一個(gè)化合物內(nèi)，A單元和B單元的母核結(jié)構(gòu)相同或不相同，RdP R 2的 結(jié)構(gòu)相同或不相同。
[0033] 本發(fā)明中的QC抑制劑在藥學(xué)上可接受的鹽，包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鐵 鹽、銅鹽、有機(jī)銨鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙二酸鹽、檸檬酸鹽等。本發(fā)明的QC 抑制劑為首次公開的新型QC抑制劑，對(duì)我國自主QC靶向創(chuàng)新先導(dǎo)藥物研究具有極為重要 的科學(xué)意義和研究價(jià)值。其可廣泛應(yīng)用于高效QC抑制劑類新藥中，如QC革El向抗AD先導(dǎo)藥 物、治療QC特異性高表達(dá)相關(guān)疾?。òL(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非酒精性肝炎、皮膚黑色素瘤、紅 斑狼瘡綜合癥等）的藥物，或者QC相關(guān)診斷試劑盒。
[0034] 實(shí)施例1 :Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基）丙基）-3'，4'_二甲氧基-[1，Γ-聯(lián)苯]-2-胺 (MQI-I)的合成，其合成路線如下：
[0036] a、3'，4' -二甲氧基-[1，1' -聯(lián)苯]_2_ 胺：將漠苯胺（5. 81mmol，1 當(dāng)量），3, 4_ 二 甲氧基苯硼酸（6. 98mmol，1.2當(dāng)量）和[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀（II)二 氯甲燒絡(luò)合物（0. 35mmol，0. 06當(dāng)量）置于50ml圓底燒瓶中，分別加入IOml的二氧六環(huán)和 IOml的2mol/L K2CO3溶液，100°C，回流3h。加入飽和NaCl溶液淬滅反應(yīng)，冷卻至室溫，乙 酸乙酯萃取三次，合并后飽和NaCl溶液洗一次，無水Na 2SO4干燥，硅膠柱層析收集產(chǎn)物，收 率為90%。
[0037] 13、^(3-溴丙基）-3'，4'-二甲氧基-[1，1'-聯(lián)苯]-2-胺：3'，4'-二甲氧 基-[1，1'-聯(lián)苯]-2-胺（872. 32umol，l 當(dāng)量）、1，3_ 二溴丙烷（6. llmmol，7 當(dāng)量）溶于 6ml無水乙腈，加入無水K2CO3 (I. 74mmol，2當(dāng)量）固體，攪拌回流過夜，蒸除溶劑，乙酸乙酯 和水萃取三次，合并有機(jī)相并用飽和NaCl溶液洗一次，無水Na 2SO4干燥，硅膠柱層析收集產(chǎn) 物，收率為48%。
[0038] c、Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基）丙基）-3'，4'_ 二甲氧基-[1，Γ-聯(lián)苯]-2-胺：咪唑 (285.5111111〇1，1當(dāng)量）溶于11111無水乙腈，加入干燥1( 20)3(285.5111111〇1，1當(dāng)量），常溫?cái)嚢?15min，加入上述b中所得N-(3-溴丙基）-3'，4' -二甲氧基-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-胺的Iml無 水乙腈溶液，回流過夜，蒸除溶劑，乙酸乙酯和水萃取三次，合并有機(jī)相并用飽和NaCl溶液 洗一次，無水Na 2SO4干燥，硅膠柱層析收集產(chǎn)物，收率為20 %。
[0039] 實(shí)施例2 :4'_氟-N-(3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）丙基）-[1，Γ-聯(lián)苯]-2-胺 (MQI-31)的合成，其合成路線如下：
[0041] a、4' -氟-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-胺：將溴苯胺（5. 81mmol，1當(dāng)量）、4_氟苯硼酸 (6. 98mmol，L 2當(dāng)量）和[1，P -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀（II)二氯甲烷絡(luò)合物 (0· 35mmol，0. 06當(dāng)量）置于50ml圓底燒瓶中，溶劑為IOml二氧六環(huán)和IOml 2mol/L K2CO3 溶液，l〇〇°C，攪拌3h，加入飽和NaCl溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取三次，合并后飽和NaCl溶 液洗一次，無水Na 2SO4干燥，硅膠柱層析收集產(chǎn)物，收率為94%。
[0042] b、N-(3_ 溴丙基）_4' -氟[1，Γ -聯(lián)苯]-2-胺：4' -氟-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-胺 (534. 15umol，1當(dāng)量）和1，3-二溴丙烷（3. 74mmol，7當(dāng)量）溶于4ml無水乙腈，加入無水 K2CO3 (I. 74mmol，2當(dāng)量）固體，攪拌回流過夜，蒸除溶劑，乙酸乙酯和水萃取三次，合并有機(jī) 相并用飽和NaCl溶液洗一次，無水Na 2SO4干燥，硅膠柱層析收集產(chǎn)物，收率為45%。
[0043] c、4'_ 氟-N-(3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）丙基）-[1，1'-聯(lián)苯]-2-胺：4-甲基 咪唑（324.48窗〇1，1當(dāng)量）溶于1!111無水乙腈，加入無水1( 20)3(285.5111111〇1，1當(dāng)量），常溫 攪拌15min ;加入上述b中所得N-(3-溴丙基）-4' -氟[1，Γ -聯(lián)苯]-2-胺的Iml無水乙 腈溶液，攪拌回流過夜，蒸除溶劑，乙酸乙酯和水萃取三次，合并有機(jī)相并用飽和NaCl溶液 洗一次，無水Na 2SO4干燥，硅膠柱層析收集產(chǎn)物，收率為18%。
[0044] 實(shí)施例3 :QC抑制劑對(duì)QC酶抑制活性測試
[0045] QC酶抑制活性測試原理示意圖如圖1所示。酶活測試在96孔酶標(biāo)板中進(jìn)行，采 用 200ul pH8. OTris 緩沖體系：0· 3mM NADH，2. OmM 新鮮制備 Gln-Gln，14mM α -酮戊二酸， 30U/ml谷氨酸脫氫酶，50mM Tris，pH8. 0緩沖液，最后加入0. 28 μ M重組人QC蛋白與不同 濃度抑制劑的混合液，振蕩30秒后以酶標(biāo)儀動(dòng)態(tài)檢測25°C時(shí)NADH在340nm波長處15min 內(nèi)吸收值變化，每隔30s進(jìn)行一次數(shù)據(jù)采集，根據(jù)測試結(jié)果，計(jì)算抑制劑對(duì)QC酶活抑制作 用的IC5。值，對(duì)于不同QC抑制劑的測試結(jié)果如表1中所示，其中QC抑制劑的結(jié)構(gòu)式為：
[0046] 表 1
[0048] 綜上所述，本發(fā)明所提供的一種谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑（QC抑制劑），其根據(jù) 靶標(biāo)酶蛋白活性中心晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)而成，顯示出良好的選擇性和專一性，具有更高的成藥 性；其母體結(jié)構(gòu)更豐富、水溶性好、跨膜性能佳、活性更高。
[0049] 應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的應(yīng)用不限于上述的舉例，對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，可 以根據(jù)上述說明加以改進(jìn)或變換，所有這些改進(jìn)和變換都應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的保 護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下：其中，A單元是苯環(huán)、六元雜芳環(huán)、五元雜芳環(huán)、七元芳環(huán)、萘、蒽、萘醌或多芳環(huán)體系，Ri 是氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代物 中的一種； B單元是苯環(huán)、六元雜芳環(huán)、五元雜芳環(huán)、七元芳環(huán)、萘、蒽、萘醌或多芳環(huán)體系，R2是氫、 直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代物中的 一種； C單元中，咪唑環(huán)上R3是氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、胺基及其取代物中 的一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的谷氨酰胺酰基環(huán)化酶抑制劑，其特征在于，B單元和C單元在 A單元的鏈接位置是鄰位、間位或?qū)ξ弧?. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，其特征在于，在同一個(gè)化合物 內(nèi)，A單元和B單元的母核結(jié)構(gòu)相同或不相同，&和1?2的結(jié)構(gòu)相同或不相同。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，其特征在于，Ri是單取代或不 同位置的多取代。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的谷氨酰胺酰基環(huán)化酶抑制劑，其特征在于，R2是單取代或不 同位置的多取代。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的谷氨酰胺酰基環(huán)化酶抑制劑，其特征在于，R3是單取代或不 同位置的多取代。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，其特征在于，R3的取代位置在 咪挫環(huán)的2、4或5位。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，其特征在于，C單元中，烷基鏈 中碳原子η= 1-4。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如下：本發(fā)明所提供的一種谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑(QC抑制劑)，其根據(jù)靶標(biāo)酶蛋白活性中心晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)而成，顯示出良好的選擇性和專一性，具有更高的成藥性；其母體結(jié)構(gòu)更豐富、水溶性好、跨膜性能佳、活性更高。
【IPC分類】A61P29/00, A61P25/28, A61P19/04, A61P35/00, A61P37/02, A61P1/16, A61P19/02, C07D233/61
【公開號(hào)】CN105384692
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510703417
【發(fā)明人】吳海強(qiáng), 李滿滿, 董瑤, 劉志剛, 賀震旦, 鄒永東, 鄭易之, 余熙
【申請(qǐng)人】深圳大學(xué)
【公開日】2016年3月9日
【申請(qǐng)日】2015年10月26日