22、138、142、146、162、166、170、 186、190、194、210、214、218、234、238、242、258、262、266、282、286、290、306、310、314、330、 334、338、354、358、362、378、382、386、402、406、410、426、430、434、450、454、458、474、478、 482、498、502、506、522、526、530、546、550、554、570、574、578、594、598、602、618、622、626、 642、646、650、666、670、674、690、694、698、714、718、722、738 和 742,或一種與其基本相似 具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的序列。該抗體或抗原結(jié)合 片段可在一個含有氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)化CVR)內(nèi)包含Ξ個輕鏈CDR(LCVR1、LCVR2、 1〇^33)，該氨基酸序列選自下列一組序列：10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、 116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、202、212、216、226、236、240、250、260、 264、274、284、288、298、308、312、322、332、336、346、356、360、370、380、384、394、404、408、 418、428、432、442、452、456、466、476、480、490、500、504、514、524、528、538、548、552、562、 572、576、586、596、600、610、620、624、6：34、644、648、658、668、672、682、692、696、706、716、 720、730、740和744,或一種與其基本相似具有至少90 %、至少95 %、至少98 %或至少99 % 序列同一性的序列。
[0058] 在本發(fā)明的某些實施方案中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段包括源自重鏈和輕鏈可 變區(qū)氨基酸序列對（HCVR/LCVR)的 6 個CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2 和LCDR3)， 該氨基酸序列對選自下列一組序列對：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、 66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、 146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、 218/226、234/236、238/240、242/250、258/260、262/264、266/274、282/284、286/288、 290/298、306/308、310/312、314/322、330/332、3：34/336、338/346、354/356、358/360、 362/370、378/380、382/384、386/394、402/404、406/408、410/418、426/428、430/432、 434/442、450/452、454/456、458/466、474/476、478/480、482/490、498/500、502/504、 506/514、522/524、526/528、530/538、546/548、550/552、554/562、570/572、574/576、 578/586、594/596、598/600、602/610、618/620、622/624、626/6：34、642/644、646/648、 650/658、666/668、670/672、674/682、690/692、694/696、698/706、714/716、718/720、 722/730、738/740 和 742/744。
[0059] 在本發(fā)明的某些實施方案中，可用于本發(fā)明之方法的抗PCSK9抗體或其抗原結(jié)合 片段包括含有選自下列一組序列的HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3氨基酸序列： 76/78/80/84/86/88 (mAb316巧和 220/222/224/228/230/232 (mAb300N)(參閱美國專利申 請公開書 2010/0166768)。
[0060] 在本發(fā)明的某些實施方案中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含選自下列一組 序列對的HCVR/LCVR氨基酸序列對：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、 66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、 146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、 218/226、234/236、238/240、242/250、258/260、262/264、266/274、282/284、286/288、 290/298、306/308、310/312、314/322、330/332、3：34/336、338/346、354/356、358/360、 362/370、378/380、382/384、386/394、402/404、406/408、410/418、426/428、430/432、 434/442、450/452、454/456、458/466、474/476、478/480、482/490、498/500、502/504、 506/514、522/524、526/528、530/538、546/548、550/552、554/562、570/572、574/576、 578/586、594/596、598/600、602/610、618/620、622/624、626/6：34、642/644、646/648、 650/658、666/668、670/672、674/682、690/692、694/696、698/706、714/716、718/720、 722/730、738/740 和 742/744。 醫(yī)藥組合物和給藥方法
[0061] 本發(fā)明包括給患者施用PCSK9抑制劑的方法，其中將該PCSK9抑制劑加入一種 醫(yī)藥組合物。本發(fā)明之醫(yī)藥組合物是與適宜的載體、輔料W及賦予藥物各種適宜特性如 轉(zhuǎn)移、遞送、耐受性等的其他試劑一起配制的。在運本藥劑化學(xué)師眾所周知的處方集里可 W找到許多適宜的配方：雷氏藥學(xué)大全巧emington'sPharmaceuticalSciences,Mack PublishingCompany,Easton,PA)。運些配方包括，例如粉劑、糊劑、油膏、凝膠、蠟劑、油 劑、脂類、含有脂質(zhì)（陽離子或陰離子）的泡囊（如LIPOFECTIN?)、DNA偶聯(lián)物、無水吸收 性糊劑、水包油或油包水乳劑、乳膠狀碳蠟（各種分子量的聚乙二醇）、半固體狀凝膠w及 含有碳蠟的半固體狀混合物。還可參閱化welletal."Compendiumofexcipientsfor parenteralformulations",PDA(1998)JF^harmSciTechnol52:238-311。
[0062] 已知有各種藥物遞送系統(tǒng)可用于本發(fā)明之醫(yī)藥組合物的給藥，例如脂質(zhì)體封裝、 微顆粒、微膠囊、能表達(dá)突變病毒的重組細(xì)胞、受體介導(dǎo)的胞吞作用（參閱如Wuetal.， 1987,J.Biol.Chem. 262:4429-4432)。給藥方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、 皮下、鼻內(nèi)、硬膜外及口服。該組合物可經(jīng)由任何方便的途徑給藥，例如，輸注或快速注射， 經(jīng)上皮或粘膜（例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等）吸收，并可與其他生物活性劑一起給藥。
[0063] 本發(fā)明之醫(yī)藥組合物可用標(biāo)準(zhǔn)的針頭和注射器經(jīng)皮下或靜脈注射。此外，對于皮 下給藥，筆型給藥裝置可方便地用于本發(fā)明之醫(yī)藥組合物的給藥。運種筆型給藥裝置可W 是重復(fù)使用型或一次性使用型。可重復(fù)使用的筆型給藥裝置一般采用一種可更換的含醫(yī)藥 組合物藥筒。一旦藥筒內(nèi)所有醫(yī)藥組合物均已輸出、藥筒變空，即可方便地棄置空藥筒，并 用含有醫(yī)藥組合物的新藥筒更換。然后，該筆型給藥裝置即可重復(fù)使用。在一次性使用的 筆型給藥裝置中，沒有可更換的藥筒。而是，該一次性使用的筆型給藥裝置內(nèi)有一個預(yù)先灌 注了醫(yī)藥組合物的膽液器。一旦該膽液器內(nèi)醫(yī)藥組合物用完，整個裝置即被棄置。
[0064] 許多可重復(fù)使用的筆型和自動注射給藥裝置已用于本發(fā)明之醫(yī)藥組合物的皮下 給藥。其實例包括但不限于AUTO陽N?(OwenMumford,Inc.，Woodstock,UK)、DI沈TRONICTm 筆值isetronicMedicalSystems,Bergdorf，Switzerland)、HUMAL0GMIX75/25?筆、 HUMALOG? 筆、HUMALIN70/30TM筆巧liLillyandCo.，Indianapolis,IN)、N0V0PEN?I、 II和III型（NovoNordisk,Copenhagen,Denmark)、N0V0PENJUNI0R?(NovoNordisk， Copenhagen,Denmark)、B護(hù)M筆(BectonDickinson，F(xiàn)ranklinLakes,NJ)、OPTIPEN?、 OPTI陽NPRO?、OPTI陽NSTARLET?及 0PTICLIK?(sanofi-aventis，化ankfud，Germany)， 此處僅舉幾例。用于皮下注射本發(fā)明之醫(yī)藥組合物的一次性使用筆型給藥裝置的 實例包括但不限于S0L0STAR?筆（sanofi-aventis)、化EXPENTM(NovoNordisk)、 KWIKPEN?巧liLilly)、SURE化ICK?自動注射器（Amgen，ThousandOaks，CA)、 L油S,AbbottParkIL)，此處僅舉幾例。
[0065] 在某些情況下，該醫(yī)藥組合物可用一種控釋系統(tǒng)給藥。在一個實施方案中，可使 用一種累（參閱Langer，出處同上；Sefton，1987，CRCGrit.Ref.Biomed.ling. 14:201)。 在另一個實施方案中，可采用聚合材料；參閱MedicalApplicationsofControlled Release,LangerandWise(eds. ), 1974，CRCPres. ,BocaRaton,Florida。在另一個 實施方案中，可將一種控釋系統(tǒng)置于該組合物祀標(biāo)附近，從而只需要使用全身性劑量 的一小部分（參閱例如，Goodson, 1984,inMedicalApplicationsofControlled Release,supra,vol. 2,pp. 115-138)。在Langer, 1990，Science249:1527-1533 的綜述中 也討論了其他控釋系統(tǒng)。
[0066] 注射型制劑可包括靜脈、皮下、皮內(nèi)和肌內(nèi)注射、滴注輸液等劑型。運些注射型制 劑可W已知的方法制備。例如，可W將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化在無菌水性介質(zhì) 中，或通常用于注射的油性介質(zhì)中，W此方式制備該注射型制劑。作為注射用的水性介質(zhì)有 例如生理鹽水、含葡萄糖和其他助劑的等滲溶液等，可結(jié)合使用適當(dāng)?shù)脑鋈軇绱迹ㄈ缫?醇）、多元醇（如丙二醇、聚乙二醇），非離子型表面活性劑[例如聚山梨醇醋80、肥0-50(氨 化藍(lán)麻油的聚氧乙締[50摩爾]加合物）]等。作為油性介質(zhì)，可采用例如芝麻油、豆油等， 可結(jié)合使用增溶劑，如苯甲酸苯甲醋、苯甲醇等。如此制備的注射液最好是裝入一種適當(dāng)?shù)?安飯瓶中。
[0067]有利的是，上述口服或腸外使用的醫(yī)藥組合物是制備成單位劑量的劑型，W容納 一次劑量的活性成分。運種單位劑量的劑型包括例如片劑、丸劑、膠囊、注射液（安飯）、栓 劑等。 劑量
[0068] 依照本發(fā)明之方法給受試者施用的PCSK9抑制劑（例如抗PCSK9抗體）的量一般 都是治療有效量。本文所用的短語"治療有效量"意為可使選自由LDkC、載脂蛋白B100、 非皿kC、總膽固醇、VLDkC、甘油Ξ醋、Lp(a)和殘余膽固醇組成的一組指標(biāo)的一種或多種 指標(biāo)的下降程度可被檢測出的PCSK9抑制劑的劑量（自基線下降至少約5%、10%、15%、 20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或^上）。
[0069]對于抗PCSK9抗體，治療有效量可W是從約0. 05毫克至約600毫克，例如約0. 05 毫克、約0. 1毫克、約1.0毫克、約1.5毫克、約2.0毫克、約10毫克、約20毫克、約30毫克、 約40暈克、約50暈克、約60暈克、約70暈克、約75暈克、約80暈克、約90暈克、約100暈 克、約110毫克、約120毫克、約130毫克、約140毫克、約150毫克、約160毫克、約170毫 克、約180毫克、約190毫克、約200毫克、約210毫克、約220毫克、約230毫克、約240毫 克、約250毫克、約260毫克、約270毫克、約280毫克、約290毫克、約300毫克、約310毫 克、約320暈克、約330暈克、約340暈克、約350暈克、約360暈克、約370暈克、約380暈 克、約390毫克、約400毫克、約410毫克、約420毫克、約430毫克、約440毫克、約450毫 克、約460毫克、約470毫克、約480毫克、約490毫克、約500毫克、約510毫克、約520毫 克、約530毫克、約540毫克、約550毫克、約560毫克、約570毫克、約580毫克、約590毫 克或約600毫克。
[0070] 各劑量中所含抗PCSK9抗體的量可W毫克抗體/每千克患者體重（即毫克/千 克）表示。例如，可W約0. 0001至約10毫克/千克患者體重的劑量將抗PCSK9抗體施予 患者。 聯(lián)合治療
[0071] 依照某些實施方案，本發(fā)明之方法可包括給患者施用一種含有抗PCSK9抗體的醫(yī) 藥組合物，該患者在本發(fā)明之醫(yī)藥組合物施用之時或在即將施用之前，正在接受高膽固醇 血癥治療。例如，先前被確診患有高膽固醇血癥的患者可能在接受含有抗PCSK9抗體的醫(yī) 藥組合物之前和/或同時，正在接受另一種處方藥的穩(wěn)定治療方案。上述先前或并用治療 方案可包括，例如（1)通過抑制3-徑基-3-甲基戊二酷基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶，誘導(dǎo) 細(xì)胞膽固醇合成耗竭的藥劑，例如他汀類藥物（例如，西伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、