奧貝他韋的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別設(shè)及一種 治療丙型肝炎藥物奧貝他韋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧貝他韋（Ombitasvir，ABT-267)是由位于美國北伊利諾斯州芝加哥市的艾伯維 (AbbVie)研發(fā)的一種小分子NS5A抑制劑，用于丙型肝炎化CV)的治療。2014年12月美國 抑A批準(zhǔn)艾伯維由固定劑量Ombitasvir/F^aritaprevir/Ritonavir(25mg/150mg/100mg，每 日一次）和Das油uvi;r(250mg，每日兩次）治療慢性丙型肝炎病毒（肥V)基因型1感染患 者，包括患有肝硬化的患者。由于Ombitasvir尚無標(biāo)準(zhǔn)的中文名，故本申請人將此音譯為 "奧貝他韋"。
[0003] 奧貝他韋（Ombitasvir，I)的化學(xué)名為：{[(2S，5巧-1-(4-叔下基苯基）化咯 燒-2,5-二基]雙[苯-4,1-二基氨基甲酯基-(2S)-化咯燒-2,1-二基（(2S)-3-甲 基-1-氧代下燒-1,2-二基）]}雙氨基甲酸二甲醋（I)，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 分析奧貝他韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是由一組相同的側(cè)鏈與化咯燒的2位及5位相連而成 的。由于其鏈接方式為反式，且均為S構(gòu)型，因而使運(yùn)種具有多手性中屯、的手性化合物的制 備帶來了一定的難度。奧貝他韋制備技術(shù)的核屯、就是簡單快捷地制備（2S，5S)-二苯基取 代的化咯燒母核結(jié)構(gòu)。文獻(xiàn)"J.Med.化em.，2014, 57 (5)，PP2047-2057"報(bào)道的奧貝他韋的 合成方法，是通過2-漠-1-(4-硝基苯基）乙酬與1-(4-硝基苯基）乙酬在氯化鋒等催化作 用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)制得1,4-雙（4-硝基苯基）下基-1,4-二酬；1,4-雙（4-硝基苯基）下 基-1，4-二酬通過R-(-)-a，a-二苯基脯氨醇、N，N-二乙基苯胺棚燒及S甲氧基棚的不 對稱還原制得光學(xué)醇的中間體1S，4S-雙（4-硝基苯基）下基-1,4-二醇，1S，4S-雙（4-硝 基苯基）下基-1,4-二醇經(jīng)甲橫酷氯的醋化W及與4-叔下基苯胺的環(huán)合制得關(guān)鍵中間體 (2S，5巧-1-(4-叔下基苯基）-2,5-雙（4-硝基苯基）化咯燒（II)。
[0006]
[0007] 在獲得核屯、的手性中間體（2S，5S)-l-(4-叔下基苯基）-2,5-雙（4-硝基苯基） 化咯燒（II)之后，依據(jù)上述文獻(xiàn)，通過一系列常見單元反應(yīng)與脯氨酸和鄉(xiāng)氨酸的衍生物反 應(yīng)，可方便地制得目標(biāo)產(chǎn)物奧貝他韋。
[0008]
[0009] 由此看出，奧貝他韋制備技術(shù)的核屯、是如何獲得手性中間體（2S，5S)-l-(4-叔下 基苯基）-2,5-雙（4-硝基苯基）化咯燒（II)?，F(xiàn)有的制備技術(shù)需要通過多步合成，且設(shè)及 比較昂貴的手性催化劑和手性配體，不利于其產(chǎn)業(yè)化。所W，通過先進(jìn)的手性化學(xué)理論，W 經(jīng)濟(jì)有效的手性誘導(dǎo)試劑，方便快捷地獲得該手性中間體，對于奧貝他韋原料藥的工業(yè)化 生產(chǎn)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 手性輔助合成是手性化合物制備方法中的一種重要手段。光學(xué)純的BettiBase 及其衍生物作為重要的手性源已經(jīng)在很多手性藥物及其天然產(chǎn)物的合成中得到了重要的 應(yīng)用。文獻(xiàn)"Synlett(2004)，（1)，122-124"和"Tetr址e化on:Asymmet;ry(2004)，15 做， 475-479"首次報(bào)道了從BettiBase制備含有苯并S氮挫的手性源化合物A、B和C。
[0011]
[0012] 文獻(xiàn)"JournalofOrganicQiemistry，76 (I)，188-194 ;2011"和"Journalof 化ganic化emistry，76 (8)，2694-2700 ;2011"則報(bào)道了利用上述手性源化合物制備具有生 物活性的天然生物堿。
[0013]
[0014] 由此可見利用手性源化合物，尤其是上述化合物A、B和C對于含有多手性中屯、的 化咯燒環(huán)或贓晚環(huán)結(jié)構(gòu)單元的的手性藥物制備具有重要的理論和實(shí)踐意義。
[0015] 本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，W易得的手性試劑（IR, 3S，6巧-1-苯 基-3-(1-苯并S氮挫基糞并[l，2-e]化咯環(huán)并巧，l-b][l，3]嗯嗦（A)為手性 誘導(dǎo)試劑，提供一種原料易得、工藝簡潔、經(jīng)濟(jì)環(huán)保且適合工業(yè)化生產(chǎn)的奧貝他韋的制備方 法。
[0016] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下主要技術(shù)方案：一種奧貝他韋（I)的制 備方法，
[0017]
[0018] 其制備步驟包括：（1R，3S，6S)-1-苯基-3-(1-苯并S氮挫基糞并[1， 2-e]化咯環(huán)并巧，1-b] [1，引嗯嗦（A)與格氏試劑4-硝基苯基面化儀發(fā)生取代開環(huán)反應(yīng)得 到佩-1-[a-牌，5S)-雙（4-硝基苯基）化咯烷基）芐基]-2-糞酪（II)，中間體（n)經(jīng) 脫芐基反應(yīng)得到（2S，5S)-雙（4-硝基苯基）化咯燒（III)，中間體（III)與4-叔下基漠苯 在催化劑及縛酸劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)生成（2S，5S)-l-(4-叔下基苯基）-2,5-雙（4-硝 基苯基）化咯燒（IV)，中間體（IV)經(jīng)硝基還原反應(yīng)制得（2S，5S)-1-(4-叔下基苯基）-2， 5-雙（4-氨基苯基）化咯燒（V)，中間體（V)與（S)-1-(叔下氧幾基）化咯燒-2-甲酸發(fā) 生酷胺化反應(yīng)一生成（2S，2'巧-[4,4'-(1-(4-叔下基苯基）化咯燒-2S，5S-二基）雙（4， 1-亞苯基）雙（亞甲氧基）]二（化咯燒-1-甲酸叔下醋）（VI)，中間體（VI)經(jīng)脫保護(hù)反 應(yīng)W及與（S)-2-(甲氧幾基氨基）-3-甲基下酸發(fā)生酷胺化反應(yīng)二制得奧貝他韋（I)。
[0019]
[0020] 其中，格氏試劑中的面素X為氣、氯、漠或艦，優(yōu)選漠。
[0021] 此外，本發(fā)明還提出如下附屬技術(shù)方案：
[0022] 所述取代開環(huán)反應(yīng)原料（IR, 3S，6巧-1-苯基-3- (1-苯并S氮挫基）-1H，6H-糞并 [l，2-e]化咯環(huán)并巧，l-b][l，3]嗯嗦（A)與格氏試劑4-硝基苯基面化儀的投料摩爾比為 1 : 2-5,優(yōu)選 1 : 3. 5-4. 5,更優(yōu)選 1 : 4。
[0023] 所述取代開環(huán)反應(yīng)的溶劑為乙酸、異丙酸、二氧六環(huán)、乙臘、2-甲基四氨巧喃或四 氨巧喃，優(yōu)選四氨巧喃。
[0024] 所述取代開環(huán)反應(yīng)的溫度為O-IOCTC，優(yōu)選30-40°C。
[00巧]所述脫芐基反應(yīng)為硝酸姉錠氧化體系。
[0026] 所述硝酸姉錠氧化體系的溶劑為乙臘/水、二氯甲燒/水或四氨巧喃/水，優(yōu)選乙 臘/水；其體積比為1-5 : 1，優(yōu)選2 : 1。
[0027] 所述縮合反應(yīng)的催化劑為鈕、醋酸鈕、=苯基憐鈕、=叔下基憐鈕、銅、氯化亞銅或 艦化亞銅，優(yōu)選醋酸鈕或=苯基麟鈕。
[0028] 所述縮合反應(yīng)的縛酸劑為碳酸飽、碳酸鐘、叔下醇鋼、叔下醇鐘、乙醇鋼、甲醇鋼、 氨氧化鋼、氨氧化鐘或氨化鋼，優(yōu)選碳酸飽或叔下醇鐘。
[0029] 所述縮合反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酯胺、二甲亞諷、乙 臘或叔下醇，優(yōu)選甲苯或叔下醇。
[0030] 所述縮合反應(yīng)的溫度為50-150°C，優(yōu)選80-120°C。
[0031] 所述硝基還原反應(yīng)的還原劑為氨氣，其氨化反應(yīng)催化劑為二氧化銷。
[0032] 所述硝基還原反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲燒或乙酸乙醋，優(yōu)選甲醇 或乙醇。
[0033] 所述酷胺化反應(yīng)一所用的縮合劑為N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺、幾基二咪挫、N， N'-二異丙基碳二亞胺、1-徑基-苯并S氮挫、0-苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈四 氣棚酸醋、0-(7-偶氮苯并S氮挫）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋、苯并S氮挫-N， N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋或苯并=氮挫-1-基氧基=(二甲基氨基）憐鐵六氣憐 酸鹽，優(yōu)選0-(7-偶氮苯并S氮挫）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋或苯并S氮挫-N， N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋。 W34] 所述酷胺化反應(yīng)一所用的堿促進(jìn)劑為4-二甲氨基化晚、N-甲基嗎嘟、N-乙基嗎嘟、二異丙基乙胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]-壬-5-締、1,8-二氮雜雙環(huán) [5. 4.0]-^-7-締或1,4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛燒，優(yōu)選二異丙基乙胺或1,8-二氮雜 雙環(huán)[5. 4.0]-7-締。
[0035] 所述酷胺化反應(yīng)一的溫度為O-IOCTC，優(yōu)選20-30°C。
[0036] 所述酷胺化反應(yīng)一的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙醋、乙酸異丙醋、乙酸下醋、氯 仿、二甲亞諷、N，N-二甲基甲酯胺或乙臘，優(yōu)選二甲亞諷或N，N-二甲基甲酯胺。
[0037] 所述脫Boc-保護(hù)反應(yīng)的酸促進(jìn)劑為=氣甲酸或鹽酸。
[0038] 所述酷胺化反應(yīng)二的縮合劑為N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺、幾基二咪挫、N，N'-二 異丙基碳二亞胺、1-徑基-苯并S氮挫、0-苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣棚酸 醋、0-(7-偶氮苯并S氮挫）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋、苯并S氮挫-N，N，N'， N'-四甲基脈六氣憐酸醋或苯并=氮挫-1-基氧基=(二甲基氨基）憐鐵六氣憐酸鹽，優(yōu) 選1-徑基-苯并=氮挫或苯并=氮挫-1-基氧基=(二甲基氨基）憐鐵六氣憐酸鹽。
[0039] 所述酷胺化反應(yīng)二的堿促進(jìn)劑為4-二甲氨基化晚、N-甲基嗎嘟、N-乙基嗎嘟、二 異丙基乙胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]-壬-5-締、1,8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0]- ^---7-締 或1,4-二氮雜二環(huán)巧.2.2]辛燒，優(yōu)選N-甲基嗎嘟或二異丙基乙胺。 W40] 所述酷胺化反應(yīng)二的溫度為O-IOCTC，優(yōu)選20-30°C。
[0041] 所述酷胺化反應(yīng)二的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙醋、乙酸異丙醋、乙酸下醋、氯 仿、二甲亞諷、N，N-二甲基甲酯胺或乙臘，優(yōu)選二甲亞諷或N，N-二甲基甲酯胺。
[0042] 相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所設(shè)及的奧貝他韋（I)的制備方法，具有原料易得、工藝 簡潔和環(huán)保經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，故而利于該原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，促進(jìn)其經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。
【具體實(shí)施方式】
[0043] W下結(jié)合數(shù)個(gè)較佳實(shí)施例對本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步非限制性的詳細(xì)說明。其 中手性試劑（1R，3S，6巧-1-苯基-3-(1-苯并S氮挫基糞并[l，2-e]化咯環(huán)并 巧，l-b][l，3]嗯嗦（A)的制備可參見"Synlett(2004)，（1),122-124"或"Tetr址e化on: Asymmet;ry(2004)，15(3) ,475-479"對相同化合物的制備方法；由中間體（2S，5S)-l-(4-叔 下基苯基）-2,5-雙（4-氨基苯基）化咯燒（V)制備奧貝他韋（I)，可參考文獻(xiàn)"J.Med. 化em.，2014, 57 (5)，2047-2057"對相同或類似化合物的制備方法。
[0044] 實(shí)施例一：
[0045]