氮氣氛下，于干燥反應瓶中加入（IR, 3S，6巧-1-苯基-3-(1-苯并S氮挫基）-lH， 6H-糞并[l，2-e]化咯環(huán)并巧，1-b] [1，3]嗯嗦（A) (4. 2g，lOmmol)和干燥的四氨巧喃80血， 降溫至-l〇°C，滴加4-硝基苯基漠化儀（2.lg，40mmol)的四氨巧喃溶液20mL。保持該溫度 下攬拌反應2-3小時。升溫至35-40°C，繼續(xù)攬拌反應3-4小時，TLC檢測反應完成。用飽 和氯化錠25mL澤滅反應，用二氯甲燒萃取=次，合并有機相，依次用質量百分比5%的氨氧 化鋼溶液和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸儀干燥。濃縮，殘留物用乙醇重結晶，得類白色固體 (R)-1-[a-(2S，5S)-雙（4-硝基苯基）化咯烷基）芐基]-2-糞酪（II) 4. 6g，收率84. 4%， FAB-MSm/z: 546[M+H]+。
[0046] 實施例二：
[0047]于反應瓶中加入（R)-l-[a-(2S，5巧-雙（4-硝基苯基）化咯烷基）芐基]-2-糞 酪（II) (4.Og, 7. 34mmol)、硝酸姉錠（10.Og, 18. 3mmol)及乙臘/水（體積比2/1)的混合溶 劑120mU室溫攬拌5-7小時，TLC檢測反應結束。過濾，濾液用質量百分比10%碳酸氨鋼 溶液調節(jié)抑至8-9,用二氯甲燒萃取=次，合并有機相，無水硫酸鋼干燥。減壓濃縮，剩余物 用乙酸乙醋/正己燒（體積比1/1)重結晶，得到黃色固體（2S，5S)-雙（4-硝基苯基）化 咯燒（111)2.Og,收率 87. 0%，EI-MSm/z:314[M+H]\ 陽04引實施例S: W例氮氣氛下，于干燥的SO反應瓶中加入（2S，5S)-雙（4-硝基苯基）化咯燒（III) (1. 6g，5mmol)、醋酸鈕（28mg，0. 125mmol)、叔下醇鐘化 84g，7. ,Smmol)和二甲亞諷 25血，室 溫攬拌30分鐘后，加入4-叔下基漠苯（1. 17g，5. 5mmol)，升溫至120°C，保持該溫度下反應 10-12小時，TLC檢查反應完成。降溫，過濾，濾液加入二氯甲燒50mU有機相用水洗涂S次， 無水硫酸鋼干燥，濃縮，得淺黃色固體（2S，5S)-1-(4-叔下基苯基）-2,5-雙（4-硝基苯基） 化咯燒（IV) 1. 7g，收率 76. 4%，EI-MSm/z:446[M+H]\
[0050] 實施例四；
[0051] 于氨化反應器中加入（2S，5S)-1-(4-叔下基苯基）-2,5-雙（4-硝基苯基）化咯 燒（IV) (1. 34g，3mmol)、二氧化銷0). 27g，l. 2mmol)、乙醇25血和四氨巧喃25血，通入氨氣， 保持2Kg/cm2壓力，室溫攬拌反應1-2小時，TLC檢測反應結束。過濾，回收催化劑。濃縮， 殘余物用乙酸乙醋/正己燒重結晶，得淺灰色固體（2S，5S)-l-(4-叔下基苯基）-2,5-雙 (4-氨基苯基）化咯燒（￥)1.0邑，收率86.6%，61-18 111八：386[1+田+。 陽05引實施例五：
[0053] 于反應瓶中加入（2S，5S)-1-(4-叔下基苯基）-2,5-雙（4-氨基苯基）化咯燒（V) (0. 77g，2mmol)、（巧-1-(叔下氧幾基）化咯燒-2-甲酸 0). 95g，4. 4mmol)、0-(7-偶氮苯 并^氮挫）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋（1.67g，4. 4mmol)、二異丙基乙胺（l.Og， 8mmol)和二甲亞諷25血，室溫攬拌1-2小時，TLC檢測反應結束。加入乙酸乙醋50血，依 次用水、和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥。減壓濃縮，剩余油狀物用乙酸乙醋/正己燒 (體積比1/1)重結晶，得類白色固體（2S，2'巧-[4,4' -(1-(4-叔下基苯基）化咯燒-2S， 5S-二基）雙（4,1-亞苯基）雙（亞甲氧基）]二（化咯燒-1-甲酸叔下醋）（VI)1.44g， 收率 92. 4%/HNMR(400MHz，DMSO-de) 5 9. 91(m，2H)，7. 50(m，4H)，7. 18(m，4H)，6. 94(d，J =8. 6Hz，2H)，6. 19(d，J=8. 3Hz，2H)，5. 16(d，J= 5. 4Hz，2H)，4. 19(m，2H)，3. 41(m，2H)， 2. 45(m，2H)，2. 16(m，2H)，I. 83(m，8H)，I. 64(m，2H)，I. 39(m，7H)，I. 28(m，IIH)，I. 11 (s， 9H) ;FAB-MSm/z:780[M+田\
[0054] 實施例六： 陽化5] 于反應瓶中加入（2S，2'巧-[4,4' -(1-(4-叔下基苯基）化咯燒-2S，5S-二基） 雙（4,1-亞苯基）雙（亞甲氧基）]二（化咯燒-1-甲酸叔下醋）(0.78g，lmmol)、S氣醋酸（7血）和二氯甲燒15血，室溫反應1小時，濃縮至干。殘余物中加入飽和碳酸氨鋼 15mL、氯仿30血和異丙醇IOmU攬拌15分鐘后靜置分層，水相再用氯仿萃取兩次。合并有 機化無水硫酸鋼干燥。濃縮至干，所得產品用N，N-二甲基甲酯胺20血溶解，降溫至0°C， 依次加入（S)-2-(甲氧幾基氨基）-3-甲基下酸（0.35g，2mmol)、苯并S氮挫-1-基氧基S (二甲基氨基）憐鐵六氣憐酸鹽（0.88g，2mmol)和N-甲基嗎嘟化3g，3mmol)，升至室溫， 攬拌反應16-20小時，TLC檢測反應結束。將反應液傾入水中，用乙酸乙醋萃取S次，合并 有機相，依次用飽和碳酸氨鋼溶液、飽和食鹽水（兩次）洗涂，無水硫酸鋼干燥。濃縮，殘留 物用甲基叔下基酸和正己燒（1 : 1)重結晶，得白色固體奧貝他韋（1)0.76g，收率85. 1%。 咱NMR (400MHz，DMSO-de) 9.98 (s，2H)，7.50 (d，J = 8.3甜Z，4H)，7.31 (d，J = 8.35Hz，2H)， 7. 13 (d，J = 8.46Hz，4H) ,6.94 (d，J = 8.78Hz，2H)，6. 17 (d，J = 8.67Hz，2H)，5. 14 (d，J =6.18Hz，2H) ,4.42 (dd，J = 7. 86,4.83Hz，2H) ,4.02 (t，J = 8.40Hz，2H) ,3.81 (m，2H)， 3. 63 (m，2H)，3. 52 (s，細），2. 46 (m，2H)，2. 14 (m，2H)，I. 92 (m，8H)，I. 63 (d，J = 5. 42Hz，2H)， I. ll(s，9H)，0. 93(d，J = 6. 72Hz，細），0. 88(d，J = 6. 61Hz，6H) ;FAB-MS m/z :894[M+H]+。
[0056] 需要指出的是，上述實施例僅為說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的在于讓熟 悉此項技術的人±能夠了解本發(fā)明的內容并據(jù)W實施，并不能W此限制本發(fā)明的保護范 圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種奧貝他韋的制備方法，其制備步驟包括：（1R，3S，6S) -1-苯基-3- (1-苯并三氮唑基）-1H，6H-萘并[1， 2-e]吡咯環(huán)并[2，l-b][l，3]噁嗪與格氏試劑4-硝基苯基鹵化鎂發(fā)生取代開環(huán)反應得到 〇?)-1-[€1-(25,55)-雙（4-硝基苯基）吡咯烷基）芐基]-2-萘酚，所述〇?)-1-[€ [-(25， 5S)-雙（4-硝基苯基）吡咯烷基）芐基]-2-萘酚經脫芐基反應制得（2S，5S)_雙（4-硝 基苯基）吡咯烷，所述（2S，5S)_雙（4-硝基苯基）吡咯烷與4-叔丁基溴苯在催化劑及縛 酸劑作用下發(fā)生縮合反應制得（2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基）-2, 5-雙（4-硝基苯基）吡咯 烷，所述（2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基）-2, 5-雙（4-硝基苯基）吡咯烷經硝基還原反應制得 (2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基）-2, 5-雙（4-氨基苯基）吡咯烷，所述（2S，5S)-1-(4-叔丁基 苯基）-2, 5-雙（4-氨基苯基）吡咯烷與（S)-1-(叔丁氧羰基）吡咯烷-2-甲酸發(fā)生酰胺 化反應一生成（2S，2'S)-[4,4'-(1-(4-叔丁基苯基）吡咯烷-2S，5S-二基）雙（4，1-亞 苯基）雙（亞甲氧基）]二（吡咯烷-1-甲酸叔丁酯），所述（25,2'幻-[4,4'-(1-(4-叔丁 基苯基）吡咯烷-2S，5S-二基）雙（4，1_亞苯基）雙（亞甲氧基）]二（吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯）經脫保護反應以及與（S)-2-(甲氧羰基氨基）-3-甲基丁酸發(fā)生酰胺化反應二制 得奧貝他韋（I);其中所述格氏試劑4-硝基苯基鹵化鎂中的鹵素為氟、氯、溴或碘。2. 如權利要求1所述奧貝他韋的制備方法，其特征在于：所述取代開環(huán)反應原料（1R， 3S，6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基）-1Η，6Η-萘并[l，2-e]吡咯環(huán)并[2，l-b] [1，3]噁嗪 與格氏試劑4-硝基苯基鹵化鎂的投料摩爾比為1 : 2-5。3. 如權利要求1所述奧貝他韋的制備方法，其特征在于：所述取代開環(huán)反應的溶劑為 乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)、乙腈、2-甲基四氫呋喃或四氫呋喃。4. 如權利要求1所述奧貝他韋的制備方法，其特征在于：所述取代開環(huán)反應的溫度為 O-KKTCo5. 如權利要求1所述奧貝他韋的制備方法，其特征在于：所述脫芐基反應為硝酸鈰銨 氧化體系，所述硝酸鈰銨氧化體系的溶劑為乙腈/水、二氯甲烷/水或四氫呋喃/水，其體 積比為1 _5 : 1。6. 如權利要求1所述奧貝他韋的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的催化劑為鈀、 醋酸鈀、三苯基磷鈀、三叔丁基磷鈀、銅、氯化亞銅或碘化亞銅。7. 如權利要求1所述奧貝他韋的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的縛酸劑為碳 酸銫、碳酸鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉。8. 如權利要求1所述奧貝他韋的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的溶劑為甲苯、 二甲苯、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈或叔丁醇。9. 如權利要求1所述奧貝他韋的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的溫度為 50-150°C。
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種奧貝他韋(Ombitasvir)的制備方法，其制備步驟包括：通過手性誘導試劑(1R，3S，6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H，6H-萘并[1，2-e]吡咯環(huán)并[2，1-b][1，3]噁嗪與格氏試劑4-硝基苯基鹵化鎂發(fā)生取代開環(huán)反應得到(R)-1-[α-(2S，5S)-雙(4-硝基苯基)吡咯烷基)芐基]-2-萘酚，該中間體經脫芐基反應、與4-叔丁基溴苯發(fā)生縮合反應以及硝基還原反應制得中間體(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-雙(4-氨基苯基)吡咯烷。(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-雙(4-氨基苯基)吡咯烷與側鏈發(fā)生酰胺化反應可制得奧貝他韋(I)。該制備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環(huán)保，適合工業(yè)化生產。
【IPC分類】C07K5/062, C07K1/06, C07K1/00
【公開號】CN105294828
【申請?zhí)枴緾N201510765090
【發(fā)明人】許學農
【申請人】蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月11日