5ppm 13.39 (s , 1H) , 10.86 (s , 1H), 8.81 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,8.40 (d,lH,J = 8.0Hz) ,8.16 (dd,lH,Ji = 2.4Hz,J2 = 2.4Hz) ,7.08( t,2H,J = 8.4Hz),6.90(d,lH,J = 9.2Hz) ,3.99(s,6H),3.60(t,2H,J = 4.0Hz),3.43(s,2H) ,2.82(t, 2H，J = 4.4Hz)，1.04(s，6H).LCMS:556.2[M+H] +，RT=1.21min。
[0417] 6-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)煙酰胺
[0419] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz )5ppm 13.40 (s , 1H), 10.92 (s , 1H), 8.85 (d , 1H, J = 1.6Hz),8.41(d,1H,J = 8.4Hz),8.20(dd , 1H, Ji = 2.0Hz,J2 = 1.6Hz) , 7.08(t,2H,J = 8.0Hz) ,6.94(d,lH,J = 9.2Hz) ,3.98(s,6H) ,3.62(s,4H) ,2.62(s,4H) ,1.66(d,lH,J = 3.6Hz)，0.46(d，2H，J = 4.4Hz)，0.38(d，2H，J = 2.4Hz).LCMS:568.2[M+H] +，RT=1.21min。
[0420] N-(6-( 2，6-二氯-3，5-二甲氧苯基)-lH-吡唑[3，4-b]并吡啶-3-基)-4-(4-環(huán)丙基 哌啶-1-基)苯甲酰胺
[0422] 4 Mffi(d6-DMS0,400MHz)Sppm 8.34(d，lH，J = 8Hz)，8.00(d，2H，J = 8.8Hz)，7.02 (t,4H,J = 7.8Hz) ,3.98(s,6H) ,3.26(s,4H) ,2.67(s,4H) ,1.66(s,lH) ,0.45(d,2H,J = 4.8Hz),0.363(s,2H)〇LCMS:567(M+H) + ,RT=1.22min.
[0423] 合成路線(xiàn)5
[0425] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下在干燥的250mL三口瓶中加入74(10.00g，43.9mmol)和四氫呋喃 (100 · OmL)，-78°c緩慢滴加異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物溶液(2M) (24 · 2mL，48 · 3mmol)，-78 °C一-35°C下攪拌半小時(shí)，然后在-78°c下緩慢滴加 DMF(9.6g，131.6mmol)，在-35°c下攪拌4 個(gè)小時(shí)。反應(yīng)用飽和氯化銨溶液在-78°C下淬滅，反應(yīng)液用100.0 mL水稀釋?zhuān)?00mL乙酸乙酯 萃取2次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得化合物75 (2.lg，31%)為白色固體。 [0426] 4 NMR(DMS0-d6,400MHz)Sppm 1〇.19(s，1H)，9.12(s，1H).
[0428]化合物75(2.0g，11 .3mmol)溶入THF(lOmL)中，在0°C加入水合肼（1 .33g， 22.6mmol)的THF(20mL)溶液，反應(yīng)液在室溫下攪拌半小時(shí)過(guò)硅膠柱純化得到化合物76為黃 色固體（l·0g，57%)。LCMS:155(M+H) +，RT = 0·929min·
[0430] 把化合物76 (1 · 0g，6 · 5mmo 1)，DHP (1 · 1 g，13mmo 1)和PTSA( 224mg，1 · 3mmo 1)溶入 30ml二氯甲烷中室溫過(guò)夜，混合物拌硅膠過(guò)柱純化得到黃色固體化合物77 (1. Og，65 % )。 LCMS:239(M+H) +，RT=1.32min。
[0432]化合物77(900mg，3·8mmo 1)，3，5-二甲氧基苯棚酸（826mg，4·5mmo 1)，Pd(dppf)Cl2 (415mg，0 · 57mmol)和憐酸鐘(960mg，4.5mmol)溶入1，4_ 二氧六環(huán)（12mL)中 110°C 微波反應(yīng) 90分鐘，過(guò)硅膠柱純化得到黃色固體化合物78(95〇11^，74%)上013:341(1+!1) +，1^ = 1.803min。
[0434] 化合物78(500mg，1.5mmol)溶入10mL二氯甲燒中，0°C下加入磺酰氯（446mg， 3.3mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，LCMS檢測(cè)無(wú)原料剩余，反應(yīng)液加少量水淬滅過(guò)硅膠柱純化得到 白色固體化合物79 (460mg，84 % )。LC MS: 325 (M+H) +，RT = 1 · 24min ·
[0436]化合物79 (400mg，1 · 23mmo 1)和NIS (554mg，2 · 46mmo 1)溶入5mL DMF中 80°C過(guò)夜。反 應(yīng)液油栗旋干過(guò)硅膠柱純化得化合物80(370m g，67% )。LCMS: 450(M+H) +，RT= 1.577min ·
[0438]將化合物80(370mg，0·82mmol)，DHP( 138mg，1 ·64mmol)和PTSA(28mg，0· 16mmol)溶 入1 OmL二氯甲烷中室溫?cái)嚢?小時(shí)，混合物過(guò)柱純化得黃色固體化合物81 (450mg，100 % )。 LCMS:534(M+H) +，RT=1.964min。
[0440]把化合物81(10〇11^，0.191]1111〇1)，4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺（8211^， 0 · 37mmol)，CuI (7mg，0 · 037mmol)，K3P〇4( 119mg，0 · 56mmol)和N，N'-二甲基-1，2-環(huán)己二胺 (5mg，0.037mmol)溶解于3mL DMF中，110°C攪拌過(guò)夜，旋干過(guò)柱純化，得到褐色油狀化合物 82為55mg，產(chǎn)率為47%。LCMS: 626(M+H) +，RT= 1 · 37min。
[0442] 把化合物82(55mg，0.088mmol)和2mL三氟乙酸溶于2mL二氯甲烷中，室溫過(guò)夜，反 應(yīng)完畢后，旋蒸掉溶劑得粗產(chǎn)品，pre-TLC純化后pre-HPLC純化得4mg黃色固體產(chǎn)物83，產(chǎn)率 為8 %。LCMS: 542 (M+H) +，RT = 1 · 27min。
[0443] ΧΗ NMR(d-MeOD, 400MHz )5ppm 9.76(s ,ΙΗ) ,8.06(d, 2H ,J = 8.8Hz), 7.16(d, 2H ,J = 8.8Hz)，6.96(s，lH)，4.13(d，2H，J=10Hz)，3.99(s，6H)，3.63(d，2H，J = 2.8Hz)，3.21-3.17(m，4H)，2.99(s，3H)〇
[0444] 使用類(lèi)似方法可得到如下化合物：
[0445] 1(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1!1-吡唑[3,4-(1]并嘧啶-3-基)-4-((31?，53)-3,5_二甲哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[0447] 4 Mffi(d-Me0D，400MHz)Sppm 9.76(s，lH)，8.05(d，2H，J = 8.8Hz)，7.17(d，2H，J =8·8Ηζ)，6.96(s，lH)，3.99(s，6H)，3.53-3.49(m，2H)，3.42-3.38(m，2H),2.86-2.80(m， 2!〇，1.48((1，6!1，了 = 5.2抱）。1^1^:556(]\1+!〇 +，1^=1.3311^11。
[0448] 使用合成化合物63的方法可得到以下化合物：
[0449] N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-基)-6-(4-甲基 哌嗪-1-基)煙酰胺
[0451 ] 4 Mffi(DMS0-d6,400MHz)Sppm 8.84(s，lH)，8.37(d，lH，J = 8.4Hz)，8.20(d，lH，J =7 ·6Ηζ)，7.03(s，2H)，6.92((1, lH，J = 8.8Hz)，3.98(s，6H)，3.63(s，4H)，2.41(t，4H，J = 4.0Hz)，2.22(s，3H).LCMS:542.2[M+H] +，RT=1.18min。
[0452] N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-基)-6-(4-乙基 哌嗪-1-基)煙酰胺
[0454] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz )5ppm 13.40 (s , 1H), 10.91 (s , 1H), 8.84(d , 1H, J = 2.4Hz),8.41(d,lH ,J = 8.4Hz),8.19(dd,lH ,Ji = j2 = 2.4Hz),7.09(t,2H ,J=12.4Hz),6.93 (d,lH,J = 9.2Hz) ,3.98(s,6H),3.65(t,4H,J = 3.6Hz),2.45(t,4H,J = 4.8Hz) ,2.39(q,2H, J = 7.2Hz)，1.05(t，3H，J = 6.8Hz).LCMS:556.2[M+H] +，RT=1.19min。
[0455] N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-基)-6-(3,3-二 甲基哌嗪-1-基)煙酰胺
[0457] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz )5ppm 13.39 (s , 1H), 10.86 (s , 1H), 8.81 (d , 1H, J = 2.0Hz),8.40(d,1H,J = 8.0Hz),8.16(dd,1H,J1 = 2.4Hz,J2 = 2.4Hz),7.08(t,2H,J = 8.4Hz),6.90(d,lH,J = 9.2Hz) ,3.99(s,6H),3.60(t,2H,J = 4.0Hz),3.43(s,2H) ,2.82(t, 2H，J = 4.4Hz)，1.04(s，6H).LCMS:556.2[M+H] +，RT = 1.21min。
[0458] 6-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)煙酰胺
[0460] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz)Sppm 13.40(s，lH)，10.92(s，lH)，8.85(d，lH，J= 1·6Hz)，8·41(d，1H，J = 8·4Hz)，8·20(dd，1H，J1 = 2·0Hz，J2 = 1·6Hz)，7·08(t，2H，J = 8.0Hz) ,6.94(d,lH,J = 9.2Hz) ,3.98(s,6H) ,3.62(s,4H) ,2.62(s,4H) ,1.66(d,lH,J = 3.6Hz)，0.46(d，2H,J = 4.4Hz)，0.38(d，2H，J = 2.4Hz).LCMS:568.2[M+H] +，RT = 1.21min。 [0461 ] N-(6-( 2，6-二氯-3，5-二甲氧苯基)-lH-吡唑[3，4-b]并吡啶-3-基)-4-(4-環(huán)丙基 哌啶-1-基)苯甲酰胺
[0463] 1H NMR(d6-DMS0,400MHz)Sppm 8.34(d，lH，J = 8Hz)，8.00(d，2H，J = 8.8Hz)，7.02 (t,4H,J = 7.8Hz) ,3.98(s,6H) ,3.26(s