：269. 1 LC-MS (m/z) :269. 1 (M)，271. 2 (M+2)
[0063] ^-NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ ：8. 26-8. 27 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 96-7. 99 (m, 1H), 7. 0 4- 7. 06 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 3. 72 (s, 3H), 3. 42 (s, 3H).
[0064] 本發(fā)明和專利申請(qǐng)W02013044845A1均是通過(guò)兩步反應(yīng)制備中間體化合物 5- 溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮唑-5-基）吡啶-2-胺。
[0065] 通過(guò)本發(fā)明方法制備5-溴-Ν-甲基-N-(l-甲基-1Η-四氮唑-5-基）吡啶-2-胺 的第一步反應(yīng)產(chǎn)率為72 %，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于專利申請(qǐng)W02013044845A1公開(kāi)的第一步反應(yīng)產(chǎn)率 33 %，提高了反應(yīng)產(chǎn)率。本發(fā)明方法成本低、產(chǎn)率較高、反應(yīng)條件較為溫和、反應(yīng)環(huán)境較為友 好、合成反應(yīng)后處理操作簡(jiǎn)便并且安全，適合工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 噁唑烷酮抗菌藥及其類似物的中間體式5化合物的制備方法，其特征在于包括下列 步驟： (1) 有機(jī)溶劑中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有機(jī)溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反應(yīng)溫 度為10-120°C，將式1化合物與式2化合物以摩爾比為1:0. 2~1:5的比例進(jìn)行親核反應(yīng)， 反應(yīng)時(shí)間為5-30小時(shí)，通過(guò)后處理純化得到式3化合物，(2) 在有機(jī)溶劑中，將式3化合物與式4化合物以摩爾比為1:0. 2~1:5的比例和有機(jī) 堿或無(wú)機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10-150°C，反應(yīng)時(shí)間為5-30小時(shí)，通過(guò)后處理純化得到 式5化合物，Y選自鹵素、氫、羥基、氨基、氰基、硝基、C1 6烷基、鹵代C i 6烷基、C i 6烷氧基、氨基C i 6 烷基、氣基C1 6烷氧基、甲醜基氣基、C i 6烷基幾基氣基、C i 6烷基亞橫醜基、C i 6烷基橫醜基、 酉全基C1 6烷基、C i 6烷基幾基氧基或C i 6烷基幾基； R選自氫、羥基C16烷基、氨基C i 6烷基、C i 6烷基氧基C i 6烷基或C i 6烷基； R1選自鹵素 、C i 6烷基磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基； 尺2選自??素、羥基、氣基、氛基、c i 6烷基、C i 6烷氧基、氣基C i 6烷基、氣基C i 6烷氧基或 C1 6烷基幾基； η選自0~4;m選自0~4。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法， Y選自氫或C16烷基； R選自氫或羥基C16烷基； R1選自鹵素； R2選自鹵素； η選自I ;m選自1〇3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟⑴得到的式3化合物選自1-甲 基-N- ((P-甲苯基硫）甲基）-IH-四氮唑-5-胺，具體結(jié)構(gòu)為驟⑵得到的式5化合物選自5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-IH-四氮唑-5-基）吡啶-2-胺，4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的有機(jī)溶劑 選自一種或多種芳香烴類、脂肪烴類、脂環(huán)烴類、??化烴類、醇類、醚類、酯類、酮類、二醇衍 生物類、酚類、腈類或雜芳烴類，芳香烴類溶劑選自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烴類溶劑選自戊 烷、己烷、庚烷或辛烷；脂環(huán)烴類溶劑選自環(huán)戊烷或環(huán)己烷；鹵化烴類溶劑選自二氯甲烷、 氯仿、氯苯或二氯苯；醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、甲 基叔丁基醚或環(huán)氧丙烷；酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯或乙酸丙 酯；酮類溶劑選自丙酮、甲基丁酮或甲基異丁酮；二醇衍生物類溶劑選自乙二醇單甲醚、乙 二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚類溶劑選自苯酚或?qū)妆?酚；腈類溶劑選自乙腈或丙腈；所述的酸選自冰乙酸、乙酸、甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷 酸、硝酸、水楊酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、苯酚、酒石酸、檸檬酸或枸櫞酸；所述式1 化合物與式2化合物的摩爾比選自1:1~1:1. 5 ;步驟（2)中所述的有機(jī)溶劑選自一種或多 種芳香烴類、脂肪烴類、脂環(huán)烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酯類、酮類、二醇衍生物類、酚類、 腈類、酰胺類、砜類、亞砜類或雜芳烴類，芳香烴類溶劑選自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烴類溶 劑選自戊烷、己烷、庚烷或辛烷；脂環(huán)烴類溶劑選自環(huán)戊烷或環(huán)己烷；鹵化烴類溶劑選自二 氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯苯；醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；醚類溶劑選自四氫呋喃、 乙醚、甲基叔丁基醚或環(huán)氧丙烷；酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯或 乙酸丙酯；酮類溶劑選自丙酮、甲基丁酮或甲基異丁酮；二醇衍生物類溶劑選自乙二醇單 甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚類溶劑選自苯酚或 對(duì)甲苯酚；腈類溶劑選自乙腈或丙腈；酰胺類溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基 乙酰胺；砜類溶劑選自二甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜或環(huán)丁砜；亞砜類溶劑選自二甲 基亞砜、二乙基亞砜或芐基亞砜；雜芳烴類溶劑選自吡啶；所述式3化合物與式4化合物的 摩爾比選自1:1~1:2 ;所述的有機(jī)堿選自叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、 乙醇鈉、乙醇鉀、丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氨基鋰中的一種或多種；所 述的無(wú)機(jī)堿選自氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀 中的一種或多種。5. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的親核反應(yīng) 的溫度為50-90°C ;所述的親核反應(yīng)的時(shí)間為10-25小時(shí)；步驟（2)中所述的反應(yīng)溫度為 10-120°C，所述的反應(yīng)時(shí)間為10-25小時(shí)。6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的親核反應(yīng)的溫度為 60-80°C ;所述的親核反應(yīng)的時(shí)間為10-20小時(shí)；步驟（2)中所述的反應(yīng)溫度為20-100°C ; 所述的反應(yīng)時(shí)間為15-20小時(shí)。7. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，包括下列步驟： (1)乙醇溶劑中，在甲醛和冰乙酸的作用下，反應(yīng)溫度為80°C，將化合物1-甲 基-IH-四氮唑-5-胺與4-甲基苯硫酚以摩爾比為1:1. 2的比例進(jìn)行親核反應(yīng)20小時(shí)，通 過(guò)后處理純化得到1-甲基-N-((P-甲苯基硫）甲基）-IH-四氮唑-5-胺，(2)在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，反應(yīng)溫度為100°C，將1-甲基-N- ((p-甲苯基硫）甲 基）-1Η-四氮唑-5-胺與5-溴-2-氯吡啶以摩爾比為1:2的比例和叔丁醇鋰進(jìn)行反應(yīng)20 小時(shí)，通過(guò)后處理純化得到5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-IH-四氮唑-5-基）吡啶-2-胺，8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的親核反應(yīng)之后還包 括如下后處理步驟：①將反應(yīng)體系冷卻，加入一種或多種式3化合物的不良溶劑；②抽濾， 濾餅干燥或經(jīng)硅膠柱層析分離提純、重結(jié)晶或柱色譜分離提純后得到式3化合物；步驟（2) 中所述的反應(yīng)之后還包括如下后處理步驟：①將反應(yīng)體系冷卻，加入一種或多種式5化合 物的不良溶劑；②萃??；③濃縮除去溶劑，所得固體經(jīng)硅膠柱層析分離提純、重結(jié)晶或柱色 譜分離提純后得到式5化合物，所述的重結(jié)晶的試劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二 氯甲烷、四氫呋喃或其中一種或多種混合溶劑；所述的硅膠柱層析分離提純、柱色譜分離提 純的洗脫劑選自乙酸乙酯、乙腈、石油醚、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、三乙胺或其中一 種或多種的混合溶劑。9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中步驟①所述的不良溶劑選自 無(wú)機(jī)溶劑和/或有機(jī)溶劑；所述的無(wú)機(jī)溶劑選自水；所述的有機(jī)溶劑選自石油醚、乙醚或甲 基叔丁基醚；步驟（2)中步驟①所述的不良溶劑選自無(wú)機(jī)溶劑和/或有機(jī)溶劑；所述的無(wú) 機(jī)溶劑選自水；所述的有機(jī)溶劑選自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚；步驟（2)中步驟②所述 的萃取所用的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯或二氯甲烷；步驟（2)中步驟③所述的重結(jié)晶的試劑 選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其中一種或多種的混合溶劑；步驟（2)中步驟③所 述的硅膠柱層析分離提純、柱色譜分離提純的洗脫劑選自乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、乙 醚或其中一種或多種的混合溶劑。10. 式3所示化合物，其中，R、Y、η如權(quán)利要求1中所定義。
【專利摘要】本發(fā)明涉及噁唑烷酮抗菌藥及其類似物的中間體式5化合物的制備方法，包括下列步驟：(1)有機(jī)溶劑中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有機(jī)溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反應(yīng)溫度為10-120℃，將式1化合物與式2化合物以摩爾比為1:0.2～1:5的比例進(jìn)行親核反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為5-30小時(shí)，通過(guò)后處理純化得到式3化合物；(2)在有機(jī)溶劑中，將式3化合物與式4化合物以摩爾比為1:0.2～1:5的比例和有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10-150℃，反應(yīng)時(shí)間為5-30小時(shí)，通過(guò)后處理純化得到式5化合物；本發(fā)明方法成本低、產(chǎn)率較高、反應(yīng)條件較為溫和、反應(yīng)環(huán)境較為友好、合成后處理操作簡(jiǎn)便并且安全，適合工業(yè)大規(guī)模制備。(1)(2)。
【IPC分類】C07D257/06, C07D401/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105524008
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510650047
【發(fā)明人】王金遠(yuǎn), 李繼成
【申請(qǐng)人】山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月27日
【申請(qǐng)日】2015年10月10日