一種苯胺衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物中間體的制備方法，特別設(shè)及一種阿爾茨海默?。ˋD)藥物中間體 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默病（AD)是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床 上W記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙W及人格和行為改變等全 面性癡呆表現(xiàn)為特征。65歲W前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲W后發(fā)病者稱老年性癡呆。
[0003] 阿爾茨海默病的病因較多，從目前研究來看，該病的可能因素和假說多達(dá)30余 種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。下 列因素與該病發(fā)病有關(guān)： 1.家族史 絕大部分的流行病學(xué)研究都提示，家族史是該病的危險(xiǎn)因素。某些患者的家屬成員中 患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現(xiàn)先天愚型患病危險(xiǎn)性增加。進(jìn)一步的遺傳學(xué)研究 證實(shí)，該病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的 病理基因位于第21對染色體?？梢姲V呆與遺傳有關(guān)是比較肯定的。
[0004] 先天愚型（DS)有該病類似病理改變，DS如活到成人發(fā)生該病幾率約為100%， 已知DS致病基因位于21號染色體，乃引起對該病遺傳學(xué)研究極大興趣。但該病遺傳 學(xué)研究難度大，多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)患者家庭成員患該病危險(xiǎn)率比一般人群約高3~4倍。 St. George-Hyslop等（1989)復(fù)習(xí)了該病家系研究資料，發(fā)現(xiàn)家庭成員患該病的危險(xiǎn)，父母 為14. 4% ;同胞為3. 8%~13. 9%。用壽命統(tǒng)計(jì)分析，F(xiàn)AD -級親屬患該病的危險(xiǎn)率高達(dá)50%， 而對照組僅10%，運(yùn)些資料支持部分發(fā)病早的FAD，是一組與年齡相關(guān)的顯性常染色體顯性 遺傳；文獻(xiàn)有一篇僅女性患病家系，因甚罕見可排除X-連鎖遺傳，而多數(shù)散發(fā)病例可能是 遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。
[0005] 與AD有關(guān)的遺傳學(xué)位點(diǎn)，目前已知的至少有W下4個(gè)：早發(fā)型AD基因座分別位于 21、14、1號染色體。相應(yīng)的可能致病基因?yàn)???、5182和811-2基因。遲發(fā)型40基因座位 于19號染色體，可能致病基因?yàn)檩d脂蛋白E (APOE)基因。
[0006] 2. 一些軀體疾病 如甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癒痛等，曾被作為該病的危險(xiǎn)因素研究。有甲狀腺功能 減退史者，患該病的相對危險(xiǎn)度高。該病發(fā)病前有癒痛發(fā)作史較多。偏頭痛或嚴(yán)重頭痛史與 該病無關(guān)。不少研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是該病的危險(xiǎn)因素。最近的一 項(xiàng)病例對照研究認(rèn)為，除抑郁癥外，其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執(zhí)性精神病也 有關(guān)。曾經(jīng)作為該病危險(xiǎn)因素研究的化學(xué)物質(zhì)有重金屬鹽、有機(jī)溶劑、殺蟲劑、藥品等。侶 的作用一直令人關(guān)注，因?yàn)閯游飳?shí)驗(yàn)顯示侶鹽對學(xué)習(xí)和記憶有影響；流行病學(xué)研究提示癡 呆的患病率與飲水中侶的含量有關(guān)?？赡苡捎趥H或娃等神經(jīng)毒素在體內(nèi)的蓄積，加速了衰 老過程。
[0007] 3.頭部外傷 頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作為該病危險(xiǎn)因素已有較多報(bào)道。臨床 和流行病學(xué)研究提示嚴(yán)重腦外傷可能是某些該病的病因之一。
[0008] 4.其他 免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性衰竭、機(jī)體解毒功能削弱及慢病毒感染等，W及喪偶、獨(dú)居、經(jīng)濟(jì)困 難、生活顛鑛等社會屯、理因素可成為發(fā)病誘因。
[0009] 苯胺衍生物是制備一類阿爾茨海默病藥物的關(guān)鍵中間體，文獻(xiàn) 化emMed化em, 8巧)，779-799; 2013報(bào)道了苯胺衍生物的一種制備方法，具體如下：
該方法的主要過程為3, 5-二氣苯胺和4-節(jié)氧基苯甲醒通過對甲苯橫酸的酸性體系下 反應(yīng)，然后分離純化干燥得到亞胺21a，再用棚氨化鋼還原制備得到2化所示苯胺衍生物， 兩步反應(yīng)總收率在73%到82%之間。
[0010] 本發(fā)明申請人重慶潤生科技有限公司對治療阿爾茨海默病的藥物及制備藥物的 關(guān)鍵中間體進(jìn)行了大量的研究工作，發(fā)現(xiàn)了一些具有阿爾茨海默病治療特性的活性物質(zhì)， 并對其中間體苯胺衍生物的合成進(jìn)行了優(yōu)化，克服了現(xiàn)有技術(shù)的一些不足，提供了本發(fā)明 所述的操作簡單，易產(chǎn)業(yè)化，收率高，生產(chǎn)成本低的發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 1.本發(fā)明設(shè)及一種式I化合物的制備方法，其特征在于：
式I所示化合物，由式II所示化合物與式III所示化合物在堿性條件下，通過特定還 原劑反應(yīng)，得到式I所示化合物。
[0012] 2.上述1所述的制備方法中，堿性條件優(yōu)選為在=乙胺存在下形成的堿性體系。 [001引 3.上述2所述的制備方法中，立乙胺與式m化合物的摩爾配比的范圍為1:1~ 2:1。
[0014] 4.上述3所述的制備方法中，S乙胺與式III化合物的摩爾配比優(yōu)選為I. 2:1~ 1. 5:1。
[0015] 5.上述1所述的制備方法中，所述的特定還原劑為=乙酷氧基棚氨化鋼。
[0016] 6.上述5所述的制備方法中，=乙酷氧基棚氨化鋼與式III化合物的摩爾配比的 范圍為1:1~3:1。
[0017] 7.上述6所述的制備方法中，=乙酷氧基棚氨化鋼與式III化合物的摩爾配比優(yōu) 選為為2. 5:1。
[0018] 8.本發(fā)明還設(shè)及式I所示化合物，核磁圖譜見說明書附圖

【附圖說明】 圖1是式I所示化合物的核磁圖譜。 實(shí)施例
[0019] 實(shí)施例1在反應(yīng)瓶中加入15.0 g式HI化合物，280. 0 g二氯甲燒，形成白色濁 液；8~10°C下滴加8.0 g =乙胺，略有升溫，控制反應(yīng)溫度在8~15°C，攬拌，形成無色透 明溶液；再加入11. 5 g式II化合物，攬拌半小時(shí)；控溫10~15°C分批加入32. 0 g =乙酷 氧基棚氨化鋼，攬拌反應(yīng)16小時(shí)；升溫至25~30°C攬拌反應(yīng)3小時(shí)，取樣HPLC中控，反應(yīng)完 全后，加入冰水混合物澤滅反應(yīng)；然后分層，無水硫酸鋼干燥有機(jī)相，過濾，濃縮，得類白色 固體式I粗品。
[0020] 式I粗品用乙酸乙醋和正庚燒結(jié)晶，然后過濾、洗涂、干燥得到白色固體式I精品， 17. 5g，收率 91. 2%，純度 99. 6〇/〇。
[0021] 實(shí)施例2在反應(yīng)瓶中加入30. 0 g式HI化合物，532. 0 g二氯甲燒，形成白色濁 液；8~10°C滴加14. 3 g =乙胺，略有升溫，控制反應(yīng)溫度在8~15°C，攬拌，形成無色透 明溶液巧加入22. 0 g式II化合物，攬拌半小時(shí)追溫8~15°C分批加入62. 5 g立乙酷氧 基棚氨化鋼，攬拌反應(yīng)16小時(shí)；升溫至25~30°C攬拌反應(yīng)3小時(shí)，取樣HPLC中控，反應(yīng)完全 后，加入冰水混合物澤滅反應(yīng)；然后分層，無水硫酸鋼干燥有機(jī)相，過濾，濃縮，得類白色固 體式I粗品。 陽0巧式I粗品用乙酸乙醋和正庚燒結(jié)晶，然后過濾、洗涂、干燥得到白色固體式I精品， 34. Og,收率 88. 9%，純度 99. 5〇/〇。
[0023]實(shí)施例3在反應(yīng)瓶中加入50. 0 g式HI化合物，900. 0 g二氯甲燒，形成白色濁 液；8~10°C滴加24. 3 g =乙胺，略有升溫，控制反應(yīng)溫度在8~15°C，攬拌，形成無色透 明溶液巧加入34. 0 g式II化合物，攬拌半小時(shí)追溫8~15°C分批加入106. . 5 g立乙酷 氧基棚氨化鋼，攬拌反應(yīng)16小時(shí)；升溫至25~30°C攬拌反應(yīng)3小時(shí)，取樣HPLC中控，反應(yīng)完 全后，加入冰水混合物澤滅反應(yīng)；然后分層，無水硫酸鋼干燥有機(jī)相，過濾，濃縮，得類白色 固體式I粗品。
[0024] 式I粗品用乙酸乙醋和正庚燒結(jié)晶，然后過濾、洗涂、干燥得到白色固體式I精品， 56. 8g，收率 89. 1%，純度 99. 8〇/〇。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I化合物的制備方法，其特征在于式I所示化合物，由式II所示化合物與式III所示化合物在堿性條件下，通過特定還 原劑反應(yīng)，得到式I所示化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，堿性條件優(yōu)選為在三乙胺存在下形成的堿性體系。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，三乙胺與式III化合物的摩爾配比的范圍為1:1~ 2:1〇4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，三乙胺與式III化合物的摩爾配比優(yōu)選為1. 2:1~ 1. 5:1〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述的特定還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，三乙酰氧基硼氫化鈉與式III化合物的摩爾配比的范 圍為1:1~3:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，三乙酰氧基硼氫化鈉與式III化合物的摩爾配比優(yōu)選 為 2. 5:1〇8. 式I化合物，
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種抗阿爾茨海默疾病藥物關(guān)鍵中間體苯胺衍生物的制備方法。以間氟苯甲醛和4-間氟芐氧基苯胺鹽酸鹽為原料，制備得到式I化合物。
【IPC分類】C07C217/86, C07C213/02
【公開號】CN105294460
【申請?zhí)枴緾N201510810881
【發(fā)明人】曹原, 陸宏國, 熊偉
【申請人】重慶潤生科技有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月23日