（235. 0g，4. 2mol)和碘化亞銅（1. 0g， 0. 005mol)，升溫至80°C保溫反應(yīng)8小時(shí)；TLC監(jiān)測（甲醇：二氯甲烷=1:1，V/V)至反應(yīng) 完全時(shí)，降至室溫，過濾；濾液用6.0mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1.0~2.0之間，將濾液轉(zhuǎn) 移至三口瓶中，攪拌的情況下，加入多聚磷酸（337. 9g，1.Omol)，加熱到100°C保溫反應(yīng)7. 5 小時(shí)；TLC監(jiān)測（甲醇：二氯甲烷=1:1，V/V)至反應(yīng)完全時(shí)，降至室溫；用甲基叔丁基醚 (1000mLX3)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，得到3-羥基鄰苯二甲酸酐類白 色固體 172. 0g，轉(zhuǎn)化率為86. 0%，HPLC純度為 96. 0%。（m.p· 199 ~201°C)
[0036] NMR(400MHz,DMS0-D6)δ： 11. 77 (s, 1H), 7. 79 (t, 1H,J=6. 0), 7. 46 (d, 1H,J= 5.8), 7. 37 (d, 1H,J=6. 0).
[0037] 實(shí)施例5
[0038] 在三口瓶中加入3-氯鄰苯二甲酸甲酯（229. 0g，l.Omol)和二甲基亞砜（800mL)， 開始攪拌；在反應(yīng)中繼續(xù)加入氫氧化鈉（140. 0g，3. 5mol)和溴化亞銅（1. 43g，0·Olmol)，升 溫至100°C保溫反應(yīng)5小時(shí)；TLC監(jiān)測（甲醇：二氯甲烷=1:1，V/V)至反應(yīng)完全時(shí)，降至室 溫，過濾；濾液用6.0m〇l/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1.0~2.0之間，將濾液轉(zhuǎn)移至三口瓶中， 攪拌的情況下，加入五氧化二磷（355. 0g，2. 5mol)，加熱到120°C保溫反應(yīng)2小時(shí)；TLC監(jiān)測 (甲醇：二氯甲烷=1:1，V/V)至反應(yīng)完全時(shí)，降至室溫；用乙酸乙酯（800mLX3)萃取，合并 有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，得到3-羥基鄰苯二甲酸酐類白色固體188. 9g，轉(zhuǎn)化率為 82. 5%，HPLC純度為 96. 2%。（m.ρ· 199 ~201Γ)
[0039] 4NMR(400MHz，DMS0-D6)δ: 11. 75 (s，1H)，7. 80 (t，1H，J=6. 1)，7. 46 (d，1H，J= 5. 9), 7. 34 (d, 1H,J= 5. 9).
[0040] 實(shí)施例6
[0041] 在三口瓶中加入3-溴鄰苯二甲酸（254. 0g，1.0mol)和四氫呋喃（1500mL)，開始 攪拌；在反應(yīng)中繼續(xù)加入叔丁醇鈉（480.5g，5.0mol)和氧化亞銅（2.9〖，0.02111〇1)，升溫至 130°C保溫反應(yīng)1.5小時(shí)；TLC監(jiān)測（甲醇：二氯甲烷=1:1，V/V)至反應(yīng)完全時(shí)，降至室溫， 過濾；濾液用6.Omol的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1.0~2.0之間，將濾液轉(zhuǎn)移至三口瓶中，攪拌的 情況下，加入二環(huán)己基碳二亞胺（412. 7g，2.Omol)，加熱到130°C保溫反應(yīng)3. 5小時(shí)；TLC監(jiān) 測（甲醇：二氯甲烷=1:1，V/V)至反應(yīng)完全時(shí)，降至室溫；用乙酸乙酯（1500mLX3)萃取， 合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，得到3-羥基鄰苯二甲酸酐白色固體230. 9g，轉(zhuǎn)化率 為 90. 9%，HPLC純度為 97. 0%。（m.ρ· 199 ~200°C)
[0042] NMR(400MHz,DMS0-D6)δ： 11. 77 (s, 1H), 7. 80 (t, 1H,J=6. 0), 7. 46 (d, 1H,J= 5. 9), 7. 37 (d, 1H,J= 5. 9).
[0043] 實(shí)施例7
[0044] 在三口瓶中加入3-碘鄰苯二甲酸（292. 0g，LOmol)和二甲基亞砜（lOOOmL)，開始 攪拌；在反應(yīng)中繼續(xù)加入乙醇鈉（408.5g，6.0mol)和三氟甲基磺酸銅（3.68,0.02111〇1)，升 溫至120°C保溫反應(yīng)3小時(shí)；TLC監(jiān)測（甲醇：二氯甲烷=1:1，V/V)至反應(yīng)完全時(shí)，降至室 溫，過濾；濾液用6.0m〇l/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1.0~2.0之間，將濾液轉(zhuǎn)移至三口瓶中，攪 拌的情況下，加入1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺（465. 7g，3.Omol)，加熱到130°C 保溫反應(yīng)4. 5小時(shí)；TLC監(jiān)測（甲醇：二氯甲烷=1:1，V/V)至反應(yīng)完全時(shí)，降至室溫；用丙 酮（1000mLX3)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，得到3-羥基鄰苯二甲酸酐類 白色固體 247. 9g，轉(zhuǎn)化率為 84. 9%，HPLC純度為 96. 1%。（m.p· 200 ~201°C)
[0045] NMR(400MHz,DMS0-D6)δ： 11. 74 (s, 1H), 7. 79 (t, 1H,J=6. 0), 7. 46 (d, 1H,J= 5.8), 7. 35 (d, 1H,J= 5. 9).
[0046] 實(shí)施例8
[0047] 在三口瓶中加入3-碘鄰苯二甲酸（292. 0g，1.Omol)和N,N-二甲基甲酰胺 (1750mL)，開始攪拌；在反應(yīng)中繼續(xù)加入氫氧化鉀（448.8g，8.Omol)和碘化亞銅（9. 5g， 0. 05mol)，升溫至100°C保溫反應(yīng)3小時(shí)；TLC監(jiān)測（甲醇：二氯甲烷=1:1，V/V)至反 應(yīng)完全時(shí)，降至室溫，過濾；濾液用6.0mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1.0~2.0之間，將濾 液轉(zhuǎn)移至三口瓶中，攪拌的情況下，加入五氧化二磷（851.6g，6.Omol)，加熱到110°C保 溫反應(yīng)5小時(shí)；TLC監(jiān)測（甲醇：二氯甲烷=1:1，V/V)至反應(yīng)完全時(shí)，降至室溫；用丙酮 (1750mLX3)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，得到3-羥基鄰苯二甲酸酐類白 色固體 248. 2g，轉(zhuǎn)化率為 85. 0%，HPLC純度為 96. 3%。（m.ρ· 200 ~202°C)
[0048]4NMR(400MHz，DMS0-D6)δ:11. 75 (s，1H)，7. 78 (t，1H，J=6. 1)，7. 44 (d，1H，J= 5. 9)，7. 37(d，1H，J= 5. 9)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一鍋法制備3-羥基鄰苯二甲酸酐的方法，其特征在于，包括如下步驟：其中，式I化合物中的X為F、Cl、Br或I，R1、R2獨(dú)立地代表氫或C C 6烷基， 將式I化合物溶于有機(jī)溶劑中，在銅鹽催化劑存在的堿性條件下，在80~130°C，反應(yīng) 1~8小時(shí)，然后加入縮合劑，在100~130°C，反應(yīng)2~8小時(shí)，用純化試劑提純后，干燥、 過濾，得式Π 化合物， 所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甲基亞砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙 腈、乙醇、環(huán)己烷或正己烷中的一種，或者兩種或兩種以上混合物； 所述的銅鹽催化劑為氧化亞銅、碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、三氟甲基磺酸亞銅、氧 化銅、溴化銅、氯化銅、三氟甲基磺酸銅或醋酸銅中的一種，或者兩種或兩種以上混合物； 所述的堿性條件由一種、或者兩種或兩種以上的有機(jī)堿或無機(jī)堿形成，所述的有機(jī)堿 選自甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉，所述的無機(jī)堿選自氫氧化鈉或氫氧化 鉀； 所述的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺、五氧化 二磷或多聚磷酸中的一種，或者兩種或兩種以上混合物； 所述的純化試劑為甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚或丙酮中的一種，或者兩種 或兩種以上混合物。2. 如權(quán)利要求1所述的一鍋法制備3-羥基鄰苯二甲酸酐的方法，其特征在于， 所述的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜或環(huán)己烷中的一種，或 者兩種或兩種以上混合物； 所述的銅鹽催化劑為碘化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅或三氟甲基磺酸銅中的一種，或者 兩種或兩種以上混合物； 所述的堿性條件由一種、或者兩種或兩種以上的有機(jī)堿或無機(jī)堿形成，所述的有機(jī)堿 選自乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉，所述的無機(jī)堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀； 所述的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺、五氧化 二磷或多聚磷酸中的一種，或者兩種或兩種以上混合物； 所述的純化試劑為甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或丙酮中的一種，或者兩種或兩種以上混 合物。3. 如權(quán)利要求2所述的一鍋法制備3-羥基鄰苯二甲酸酐的方法，其特征在于， 所述的有機(jī)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜或環(huán)己烷； 所述的銅鹽催化劑選自碘化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅或三氟甲基磺酸銅； 所述的堿性條件由有機(jī)堿或無機(jī)堿形成，所述的有機(jī)堿選自乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁 醇鈉，所述的無機(jī)堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀； 所述的縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺、1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺、五氧 化二磷或多聚磷酸； 所述的純化試劑選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或丙酮。4.如權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的一鍋法制備3-羥基鄰苯二甲酸酐的方法，其特征在 于， 所述的式I化合物與有機(jī)溶劑的重量體積比（g/mL)為1:3~1:6， 所述的式I化合物與有機(jī)堿或無機(jī)堿的摩爾比為1:2~1:8， 所述的銅鹽催化劑加入的摩爾量為式I化合物的〇. 5~5. 0%， 所述的式I化合物與縮合劑的摩爾比為1:1~1:6。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種一鍋法制備3-羥基鄰苯二甲酸酐的方法，包括如下步驟，將式I化合物溶于有機(jī)溶劑中，在銅鹽催化劑存在的堿性條件下，在80～130℃，反應(yīng)1～8小時(shí)，然后加入縮合劑，在100～130℃，反應(yīng)2～8小時(shí)，用純化試劑提純后，干燥、過濾，即得3-羥基鄰苯二甲酸酐。該方法具有合成路線短、條件溫和、操作簡單、收率較高等優(yōu)點(diǎn)，且無需復(fù)雜的后處理就可以使HPLC純度≥95％。本發(fā)明具有較大的使用價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
【IPC分類】C07D307/89
【公開號】CN105330634
【申請?zhí)枴緾N201510896125
【發(fā)明人】婁亞東, 李湛江, 劉彩云
【申請人】濟(jì)南軒鴻生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年12月7日