一種新的環(huán)烯醚萜類化合物及其制備方法和醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及從川西猿牙菜的干燥全草中分離得到的一種 環(huán)締酸祗類化合物，含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 川西猜牙菜Swertiamussotii化anch.為龍膽科猜牙菜屬植物，一年生草本， 高15~60cm，全草入藥，產(chǎn)于西藏、云南（德欽）、四川西北部、青海西南部，分布在海拔 1900~3000m的山坡、河谷、林下、灌叢、水邊。川西猜牙菜一直作為"藏茵陳"入藥。但是， 藏茵陳是一類治療肝膽疾病的常用藏藥的總稱，原植物有川西猜牙菜和印度猜牙菜，還包 括龍膽科猜牙菜屬、花錯屬、扁蕾屬、喉毛花屬、肋柱花屬、虎耳草科虎耳草屬數(shù)種植物，植 物基源素亂。
[0003] 川西猜牙菜作為"藏茵陳"入藥，早在《四部醫(yī)典》、《晶珠本草》等中就有記載，歷 史悠久、用途廣泛、療效顯著，且該藥材在我國分布較廣、來源豐富，具有良好的開發(fā)利用價 值。近年來，W川西猜牙菜為主要原料、在傳統(tǒng)方劑的基礎(chǔ)上經(jīng)現(xiàn)代工藝加工而成的新藥制 劑已有晶珠肝泰舒膠囊、急肝寧片、乙肝寧片、止瀉靈、藏茵陳片、八味藏茵陳散、二十六味 藏茵陳丸、十Ξ味藏茵陳散、紅花屯味方等。
[0004] 川西猜牙菜中化學(xué)成分主要為咕噸酬類、環(huán)締酸祗巧類、Ξ祗類等，另外還含多 糖、揮發(fā)油、礦物質(zhì)、醬體等。環(huán)締酸祗巧類、Ξ祗類成分是該屬的主要活性成分。川西猜牙 菜中所含有的環(huán)締酸祗類化合物，包括環(huán)締酸祗和裂環(huán)環(huán)締酸祗兩類，W裂環(huán)環(huán)締酸祗為 主。Ξ祗類成分W齊墳果燒型五環(huán)Ξ祗為主，主要有齊墳果酸、熊果酸等。從川西猜牙菜中 分得的環(huán)締酸祗類有川西猜牙菜內(nèi)醋I、猜牙菜苦巧、龍膽苦巧、猜牙菜巧。猜牙菜苦巧和猜 牙菜巧是存在于猜牙菜屬植物中的主要活性成分。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種從川西猿牙菜的干燥全草中分離得到的一種環(huán)締酸祗 類化合物，含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得W實現(xiàn)的：
[0007] 具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I):
[0008]
:〇
[0009] 所述的化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：(a)將川西猿牙菜的干燥全 草粉碎，用70~80%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙 醋和水飽和的正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；化） 步驟（a)中乙酸乙醋萃取物用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫6個柱體積，再用70%乙 醇洗脫8個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟化）中 70 %乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1、50:1、25:1、10:1和1:1的二 氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到5個組分；（d)步驟（C)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次 用體積比為15:1、10:1和5:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟（d)中 組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為70%的甲醇水溶液等度洗 脫，收集8~12個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I)。
[0010] 進(jìn)一步地，步驟（a)中，用75%乙醇熱回流提取，合并提取液。
[0011] 進(jìn)一步地，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0012] 一種藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物（I)和藥學(xué)上可接受的 載體。
[0013] 所述的化合物（I)在制備治療卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 所述的藥物組合物在制備治療卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明化合物用作藥物時，可W直接使用，或者W藥物組合物的形式使用。
[0016] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I)，其余為藥物學(xué)上可接受的、 對人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0017] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 W及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物W單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等；用于注射時，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無菌粉針、脂質(zhì)體或乳劑等。
【附圖說明】 陽〇1引圖1為化合物（I)結(jié)構(gòu)式；
[0019] 圖2為化合物（I)計算ECD和實驗ECD圖。
【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。
[0021] 主要材料、試劑來源及儀器類型：
[0022] 乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購自上海凌峰化學(xué)試劑有限 公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。 陽02引實施例1:化合物（I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0024] (a)川西猿牙菜的干燥全草（10kg)粉碎，用75%乙醇熱回流提取（30LX3次）， 合并提取液，濃縮至無醇味化L)，依次用石油酸化LX3次）、乙酸乙醋化LX3次）和水飽 和的正下醇化LX3次）萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物（381g)和正下醇 萃取物；化）步驟（a)中乙酸乙醋萃取物用D101大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫6個柱 體積，再用70%乙醇洗脫8個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物 (131g);(c)步驟化）中70%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1(8個 柱體積）、50:1 (8個柱體積）、25:1 (8個柱體積）、10:1 (10個柱體積）和1:1 (8個柱體積） 的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到5個組分；（d)步驟（C)中組分4(27g)用正相硅膠進(jìn)一步 分離，依次用體積比為15:1 (8個柱體積）、10:1 (8個柱體積）和5:U6個柱體積）的二氯 甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟（d)中組分2 (18g)用十八烷基硅烷鍵合的反 相硅膠分離，用體積百分濃度為70%的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~12個柱體積洗脫液， 洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I)(230mg)。 陽0巧]結(jié)構(gòu)確證：無色油狀物；HR-ESIMS顯示[M+Na]+為m/z405. 1914,結(jié)合核磁特 征可得分子式為〔2化。〇7,不飽和度為6。核磁共振氨譜數(shù)據(jù)(卵m，DMS0-d6,600MHz): H-1 巧.76,d，J= 5. 4)，H-3 化.25,S)，H-5 (2. 78,dd，J= 15. 0,7.8)，H-6(1. 96,m)， H-6(2. 21，m)，H-8(1. 98,m)，H-9 (2. 28,ddd，J= 10. 0, 5. 0, 5. 0)，H-10 (3. 65,dd，J= 13. 5， 8. 5)，H-10 (3. 82,dd，J= 13. 5,8. 5)，H-11 (4. 24,d，J= 15. 0)，H-11 (4. 47,d，J= 15. 0)， H-2,（2H，2.09,dd，J=8. 5,4.5)，H-3,（2.01，m)，H-4,（0.91，d，J= 4.5)，H-5,（0.91， d，J= 4. 5)，H-2" (2H，2. 07,d，J= 9. 0)，H-3" (2. 00,m)，H-4" (0. 89,d，J= 5. 5)， H-5" (0. 89,d，J= 5. 5);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)δc(卵m，DMSO-de，150MHz) :90.8(CH，1-C)， 139. 9 (CH，3-C)，112.6(C，4-C)，32. 0 (CH，5-C)，41. 1 (邸2, 6-C)，218. 7 (C，7-C)，52.8(CH， 8-0,39. 3 (CH，9-0,61. 0(邸2，10-〇, 63. 1(邸2，11-〇, 171.6 (C，r-0,42.8 (邸2, 2' -0， 25. 1(CH，3, -0,21.8 (邸3, 4' -0,21.8 (邸3, 5' -C) ,172.7 (C，r，-C)，43. 0(邸2, 2"-C)， 25. 2(CH，3"-C)，21. 7(邸3,4"-〇,21. 7(邸3,5"-〇 ;碳原子標(biāo)記參見圖1。IR光譜表明該 化合物含有徑基，幾基和締控結(jié)構(gòu)（3312cm1，1748cm1和1665cm1)。iHNMR譜顯示了兩個 異戊酷基結(jié)構(gòu)[δ肥.09(dd，J=8. 5,4.甜Z，H-2'），2. 01(m，H-3'），0. 91(d，J= 4.甜Z， H-4,），