1. 23 (3H，t)。
[0015] 實(shí)施例2
[0016](E) -8~[ (3,4~-甲氧基苯基）乙烯基]-1，3--乙基_7-甲基-3,7--氧-ΙΗ-嘿 呤-2,6-二酮的合成。
[0017] 往潔凈、干燥、錫紙包裹的裝有溫度計(jì)、冷凝管的100ml的三口瓶中加入 (E) -8-[2~(3,4-一甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-一乙基-3, 7-一氧-1H-嘿吟-2,6-一 酮（1. 0g，0. 0027mol)、N，N-二甲基甲酰胺（20ml)，攪拌溶解。向反應(yīng)液中依次加入碳酸 鉀（0.9區(qū)，0.0065111〇1)、碳酸二甲酯（0.6區(qū)，0.00671]1〇1)、四丁基溴化銨（1.(^，0.00311]1〇1)。 將反應(yīng)物加熱至130°C回流反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)原料（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯 基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮反應(yīng)完全（展開劑乙酸乙酯比石油醚= 1 : 1)。停止加熱，冷卻至室溫，抽濾，留取濾液轉(zhuǎn)入l〇〇ml三頸瓶（錫紙包裹）中，向三頸 瓶中加入20ml純化水，有大量黃綠色晶體析出，緩慢攪拌養(yǎng)晶0. 5h。抽濾，用少量純化水洗 滌濾餅。將濾餅轉(zhuǎn)移到l〇〇ml三頸瓶（錫紙包裹）中，加入80%乙醇30ml重結(jié)晶，抽濾，用 少量80%乙醇洗滌濾餅，所得淺綠色固體40°C、_0. 09Mpa干燥8h得到（E) -8-[ (3,4-二甲 氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮0. 81g(收率 78%，純度 99. 86% )。
[0018] 實(shí)施例3
[0019](E) [(3,4--甲氧基苯基）乙烯基]-1，3--乙基_7-甲基-3,7--氧-ΙΗ-嘿 呤-2,6-二酮的合成。
[0020] 往潔凈、干燥、錫紙包裹的裝有溫度計(jì)、冷凝管的250ml的三口瓶中加入 (E) -8-[2~(3,4-一甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-一乙基-3, 7-一氧-1H-嘿吟-2,6-一 酮（4. 0g，0.Ollmol)、N，N-二甲基甲酰胺（70ml)，攪拌溶解。向反應(yīng)液中依次加入叔丁醇 鉀（3.08,0.027111 〇1)、碳酸二甲酯（6.(^，0.067111〇1)、44型分子篩（2.(^)。將反應(yīng)物加熱 至135°〇回流反應(yīng)611，11(：檢測(cè)原料伍)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙 基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮反應(yīng)完全（展開劑乙酸乙酯比石油醚=1 : 1)。停止 加熱，冷卻至室溫，抽濾，留取濾液轉(zhuǎn)入250ml三頸瓶（錫紙包裹）中，向三頸瓶中加入70ml 純化水，有大量黃綠色晶體析出，緩慢攪拌養(yǎng)晶〇.5h。抽濾，用少量純化水洗滌濾餅。將濾 餅轉(zhuǎn)移到250ml三頸瓶（錫紙包裹）中，加入80%乙醇120ml重結(jié)晶，抽濾，用少量80%乙 醇洗滌濾餅，所得淺綠色固體40°C、-0. 09Mpa干燥8h得到（E) -8-[ (3,4-二甲氧基苯基） 乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮3. 57g(收率86 %，純度 99. 47% )〇
[0021] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0022] 1.本發(fā)明以碳酸二甲酯為甲基化試劑，綠色環(huán)保無(wú)污染，降低了伊曲茶堿雜質(zhì)致 癌致畸的風(fēng)險(xiǎn)，藥品質(zhì)量安全性大大提升。
[0023] 2.本發(fā)明以碳酸二甲酯為甲基化試劑，降低了工業(yè)化生產(chǎn)過程中對(duì)人體的傷害， 使工業(yè)化生產(chǎn)的安全性大大增加。同時(shí)碳酸二甲酯價(jià)格便宜，容易獲得，降低了生產(chǎn)成本， 有利于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
[0024] 3.本發(fā)明以碳酸二甲酯為甲基化試劑，收率較高（實(shí)施例1收率82% )，純度較好 (實(shí)施例1純度99. 83% )，操作簡(jiǎn)單，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0025] 圖1為實(shí)施例1得到的伊曲茶堿液相譜圖。
[0026] 圖2為實(shí)施例2得到的伊曲茶堿液相譜圖。
[0027] 圖3為實(shí)施例3得到的伊曲茶堿液相譜圖。
[0028] 圖4為伊曲茶堿的質(zhì)譜譜圖。
[0029] 圖5為伊曲茶堿的質(zhì)譜譜圖。
[0030] 圖6為伊曲茶堿的核磁氫譜譜圖。
[0031 ] 圖7為伊曲茶堿的核磁碳譜譜圖。
[0032] 圖8為伊曲茶堿的核磁碳譜譜圖。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物式（I) (E)[ (3,4- _甲氧基苯基）乙烯基]-1，3- _乙基_7-甲基-3， 7_二氫-IH-嘌呤-2,6-二酮（也稱伊曲茶堿）新的合成方法。由化合物式（II) (E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3,7-二 氫-IH-嘌呤-2,6-二酮與碳酸二甲酯反應(yīng)，并加入了一種關(guān)鍵性催化劑體系，反應(yīng)得到化 合物式（I)，收率高達(dá)82 %，且反應(yīng)干凈，純度較高，成本低，綠色環(huán)保，無(wú)毒害。2. 權(quán)利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于使用了綠色環(huán)保的碳酸二 甲酯作甲基化試劑。3. 權(quán)利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于使用了相轉(zhuǎn)移催化劑-縛 酸劑體系。其中相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、3A型分子篩、4A型分子篩、5A型分子篩、IOX 型分子篩、13X型分子篩、NaY型分子篩、CaY型分子篩、冠醚（18-冠-6)、十六烷基三甲基溴 化銨，優(yōu)選NaY型分子篩。其中縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、甲醇鈉、叔丁醇鉀、1，8_二 氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、N，N-二異丙基乙胺、五甲基胍、4-二甲胺基吡啶、1，4_二氮雜二環(huán) [2. 2. 2]辛烷，優(yōu)選碳酸鉀。4. 權(quán)利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于使用了溶劑為鄰二甲苯、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙二醇二乙醚，優(yōu) 選N，N-二甲基甲酰胺。5. 權(quán)利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度為100°C-150°C， 優(yōu)選120°C。6. 權(quán)利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于使用的（E)-8-[2-(3,4-二 甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2,6-二酮、碳酸二甲酯的物質(zhì) 的量之比為1 : 2-10,優(yōu)選1 : 6。7. 權(quán)利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為0.5h-6h，優(yōu)選 I. 5h〇
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種化合物(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(也稱伊曲茶堿)新的合成方法，采用綠色環(huán)保的碳酸二甲酯代替碘甲烷和硫酸二甲酯等作為甲基化試劑，使用相轉(zhuǎn)移催化劑-縛酸劑的催化體系，得到了純度好收率高的伊曲茶堿，提高了伊曲茶堿藥品生產(chǎn)和使用過程中的安全性，同時(shí)降低了工業(yè)生產(chǎn)的成本。
【IPC分類】C07D473/06
【公開號(hào)】CN105348284
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410439938
【發(fā)明人】周力, 鄒巧根
【申請(qǐng)人】南京海納醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請(qǐng)日】2014年8月23日