專利名稱：一種利奈唑酮中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種利奈唑酮中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
惡唑烷酮類抗菌藥物是繼磺胺類和氟喹諾酮類后上市的又一類全合成抗菌藥物，其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌譜非常廣，對(duì)耐甲氧西林葡球菌和耐萬(wàn)古霉素的葡萄球菌耐萬(wàn)古霉素腸球菌、耐青霉素肺炎球菌和厭氧菌，均有抗菌活性。利奈唑酮作為一種典型的惡唑類抗生素得到了廣泛的應(yīng)用。該類藥物在治療耐多種藥物的革蘭陽(yáng)性菌和結(jié)核桿菌感染方面顯示出較好的前景，全新的作用機(jī)制使其與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性而備受國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥界關(guān)注，有望成為繼磺胺類、喹諾酮類之后又一大類新型的合成抗菌藥。利奈唑酮不僅僅是具有新結(jié)構(gòu)的抗菌藥，而且有著不同于其它抗菌藥的作用機(jī)制。已有的研究表明，利奈唑酮不作用于翻譯的延長(zhǎng)和終止階段，不影響M e t -1RNA和fMet-tRNA的合成。利奈唑酮與核糖體的結(jié)合特異地發(fā)生50S亞基上，但是對(duì)30S亞基無(wú)親和力。噁唑烷酮類藥物可能通過(guò)于50S核糖體亞基P點(diǎn)結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生抑菌作用。本類藥物不能像氯霉素和林可霉素一樣抑制肽基轉(zhuǎn)移酶，但可與氯霉素和林可霉素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合點(diǎn)。由于本類藥物的結(jié)合點(diǎn)在50S，因此可以認(rèn)為對(duì)起始復(fù)合物的形成有抑制作用，而后者正是有30S亞基、fMet-tRNA、mRNA、GTP和起始復(fù)合物1_3組成。研究顯示，該類藥物可以抑制fMet-tRNA與P點(diǎn)的結(jié)合。其與50S結(jié)合可抑制70S的形成。利奈唑酮在口服給藥后能快速完全地被吸收?？诜芜蛲?75mg和625mg，穩(wěn)態(tài)血藥濃度峰值分別為12和18μ g/mL?？诜芜蛲?75mg，12h后，血藥濃度不低于4μ g/mL。靜脈注射機(jī)利奈唑酮在穩(wěn)態(tài)表現(xiàn)出相似的Cmin值。靜脈注射和口服給藥的半衰期分別為4.5h和5.5h，C max值隨劑量的增加呈線性增長(zhǎng)，利奈唑酮有腎清除和非腎清除兩種清除途徑。對(duì)腎機(jī)能衰退的病人研究發(fā)現(xiàn)沒(méi)有必要減少給藥劑量。代謝物在腎機(jī)能衰退病人的體內(nèi)蓄積，其臨床意義還不清楚。根據(jù)利奈唑酮對(duì)主要革蘭氏陽(yáng)性菌的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)和MIC90，建議治療非并發(fā)行或較輕感染時(shí)，口服后靜脈注射給藥劑量為400mg。給藥間隔為12h ;治療較嚴(yán)重的感染則每12h給藥600mg。小孩的臨床給藥方案為10mg/kg，每日給藥2次。利奈唑酮在小孩體內(nèi)的清除率比成人稍快，清除半衰期更短(3-4h)。文獻(xiàn)報(bào)道的利奈唑胺的合成方法主要有以下幾種:I)文獻(xiàn)Brickner SJ,Hutchinson DK, Barbachyn MR, et al.Synthesis and antibacterial activity ofU-100592 and U-100792,two oxazolidinones antibacterial agents for the potentialtreatment of multidrug-resistant Gram-positive bacterial infections[J].J MedChem，1996，39(3):673_679.以3，4-二氟硝基苯為原料在二異丙基乙基胺的存在下與嗎啉縮合，然后經(jīng)還原、環(huán)合、甲磺酰化、疊氮基取代、還原和乙?；玫嚼芜虬?，此法環(huán)合反應(yīng)溫度要求在-78 °C，條件較為苛刻；2)文獻(xiàn):余德勝，王志謙，熊鶯。利奈唑酮合成新工藝[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2005，15 (2) =89-93.以(R) _2_環(huán)氧氯丙烷和間氟苯基異氰酸酯為起始原料，經(jīng)環(huán)合、疊氮基取代、氫化還原、?；?、溴化以及C-N偶聯(lián)得到利奈唑胺，此法中所需的鎢酸鈉、過(guò)硼酸鈉價(jià)格較貴，反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，收率不高。通過(guò)惡唑烷酮來(lái)合成利奈唑酮是目前采用的利奈唑酮合成的較好路線。惡唑烷酮是利奈唑酮合成的關(guān)鍵中間體，常規(guī)的惡唑烷酮合成條件較為苛刻，收率較低，反應(yīng)步驟偏長(zhǎng)，反應(yīng)過(guò)程中危險(xiǎn)性較大，有的還需要手性拆分，反應(yīng)廢氣污染大等等。因此，尋找一種新的惡唑烷酮合成方法十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題為針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中利奈唑酮中間體惡唑烷酮合成方法產(chǎn)率低的缺點(diǎn)，提供了一種如式II所示惡唑烷酮的合成方法。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為:一種如式II所示化合物的制備方法，該方法為如式I所示的環(huán)氧化物在脫鹵酶的催化下與氰酸鹽在水中反應(yīng)，得到式II所示化合物，其反應(yīng)溫度為40 60°C，反應(yīng)pH為
7.0 9.0，環(huán)氧化物的質(zhì)量-水體積百分含量為I % 15%，所用脫鹵酶的量為每克環(huán)氧化物5萬(wàn)U 每克環(huán)氧化物200萬(wàn)U。
權(quán)利要求
1.一種如式II所示化合物的制備方法，其特征在于，如式I所示的環(huán)氧化物在脫鹵酶的催化下與氰酸鹽在水中反應(yīng)，得到式II所示化合物，其反應(yīng)溫度為40 60°C，反應(yīng)pH為7.0 9.0，環(huán)氧化物的質(zhì)量-水體積百分含量為1% 15%，所用脫鹵酶的量為每克環(huán)氧化物5萬(wàn)U 每克環(huán)氧化物200萬(wàn)U，可由保藏編號(hào)為CCTCC No:M208089的基因工程菌制備得到
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氰酸鹽為氰酸鈉或氰酸鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為50°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)pH為8.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述環(huán)氧化物的質(zhì)量-水體積百分含量為5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述脫鹵酶的量為每克環(huán)氧化物10萬(wàn)U 每克環(huán)氧化物50萬(wàn)U。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的時(shí)間為6 10小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備包括按常規(guī)實(shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行蛋白質(zhì)表達(dá)或進(jìn)行發(fā)酵。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述發(fā)酵為種子罐發(fā)酵、商業(yè)發(fā)酵罐發(fā)酵或兩種發(fā)酵罐發(fā)酵的聯(lián)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述商業(yè)發(fā)酵罐發(fā)酵的條件為:溶解氧百分含量為20%以上，空氣流量1:1 4vvm，葡萄糖或者甘油的殘余含量為·0.001%) 1%0。
11.一種利用權(quán)利要求1所述的式II所示化合物制備利奈唑酮的方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟I)式II所示化合物與式III所示化合物發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)萃取、干燥后，得到式IV所示化合物
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種利奈唑酮中間體的制備方法，該方法用環(huán)氧化物在脫鹵酶的催化下與氰酸鹽在水中反應(yīng)得到。反應(yīng)的溫度為40～60℃，反應(yīng)的pH為7.0～9.0，環(huán)氧化物的質(zhì)量-水體積百分含量為1％～15％，所用脫鹵酶的量為每克環(huán)氧化物5萬(wàn)U～每克環(huán)氧化物200萬(wàn)U。本發(fā)明使用脫鹵酶催化反應(yīng)，收率能夠達(dá)到90％，較未使用脫鹵酶的收率有明顯大幅度提高，且不需要手性拆分，不需要高溫高壓的條件，反應(yīng)溫和，安全性高，對(duì)環(huán)境友好，原料廉價(jià)易得，反應(yīng)收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C12P17/14GK103103229SQ201110361220
公開(kāi)日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月15日
發(fā)明者付坤林, 俞學(xué)鋒, 李知洪, 余明華, 余華順, 鄒林漢 申請(qǐng)人:安琪酵母股份有限公司