下慢慢加入4.41Kg新蒸乙 醛（lOOmol)并于室溫攪拌30min，滴加溴素15.98Kg(100mol)，控制滴加過程溫度為10°C以 下，滴加完畢后，0~10°(3反應(yīng)311，減壓分餾，收集80~82°(3餾分（3.61^ &)13.1261^ (78.6mo1 )，即為溴代乙醛縮乙二醇，收率為78.6 %，含量為95 %以上。
[0039] b.溴代乙醛縮乙二醇的制備
[0040] 向反應(yīng)罐中加入10.326Kg乙二醇（166.37mol)，在攪拌條件下慢慢加入3.66Kg新 蒸乙醛(83.185mol)并于室溫攪拌30min，滴加溴素14.622Kg(91.504mol)，控制滴加過程溫 度為l〇°C以下，滴加完畢后，0~3°C反應(yīng)3.5h，減壓分餾，收集80~82°C餾分（3.6KPa) 11.002Kg(65.883mol)，即為溴代乙醛縮乙二醇，收率為79.2%，含量為95%以上。
[0041]c.多索茶堿的制備
[0042]在反應(yīng)罐中加入茶堿 131^(72.16111〇1)，81^丙酮，5.771^氫氧化鈉（144.32111〇1)， 0.7敁四丁基溴化銨（2.16111〇1)，攪拌101^11后滴加14.47敁溴代乙醛縮乙二醇(86.64111111〇1)， 攪拌回流6.3h，以薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)終點（展開劑為丙酮:二氯甲烷= 3:1)。反應(yīng)結(jié)束后，減 壓蒸餾蒸干溶劑，用飽和食鹽水洗滌3次，過濾，濾渣用無水乙醇重結(jié)晶得到17.28Kg多索茶 堿(64.98mol)，產(chǎn)率為90%，熔點為143.5~145°C，含量為98.5%以上。
[0043]實施例2
[0044] 在反應(yīng)罐中加入茶堿 12.6Kg(69.94mol)，7.85Kg氫氧化鉀（139.88mol)，0.478Kg 芐基三乙基氯化銨（2.lOmol)，攪拌lOmin后滴加14.02Kg溴代乙醛縮乙二醇(83.93mol)，水 浴控溫60~70°C，攪拌反應(yīng)6h，以薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)終點（展開劑為丙酮:二氯甲烷= 3:1)。 反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾蒸干溶劑，用飽和食鹽水洗滌3次，過濾，濾渣用無水乙醇重結(jié)晶得到 16.69Kg多索茶堿(62.74mol)，產(chǎn)率為89.7%，熔點為143.5~145°(3，含量為98.5%以上。
[0045] 實施例3
[0046] 在反應(yīng)罐中加入加入茶堿11·6Kg(64·39mol)，7·3L無水乙醇，3·35Kg氫氧化鈉 (83.71mol)，攪拌回流4h，減壓蒸餾回收溶劑，所得茶堿鹽與722.68mlPEG-400，12.9Kg溴代 乙醛縮乙二醇(77.27mol)混合均勻，水浴控溫60~70°C，攪拌反應(yīng)6h，以薄層色譜監(jiān)測反應(yīng) 終點（展開劑為丙酮:二氯甲烷=3:1)。反應(yīng)結(jié)束后，用1000ml冰水洗滌三次，過濾，濾渣用 水：乙醇=3:1 (v/v)重結(jié)晶得到15.24Kg多索茶堿(57.3lmo1)，產(chǎn)率為89 %，熔點為143.5~ 145°(3，含量為98.5%以上。
[0047] 實施例4
[0048] 在反應(yīng)罐中加入加入茶堿12 · 5Kg(69 · 38mol)，3 · 61Kg氫氧化鈉（90 · 19mol)， 0.67lKg四丁基溴化銨（2.08mo1)，13.9Kg溴代乙醛縮乙二醇(83.26mo1)混合均勻，水浴控 溫60~70°C，攪拌反應(yīng)6.3h，以薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)終點（展開劑為丙酮:二氯甲烷= 3:1)。反 應(yīng)結(jié)束后，用1200ml冰水洗滌三次，過濾，濾渣用水：乙醇=3:1 (v/v)重結(jié)晶得到16.24Kg多 索茶堿(61.05mol)，產(chǎn)率為88%，熔點為143.5~145°(3，含量為98.5%以上。
[0049]表1本發(fā)明合成lKg多索茶堿的成本(以實施例4計算）
[0050]
[0051]本發(fā)明合成lKg多索茶堿的成本為139.672~150.869元。
【主權(quán)項】
1. 一種多索茶堿的制備方法，包括如下步驟： 在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使式3所示的茶堿與式2所示的溴代乙醛縮乙二醇反應(yīng) 以制得式1所示的多索茶堿：2. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中： 所述堿可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或多種的混合物； 所述相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)可以選自四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、PEG-400 (聚乙二 醇400)中的一種或多種的混合物； 所述茶堿與溴代乙醛縮乙二醇的投料摩爾比為1:1.0~1.8,例如1:1.1~1.6、1:1.2~ 1.5或1:1.2~1.4; 所述茶堿與堿的投料摩爾比為1:1~3,例如1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:2或1:2.5; 所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨時，所述的茶堿與相轉(zhuǎn)移催化 劑的投料摩爾比為1:0.01~0.1，例如1:0.03~0.05; 所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為PEG-400時，可按每摩爾茶堿10~30ml (例如12~16ml )PEG-400 的比例投放物料。3. 權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中： 所述反應(yīng)為縮合反應(yīng)，其可以在非質(zhì)子性溶劑中或無溶劑條件下進行； 所述非質(zhì)子性溶劑可以為例如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中 的一種或多種的混合物； 所述反應(yīng)可以在回流或非回流狀態(tài)進行； 所述反應(yīng)溫度具體可以為50~150°C; 反應(yīng)時間可以為1~12h，例如4~8h，如6~7h。4. 權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其中： 式2化合物可以在將其他反應(yīng)底物混合后通過滴加的方式加入反應(yīng)體系； 優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后，可進行如下后處理:冰水洗滌，過濾，濾渣重結(jié)晶以得到目標(biāo)化合 物； 重結(jié)晶優(yōu)選使用無水或含水醇類溶劑，優(yōu)選乙醇;所述含水醇類溶劑中，水與醇類溶劑 的體積比可以為（10~I): 1，例如(5~2): 1，如3:1。5. 式2所示的溴代乙醛縮乙二醇的制備方法，所述方法包括使乙二醇、乙醛和溴經(jīng)縮合 和溴化反應(yīng)以制得式2所示的溴代乙醛縮乙二醇：6. 權(quán)利要求5所述的制備方法，其中： 所述乙二醇、乙醛與溴的投料摩爾比為1~5:1:1~2,如2~4:1:1~1.5; 所述方法的反應(yīng)溫度可以為室溫以下，優(yōu)選I〇°C以下，例如O~10°C，反應(yīng)時間可以為 例如1~5h，優(yōu)選2~4h。7. 權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其中： 所述方法可為一鍋法； 優(yōu)選地，先向反應(yīng)器中加入乙二醇，然后在攪拌下緩慢加入乙醛，并于室溫下攪拌0.5 ~4h，隨后向反應(yīng)液中滴加溴素并控制滴加過程溫度低于室溫以下，優(yōu)選10°C以下，例如0 ~l〇°C，滴加完畢后，在所述反應(yīng)溫度下反應(yīng)例如1~5h，優(yōu)選2~4h。8. 權(quán)利要求5-7任一項所述的方法，其中： 在反應(yīng)結(jié)束后，進行如下后處理步驟:減壓分餾，以獲得目標(biāo)化合物。9. 權(quán)利要求1-8任一項所述的方法，包括如下步驟：10. 權(quán)利要求5_8任一項所述的方法在制備多索茶喊中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種多索茶堿的制備方法，具體涉及式2所示的溴代乙醛縮乙二醇以及多索茶堿的合成方法，包括通過乙醛，乙二醇，溴一鍋法反應(yīng)制備式2的側(cè)鏈溴代乙醛縮乙二醇，以及式2化合物再與茶堿進行N-烴基化反應(yīng)即可得到所述的多索茶堿。本發(fā)明的合成方法原料易得、成本低、產(chǎn)率高、工藝簡潔、經(jīng)濟環(huán)保，有利于該藥品的工業(yè)擴大化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D317/16, C07D473/08
【公開號】CN105418612
【申請?zhí)枴緾N201510977332
【發(fā)明人】王姣, 石清東
【申請人】北京頤方生物科技有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月23日