一種馬來酸依那普利的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種馬來酸依郝普利的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 馬來酸依郝普利于1980年由化tchett等首先合成，經(jīng)美國默克公司開發(fā)作為第 二代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，1984年在西德上市。本品是第一個無琉基ACEI，用于治療 輕至中度高血壓，特點是降壓作用起效緩慢，持久而強大。本品抑制組織和血漿中的血管緊 張素轉(zhuǎn)化酶的作用較卡巧普利高10-30倍，抑制外源性血管緊張素I的升壓效應(yīng)較卡巧普 利高4.6-8.6倍，可有效控制高血壓，還可W用于治療充血性必力衰竭，降低死亡率和改善 血流動力學(xué)和癥狀。
[000引馬來酸依郝普利化學(xué)名稱；N-[做-1-(己氧撰基）-3-苯丙基]-k丙胺醜寸-脯 氨酸馬來酸鹽。文獻報道的合成方法主要有一下四種：
[0004] 1、k丙氨醜脯氨酸與3-苯己醜基甲酸縮合并用測氨化鋼還原；
[0005] 2、Wa-苯了麗酸己醋與丙氨酸予醋胺化還原或a-漠代苯了酸己醋與丙氨酸予 醋縮合氨化還原制得N-[(巧-1-(己氧撰基）-3-苯丙基]-k丙氨酸，再與k脯氨酸直接 縮合成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物；
[0006] 3、3-苯甲醜丙帰酸己醋與咪哇脫水反應(yīng)得N-[(巧-1-(己氧撰基）-3-苯丙 基]-k丙胺醜咪哇，再和k脯氨酸H甲基娃醋反應(yīng)，最后水解得目標(biāo)產(chǎn)物；
[0007] 4、3-苯甲醜丙帰酸己醋與N-居基玻巧亞胺縮合的活化醋，再與k脯氨酸居基四 甲倭反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0008] 本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題：開發(fā)一種制備馬來酸依郝普利的方法，該方法使用 予醇作為起始物料，經(jīng)過一系列反應(yīng)得到了產(chǎn)物馬來酸依郝普利。避免了使用高毒的氯甲 酸醋，同時用雙（H氯甲基）碳酸醋替代價格昂貴的H苯基磯/六氯己焼的配合物或劇毒 的光氣進行醜氯化，最后與k脯氨酸直接縮合成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物，降低了生產(chǎn)成本，提高 了收率，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[000引具體過程如下：
[0010]
[0011] 反應(yīng)瓶中加入予醇、k丙氨酸、對甲苯礙酸和溶劑，緩慢加熱至回流，反應(yīng)完畢，減 壓蒸傭，冷卻至室溫，加入己酸己醋，冷卻至〇°C，結(jié)晶、抽濾、洗涂，干燥得化合物2。
[0012] 將化合物2溶解在一定溶劑中，攬拌下加入1-苯甲醜基丙酸己醋，4(TC下滴加H己胺，滴畢，保溫反應(yīng)1小時，慢慢降溫至〇°c，結(jié)晶、抽濾、洗涂，干燥得白色針絮狀結(jié)晶化 合物3。
[0013] 高壓蓋中加入化合物3、濃硫酸、己酸及10%Pd/C，&壓力0.8MPa，室溫反應(yīng)， 冷卻，過濾，濾液中加入己酸鋼，中和反應(yīng)比，蒸傭回收己酸，直至成粘糊狀，加入水，攬 30min，萃取，分出有機層，用飽和食鹽水洗涂，蒸除溶劑，50%的己醇重結(jié)晶，得化合物4。
[0014] 將化合物4溶于THF中，不斷攬拌下滴加雙（H氯甲基）碳酸的四氨巧喃溶液，室 溫攬拌比，加熱至5(TC反應(yīng)，減壓蒸傭除去THF，剩余物中加入丙麗備用。
[0015] 水、化0H、化2C03、k脯氨酸混合，攬拌溶解，冷至OC，滴加上述丙麗溶液，滴畢反 應(yīng)比，鹽酸調(diào)節(jié)抑為酸性，加入己酸己醋，攬拌、靜止、分層有機相無水M拆04干燥，減壓蒸 傭，產(chǎn)品用順了帰二酸和己酸己醋在〇°C結(jié)晶，過濾、干燥得白色晶體馬來酸依郝普利。
[0016] 其中步驟1)中溶劑為苯、甲苯、二氯甲焼或1,2-二氯己焼；
[0017] 步驟2)中溶劑為甲醇、己醇、異丙醇或正了醇；
[001引步驟3)中萃取溶劑為二氯甲焼或己酸己醋；
[0019] 步驟5)中鹽酸調(diào)節(jié)抑至3-6。
【具體實施方式】：
[0020] 通過下述實施例有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0021] 實施例一
[002引反應(yīng)瓶中加入280血甲苯，150血予醇，30gk丙氨酸和SOg對甲苯礙酸，緩慢加 熱至8(TC，回流反應(yīng)化，減壓蒸傭，冷卻至室溫，加入800血己酸己醋，冷卻至OC，結(jié)晶、抽 濾、洗涂，干燥得化合物2。
[002引將95g化合物2溶解在100血甲醇中，攬拌下加入55gl-苯甲醜基丙酸己醋，40°C下滴加40血立己胺，滴畢，保溫反應(yīng)1小時，慢慢降溫至0°C，結(jié)晶、抽濾、洗涂，干燥得白色 針絮狀結(jié)晶化合物3。
[0024]高壓蓋中加入50邑化合物3,7血濃硫酸，200血己酸及30邑10%?(1/(：，電壓力 0. 8MPa，室溫反應(yīng)lOh，冷卻，過濾，濾液中加入25g己酸鋼，中和反應(yīng)比，蒸傭回收己酸，直 至成粘糊狀，加入180血水，攬30min，加二氯甲焼萃取，分出有機層，用200血飽和食鹽水洗 凈，蒸除二氯甲焼，50 %的己醇重結(jié)晶，得化合物4。
[00幼將28g化合物4溶于140血THF中，不斷攬拌下滴加17. 6g雙（S氯甲基）碳酸 的四氨巧喃溶液，室溫攬拌比，加熱至50°C反應(yīng)化，減壓蒸傭除去THF，剩余物中加入300mL 丙麗備用。
[002引 100血水，4g化0H，12g化2C03，13gk脯氨酸混合，攬拌溶解，冷至0。滴加上述 丙麗溶液，滴畢反應(yīng)比，鹽酸調(diào)節(jié)抑為4,加入300mL己酸己醋，攬拌、靜止、分層有機相無 水M拆04干燥，減壓蒸傭，產(chǎn)品用12g順了帰二酸和200血己酸己醋在OC結(jié)晶，過濾、干燥 得白色晶體馬來酸依郝普利。
[0027] 實施例二
[0028] 反應(yīng)瓶中加入300血二氯甲焼，160血予醇，30g心丙氨酸和SOg對甲苯礙酸，緩 慢加熱至8(TC，回流反應(yīng)化，減壓蒸傭，冷卻至室溫，加入SOOmL己酸己醋，冷卻至OC，結(jié) 晶、抽濾、洗涂，干燥得化合物2。
[0029] 將95g化合物2溶解在100血異丙醇中，攬拌下加入55gl-苯甲醜基丙酸己醋， 4(TC下滴加40mLH己胺，滴畢，保溫反應(yīng)1小時，慢慢降溫至OC，結(jié)晶、抽濾、洗涂，干燥得 白色針絮狀結(jié)晶化合物3。
[0030] 高壓蓋中加入50邑化合物3,7血濃硫酸，200血己酸及30邑10%?(1/(：，電壓力 0. 8MPa，室溫反應(yīng)lOh，冷卻，過濾，濾液中加入25g己酸鋼，中和反應(yīng)比，蒸傭回收己酸，直 至成粘糊狀，加入180血水，攬30min，加己酸己醋萃取，分出有機層，用200血飽和食鹽水洗 凈，蒸除己酸己醋，50 %的己醇重結(jié)晶，得化合物4。
[00引]將28g化合物4溶于140血THF中，不斷攬拌下滴加17. 6g雙（S氯甲基）碳酸 的四氨巧喃溶液，室溫攬拌比，加熱至50°C反應(yīng)化，減壓蒸傭除去THF，剩余物中加入300mL 丙麗備用。
[003引100血水，4g化0H，12g化2C03，13gk脯氨酸混合，攬拌溶解，冷至0。滴加上述 丙麗溶液，滴畢反應(yīng)比，鹽酸調(diào)節(jié)pH為5,加入300mL己酸己醋，攬拌、靜止、分層有機相無 水M拆04干燥，減壓蒸傭，產(chǎn)品用12g順了帰二酸和200血己酸己醋在OC結(jié)晶，過濾、干燥 得白色晶體馬來酸依郝普利。
【主權(quán)項】
1. 一種馬來酸依那普利的制備方法，其特征在于包括以下步驟：1) 反應(yīng)瓶中加入芐醇、L-丙氨酸、對甲苯磺酸和溶劑，緩慢加熱至回流，反應(yīng)完畢，減 壓蒸饋，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，冷卻至〇°C，結(jié)晶、抽濾、洗滌，干燥得化合物2 ; 2) 將化合物2溶解在一定溶劑中，攪拌下加入1-苯甲?；嵋阴ィ?0°C下滴加三乙 胺，滴畢，保溫反應(yīng)1小時，慢慢降溫至〇°C，結(jié)晶、抽濾、洗滌，干燥得白色針絮狀結(jié)晶化合 物3 ; 3) 高壓釜中加入化合物3、濃硫酸、乙酸及10%Pd/C，H2壓力0. 8MPa，室溫反應(yīng)，冷卻， 過濾，濾液中加入乙酸鈉，中和反應(yīng)lh，蒸餾回收乙酸，直至成粘糊狀，加入水，攪30min，萃 取，分出有機層，用飽和食鹽水洗滌，蒸除溶劑，50 %的乙醇重結(jié)晶，得化合物4 ; 4) 將化合物4溶于THF中，不斷攪拌下滴加雙（三氯甲基）碳酸的四氫呋喃溶液，室溫 攪拌lh，加熱至50°C反應(yīng)，減壓蒸餾除去THF，剩余物中加入丙酮備用； 5) 水、Na0H、Na2C03、L-脯氨酸混合，攪拌溶解，冷至0°C，滴加上述丙酮溶液，滴畢反應(yīng) lh，鹽酸調(diào)節(jié)pH為酸性，加入乙酸乙酯，攪拌、靜止、分層有機相無水MgS04干燥，減壓蒸餾， 產(chǎn)品用順丁烯二酸和乙酸乙酯在〇°C結(jié)晶，過濾、干燥得白色晶體馬來酸依那普利。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)中所述的溶劑為苯、甲苯、二氯甲烷 或1，2_二氯乙烷。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇 或正丁醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中的萃取溶劑為二氯甲烷或乙酸乙 酯。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟5)中鹽酸調(diào)節(jié)pH至3-6。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種馬來酸依那普利的制備方法，該方法使用芐醇作為起始物料，經(jīng)過一系列反應(yīng)得到了產(chǎn)物馬來酸依那普利。避免了使用高毒的氯甲酸酯，同時用雙(三氯甲基)碳酸酯替代價格昂貴的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或劇毒的光氣進行酰氯化，最后與L-脯氨酸直接縮合成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物，降低了生產(chǎn)成本，提高了收率，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07K5/062
【公開號】CN105294827
【申請?zhí)枴緾N201410349816
【發(fā)明人】殷學(xué)治, 朱玲玲, 巫美金
【申請人】常州制藥廠有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2014年7月21日