(t, 2H, J = 4. 92Hz),L 96 (s, 1H),L 64 - 1· 59 (m，2H)，1· 35 - 1· 21 (m，2H)，1· 09 - 1· 07 (d，6H，J= 6. 87Hz) ·HRMS(ESI) :calcdfor C23H3〇N305[M+H]+428. 2107,found428. 2105.
[0156] 實(shí)施例25
[0157] (2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）_ (2-(1-甲基哌啶-4-基）甲氧基-7, 8-二氫吡啶 [4,3_d]嘧啶_6(冊(cè))-基）甲酮的制備（CPUY2〇2〇25)
[0158]
[0159] 本品由（2, 4_二節(jié)氧基_5_異丙烯基苯基）-(2-氣_7, 8_二氛P比啶[4, 3_d]啼 啶-6 (5H)-基）甲酮（300mg, 0· 57mmol)和 1-甲基-4-哌啶甲醇（221mg，1· 71mmol)制 得，制備方法同實(shí)施例14,得白色固體45mg，產(chǎn)率18.0%。蟲NMR(300MHz，DMS0)δ9·52( s, 1H), 9. 51 (s, 1H), 8. 41 (s, 1H), 6. 87 (s, 1H), 6. 34 (s, 1H), 4. 58 (m, 2H), 3. 68 (s, 2H), 3. 26(s ,2H), 3. 09 - 3. 00 (m, 1H), 2. 80 - 2. 77 (m, 2H), 2. 65 - 2. 60 (m, 2H), 2. 55 - 2. 50 (m, 2H), 2 ? 26 (s，3H)，1. 94 (s，1H)，1. 63 - 1. 60 (m，2H)，1. 33 - 1. 21 (m，2H)，1. 08 - 1. 06 (d，6H，J= 6. 87Hz).HRMS(ESI) :calcdforC24H33N404[M+H]+441. 2424,found441.2422.
[0160] 實(shí)施例26
[0161] (2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）-(2-乙氧基-4-甲基-7, 8-二氫吡啶[4, 3-d]嘧 啶_6 (冊(cè))-基）甲酮的制備（CPUY2〇2〇26)
[0162]
[0163] 將 6-芐基-2, 4-二氯-5, 6, 7, 8-四氫吡啶[4, 3-d]并嘧啶（500mg，1. 69mmol)與 三乙酰丙酮鐵（120mg，0. 34mmol)溶于12mlTHF和4mlNMP的混合溶液中，在-78°C下加入 1. 0M〇l/L的甲基溴化鎂四氫呋喃溶液（6. 76ml，6. 76mmol)，隨后由-78°C逐漸恢復(fù)至室溫， 將反應(yīng)液傾入50ml水/乙酸乙酯中，硅藻土抽濾，分液，水層用EA(20mlX2)萃取，合并有 機(jī)相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。柱層析（PE:EA= 5 :1)得灰黑色油狀中間 體6-芐基-2氯-4-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶[4, 3-d]并嘧啶480mg。將所得油狀中間體 溶于乙醇中，加入乙醇鈉（800mg, 11. 8mmol)，加熱回流12h，反應(yīng)液旋干后分散于20ml乙酸 乙酯中，依次用20ml水、飽和氯化鈉溶液洗滌，乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，旋干得淡黃色 固體210mg。將所得固體溶解于10ml甲醇中，加入30mg氫氧化鈀/碳，氫氣條件下加熱至 50°C反應(yīng)6h。硅藻土抽濾除去氫氧化鈀/碳，旋干得淡黃色油狀物120mg。
[0164] 將2, 4-二節(jié)氧基-5-異丙烯基苯甲酸（132mg, 0. 62mmol)溶于15ml二氯 甲烷中，依次加入EDCI(119mg, 0· 62mmol)，HOBt(84mg, 0· 62mmol)，室溫?cái)嚢鑜h，加入 DIEA(325μ1，1. 86mmol)，再加入前述合成的胺中間體（120mg，0. 62mmol)，繼續(xù)室溫?cái)嚢?24h。反應(yīng)液依次用20ml的2mol/L鹽酸溶液，2mol/L氫氧化鈉溶液，水洗滌3次，無水硫 酸鈉干燥。旋干后溶于l〇ml甲醇中，加入30mg鈀碳，硅藻土抽濾除去鈀碳，旋干，乙醚重 結(jié)晶得白色固體 95mg，總產(chǎn)率 15.1 %。蟲NMR(300MHz,d6-DMS0)δ9.57-9. 56(m，2H), 6.9 0 (s, 1H), 6. 39 (s, 1H), 4. 54 (s, 2H), 4. 29 (q, 2H,J= 7. 2Hz), 3. 64 (s, 2H), 3. 10-3. 06 (m, 1H ),2. 78 (t, 2H,J= 5. 6Hz), 2. 30 (s, 3H), 1. 32-1. 28 (t, 3H,J= 7. 2Hz), 1. 13-1. 11 (m, 6H). HRMS(ESI):calcdforC20H26N304[M+H]+372. 1918,found372. 1912.
[0165] 實(shí)施例27
[0166] (2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）-(2-乙氧基-4-乙基-7, 8-二氫吡啶[4, 3-d]嘧 啶_6 (冊(cè))-基）甲酮的制備（CPUY2〇2〇27)
[0167]
[0168] 本品制備方法同實(shí)施例26,將1.OMol/L甲基溴化鎂四氫呋喃溶液 (6. 76ml，6. 76mmol)更換為1.ΟΜοΙ/L乙基溴化鎂四氫呋喃溶液（6. 76ml，6. 76mmol)。得 白色固體 1l〇mg，產(chǎn)率16.9%。蟲匪1?(3001抱，(16-0150)59.56(8，1!1)，9.20(8，1!1)，6· 82 (s, 1H), 6. 38 (s, 1H), 4. 47 (s, 2H), 4. 25 (q, 2H,J= 7. 2Hz), 3. 64 (s, 2H), 3. 30-3. 31(m ,2H), 3. 10-3. 03 (m, 1H), 2. 75 (t, 2H,J= 6. 0Hz), 1. 30-1. 26 (m, 6H), 1. 13-1. 11 (m, 6H). HRMS(ESI):calcdforC21H28N304[M+H]+386. 2002,found386. 1998.
[0169] 實(shí)施例28
[0170] (2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）-(2-乙氧基-4-異丙基-7, 8-二氫吡啶[4, 3-d] 嘧啶_6(5Η)_基）甲酮的制備（CPUY2〇2〇28)
[0171]
[0172] 本品制備方法同實(shí)施例26,將1. 0M〇l/L甲基溴化鎂四氫呋喃溶液 (6. 76ml，6. 76mmol)更換為1. 0Mol/L異丙基溴化鎂四氫呋喃溶液（6. 76ml，6. 76mmol)。得 白色固體 66mg，產(chǎn)率 9.8%。4NMR(300MHz，d6-DMS0)S9.57-9.56(m，2H)，6.89(s，lH)，6 .37 (s, 1H), 4. 43 (s, 2H), 3. 66 (s, 2H), 3. 08-3. 05 (m, 1H), 2. 96-2. 93 (m, 1H), 2. 50 (s, 2H), 1. 11-1. 09 (m, 6H), 0. 84-0. 83 (m, 6H).HRMS(ESI):calcdforC22H30N304[M+H]+400. 2231,found 400. 2231.
[0173] 實(shí)施例29
[0174] (4-氨基-2-乙氧基-7, 8-二氫吡啶[4, 3-d]嘧啶-6 (5H)-基）-(2, 4-二羥 基-5-異丙基苯基）甲酮的制備（CPUY202029)
[0175]
[0176] 將 6-芐基-2, 4-二氯-5, 6, 7, 8-四氫吡啶[4, 3-d]并嘧啶（500mg，1. 69mmol)與 1. 5ml氨水、6ml二氧六環(huán)加入封管中，在100度下反應(yīng)5小時(shí)，冷卻至室溫，旋除溶劑，加 水/乙酸乙酯/四氫呋喃分液，水層用乙酸乙酯多次萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，靜 置，得440mg淡黃色固體中間體6-芐基-2-氯-4-氨基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶[4, 3-d]并嘧 啶。后面的操作同實(shí)施例26,得白色固體137mg，總產(chǎn)率：21. 8%。4NMR(300MHz,d6-DMS0) δ9. 52 (s, 1H),9. 49 (s, 1H),6. 86 (s, 1H),6. 72 (s, 2H),6. 38 (s, 1H),4. 30 (s, 2H),4. 18 (q, 2H ,J= 7. 2Hz),3. 56 (s, 2H),3. 11-3. 04 (m, 1H),2. 70 (t, 2H,J= 6. 0Hz),1. 30-1. 26 (m, 3H),L 13-1.ll(m, 6H).HRMS(ESI):calcdforC19H25N404[M+H]+373. 1870,found373. 1871.
[0177] 實(shí)施例30
[0178] (2,4- 一羥基-5-異丙基苯基）-(2-乙氧基乙氣基-7, 8- 一氛吡陡[4, 3-d] 嘧啶_6(5Η)_基）甲酮的制備（CPUY2〇2〇3〇)
[0179]
[0180] 將6-芐基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶[4,3-(1]并嘧啶（50011^，1.69臟〇1) 溶于 15ml四氫咲喃，加入乙胺鹽酸鹽（413. 4mg, 5. 07mmol)和DIEA(1. 78ml, 10. 2mmol)， 加熱回流12h。反應(yīng)液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、飽和氯化鈉溶液 洗滌，乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，旋干得160mg淡黃色粘稠中間體6-芐基-2-氯-4-乙 氨基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶[4, 3-d]并嘧啶。后面的操作同實(shí)施26,得白色固體210mg，總 產(chǎn)率：31.0 %。1HNMR(DMS0)S9.51(s，1H)，9.48(s，1H)，6.96(s，1H)，6.84(s，1H)，6.36 (s, 1H),4. 27 (s, 2H),4. 22 - 4. 15 (c, 2H,J= 7. 02Hz),3. 53 (s, 2H),3. 37 (s, 2H),3. 10 - 3. 01 (m, 1H), 2. 55 - 2. 49 (m, 2H),L27 - 1. 22 (t, 3H,J= 7. 08Hz),L〇9 - 1. 07 (m, 9H). HRMS(ESI):calcdforC21H29N404[M+H]+401. 2183,found401. 2181.
[0181] 實(shí)施例31
[0182] (2, 4_二羥基_5_異丙基苯基）-(2_乙氧基_4_異丙氛基_7, 8_二氛吡啶[4, 3_d] 嘧啶_6(5Η)_基）甲酮的制備（CPUY2〇2〇3l)
[0183]
[0184] 制備方法同實(shí)施例30,將第一步中的乙胺鹽酸鹽（413. 4mg，5. 07mmol)更換為 異丙胺（299.7mg，5.07mmol)。得白色固體 170mg，總產(chǎn)率 24.3%。1HNMR(DMS0)S9.52 (s, 1H),9. 49 (s, 1H),6. 84 (s, 1H),6. 64 - 6. 62 (m, 1H),6. 36 (s, 1H),4. 30 (s, 2H),4. 26 - 4. 24 (m, 1H), 4. 21 - 4. 14 (c, 2H,J= 6. 96Hz), 3. 51 (s, 2H), 3. 08 - 3. 03 (m, 1H), 2. 54 - 2.49 (m, 2H)，1. 26 - 1. 22 (t, 3H,J= 7. 05Hz)，1. 17 - 1. 15 (d, 6H,J= 6. 48Hz)，1. 10 - 1.08(d, 6H,J= 6. 84Hz).HRMS(ESI):calcdforC22H31N404[M+H]+415. 2340,found415.2339
[0185] 實(shí)施例32
[0186] (4-環(huán)丙氨基-2-乙氧基-7, 8-二氫吡啶[4, 3-d]嘧啶-6 (5H)-基）-(2, 4-二羥 基-5-異丙基苯基）甲酮的制備（CPUY202032)
[0187]
[0188] 制備方法同實(shí)施例30,將第一步中的乙胺鹽酸鹽（413. 4mg，5. 07mmol)更換 為環(huán)丙胺（289. 4mg, 5. 07mmol)。得白色固體 160mg，總產(chǎn)率 23. 0 %。1HNMR(DMSO) 59.53(s, 1H),9.49(s, 1H),7.05(s, 1H),6.83(s,1H),6. 36(s,1H),4.26- 4. 18 (m, 4H) , 3. 52 (s, 2H), 3. 10 - 3. 0 1 (m, 1H), 2. 80 - 2. 78 (m, 1H), 2. 56 - 2. 55 (m, 2H) , 1. 29 - 1.24 (t,3H,J= 7.05Hz), 1.11 - 1.08(d,6H,J= 6.87Hz),0. 68 - 0. 66 (t, 2H,J= 5. 04Hz), 0. 53 (s, 2H).HRMS(ESI) :calcdfor C22H29N404[M+H]+413. 2183,found413. 2189.
[0189] 實(shí)施例33
[0190] (4-二乙氨基-2-乙氧基-7, 8-二氫吡啶[4, 3-d]嘧啶-6 (5H)-基）-(2, 4-二羥 基-5-異丙基苯基）甲酮的制備（CPUY202033)
[0191]
[0192] 制備方法同實(shí)施例30,將乙胺鹽酸鹽（413. 4mg，5. 07mmol)更換為二乙胺 (370. 8mg, 5. 07mmol)。得白色固體 88mg，總產(chǎn)率 12. 2 %。1HNMR(DMSO)δ9. 52 (s, 1H ),9. 50 (s, 1H), 6. 82 (s, 1H), 6. 37 (s, 1H), 4. 50 (s, 2H), 4. 24 - 4. 18 (q, 2H,J= 7. 2Hz), 3. 66 (s, 2H), 3. 30 (m, 4H), 3. 08 - 3. 04 (m, 1H), 2. 71 - 2. 68 (t, 2H,J= 6. 4Hz),2. 51 -2. 50 (m, 2H), 1. 29 - 1. 24 (t, 3H,J= 7. 05Hz)，1. 20 - 1. 08 (m, 12H)，0· 68 - 0· 66 (t, 2H,J= 5. 04Hz), 0. 53(s, 2H).HRMS(ESI):calcdforC23H33N404[M+H]+429. 2496,found429.2492.
[0193] 實(shí)施例34
[0194] (2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）-(4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基）-7,8-二氫吡 啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)_基）甲酮的制備（CPUY202034)
[0195]
[0196] 將 6-芐基-2, 4-二氯-5, 6, 7, 8-四氫吡啶[4, 3-d]并嘧啶（500mg，1. 69mmol)溶 于15ml四氫咲喃中，加入甲醇（270.7mg，8.45mmol)，緩慢加入鈉氫（203mg，5.07mmol)，室 溫反應(yīng)30min。反應(yīng)液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、飽和氯化鈉溶液洗 滌，乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，旋干得460mg淡黃色固體中間體6-芐基-2-氯-4-甲氧 基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶[4, 3-d]并嘧啶。將所得中間體（460mg，1. 60mmol)溶于15ml四 氫咲喃中，加入乙二醇甲醚（608. 7mg，8.Ommol)，緩慢加入鈉氫（192mg，4. 8mmol)加熱回流 12h，反應(yīng)液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、飽和氯化鈉溶液洗滌，乙酸乙 酯層無水硫酸鈉干燥，旋干得365mg淡黃色油狀物。將所得油狀物溶解于10ml甲醇中，加 入30mg氫氧化鈀/碳，氫氣條件下加熱至50°C反應(yīng)6h。硅藻土抽濾除去氫氧化鈀/碳，旋 干得160mg淡黃色油狀胺中間體。
[0197] 將2, 4-二節(jié)氧基-5-異丙烯基苯甲酸（251mg, 0. 67mmol)溶于15ml二氯 甲烷中，依次加入EDCI(129mg, 0· 67mmol)，HOBt(91mg, 0· 67mmol)，室溫?cái)嚢鑜h，加入 DIEA(350μ1，2.Olmmol)，再加入前述合成的胺中間體（160mg，0. 67mmol)，繼續(xù)室溫?cái)?拌24h。反應(yīng)液依次用20ml的2mol/L鹽酸溶液，2mol/L氫氧化鈉溶液，水洗滌3次， 無水硫酸鈉干燥。旋干后溶于l〇ml甲醇中，加入30mg鈀碳，硅藻土抽濾除去鈀碳，旋 干，乙醚重結(jié)晶得白色固體90mg，總產(chǎn)率：12. 8 %。蟲NMR(300MHz,DMS0)δ9. 50 (s,