專利名稱：注射用依那普利拉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種注射用依那普利拉的制備方法。
背景技術(shù)：
依那普利拉系依那普利的活性代謝產(chǎn)物，由美國Merck Sharp &Dohme公司于二十世紀(jì)80年代推出的第二代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。因口服吸收差，僅供靜脈注射。
1988年2月9日，美國食品和藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)依那普利拉上市，批準(zhǔn)號(hào)為FDA No 19309。依那普利拉注射液的商品名為VASOTECI.V.。
依那普利拉注射液主要用于不宜口服降壓藥的高血壓急癥患者的快速降壓。
目前依那普利拉注射液穩(wěn)定性較差，有效期短，貯存運(yùn)輸不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服依那普利拉注射液存在的穩(wěn)定性差等缺陷，設(shè)計(jì)一種穩(wěn)定性好，貯存運(yùn)輸方便的新劑型。
本發(fā)明提供了一種注射用依那普利拉粉針劑，該制劑包括活性成分依那普利拉與藥用賦型劑組成。
本發(fā)明另一目的是提供了注射用依那普利拉粉針劑的制備方法，該方法包括下列步驟(1)按無菌操作法進(jìn)行配制，稱取氯化鈉0～9g，加水50ml，攪拌溶解，按其體積加入0.01～1％的藥用活性碳，煮沸15分鐘，過濾脫碳，濾液濾至澄明，得溶液A；(2)稱取賦型劑200g，加水800ml，攪拌使溶解，按其體積加入0.01～1％的藥用活性碳，煮沸15分鐘，過濾脫碳，濾液濾至澄明，得溶液B；(3)按無水物計(jì)，稱取1.25g依那普利拉，加注射用水50ml，攪拌使溶解，得溶液C；(4)取溶液A、溶液B和溶液C混合均勻，加保護(hù)劑0～18g，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml，調(diào)pH為2～7，將溶液濾至澄明，得溶液D；(5)取溶液D，分裝于西林瓶內(nèi)，經(jīng)冷凍干燥制得凍干粉針注射用依那普利拉；(6)或取溶液D，經(jīng)噴霧干燥或真空干燥后，所得固體分裝于西林瓶內(nèi)，得普通粉針注射用依那普利拉。
上述方法中的藥用賦型劑包括甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、葡萄糖、低分子右旋糖酐、水解明膠、氯化鈉中的一種或幾種的組合。
上述方法中的保護(hù)劑為苯甲醇、對(duì)羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯中的一種或幾種的組合。
通過本發(fā)明方法制得的注射用依那普利拉粉針劑的安全性評(píng)價(jià)按《中國藥典》規(guī)定的方法進(jìn)行異常毒性、熱原檢查、無菌檢查，結(jié)果均符合規(guī)定。
本發(fā)明制得的注射用依那普利拉對(duì)家兔耳緣靜脈血管刺激試驗(yàn)呈陰性反應(yīng)，對(duì)家兔紅血球溶血與凝聚試驗(yàn)呈陰性反應(yīng)，對(duì)豚鼠過敏試驗(yàn)結(jié)果呈陰性反應(yīng)。
本發(fā)明制得的注射用依那普利拉粉針劑與現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定性好，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 注射用依那普利拉粉針制劑與其注射液加速試驗(yàn)比較

本試驗(yàn)表明，本發(fā)明的粉針其穩(wěn)定性優(yōu)于水針，因此粉針的質(zhì)量優(yōu)于水針，有效期更長。
由于本發(fā)明的注射用依那普利拉穩(wěn)定性好，可延長有效期，提高療效，便于運(yùn)輸和貯存，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(1)按無菌操作法進(jìn)行配制。
(2)稱取氯化鈉9g，加水50ml，攪拌使溶解，按其體積加入0.05％的藥用活性碳，煮沸15分鐘，過濾脫碳，濾液濾至澄明，得溶液A。
(3)稱取甘露醇200g，加水800ml，攪拌使溶解，按其體積加入0.05％的藥用活性碳，煮沸15分鐘，過濾脫碳，濾液濾至澄明，得溶液B。
(4)按無水物計(jì)，稱取1.25g依那普利拉，加注射用水50ml，攪拌使溶解，得溶液C。
(5)取溶液A、溶液B和溶液C混合均勻，加保護(hù)劑苯甲醇9g，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。調(diào)pH為3.5，將溶液濾至澄明，得溶液D。
(6)取溶液D，分裝于西林瓶內(nèi)，經(jīng)冷凍干燥制得凍干粉針注射用依那普利拉500瓶或1000瓶。
(7)或取溶液D，經(jīng)噴霧干燥或真空干燥后，所得固體分裝于西林瓶內(nèi)，得普通粉針注射用依那普利拉500瓶或1000瓶。
實(shí)施例2方法同實(shí)施例1，只是加入的保護(hù)劑為對(duì)羥苯甲酸甲酯-對(duì)羥苯甲酸丙酯(9∶1重量份)。
實(shí)施例3方法同實(shí)施例1，但未加入保護(hù)劑。
實(shí)施例4方法同實(shí)施例1，但未加入氯化鈉和保護(hù)劑。
實(shí)施例5按無菌操作法進(jìn)行配制。稱取1.25g依那普利拉，加注射用水50ml，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。調(diào)pH為3.5，將溶液濾至澄明，分裝于西林瓶內(nèi)，經(jīng)冷凍干燥制得凍干粉針注射用依那普利拉500瓶或1000瓶。
實(shí)施例6取由實(shí)施例4所制得的注射用依那普利拉及依那普利拉水針各3批，粉針為西林瓶包裝，水針為安瓿包裝，分別在40℃、相對(duì)濕度75％條件下加速試驗(yàn)3個(gè)月，每隔一個(gè)月抽樣檢測一次，以考察粉針與水針的穩(wěn)定性(見表1)。
權(quán)利要求
1.一種注射用依那普利拉粉針劑，其特征在于該制劑包括活性成分依那普利拉與藥用賦型劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用依那普利拉粉針劑，其特征在于其中所述的藥用賦型劑為甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、葡萄糖、低分子右旋糖酐、水解明膠、氯化鈉中的一種或幾種的組合；保護(hù)劑為苯甲醇、對(duì)羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯中的一種或幾種的組合。
3.一種注射用依那普利拉粉針劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)按無菌操作法進(jìn)行配制，稱取氯化鈉0～9g，加水50ml，攪拌溶解，按其體積加入0.01～1％的藥用活性碳，煮沸15分鐘，過濾脫碳，濾液濾至澄明，得溶液A；(2)稱取賦型劑200g，加水800ml，攪拌使溶解，按其體積加入0.01～1％的藥用活性碳，煮沸15分鐘，過濾脫碳，濾液濾至澄明，得溶液B；(3)按無水物計(jì)，稱取1.25g依那普利拉，加注射用水50ml，攪拌使溶解，得溶液C；(4)取溶液A、溶液B和溶液C混合均勻，加保護(hù)劑0～18g，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml，調(diào)pH為2～7，將溶液濾至澄明，得溶液D；(5)取溶液D，分裝于西林瓶內(nèi)，經(jīng)冷凍干燥制得凍干粉針注射用依那普利拉；(6)或取溶液D，經(jīng)噴霧干燥或真空干燥后，所得固體分裝于西林瓶內(nèi)，得普通粉針注射用依那普利拉。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種注射用依那普利拉的新劑型，因本發(fā)明的制劑為凍干粉針劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定性好，可延長有效期，提高療效，便于運(yùn)輸和貯存，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K31/401GK1704052SQ200410024659
公開日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2004年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月26日
發(fā)明者宣堅(jiān)鋼 申請(qǐng)人:宣堅(jiān)鋼