6.91 (dd,J= 7. 5, 1. 6Hz, 1H) , 6. 87 (dd,J= 7. 5, 1. 6Hz, 1H), 6. 66 (dd,J= 7. 5, 7. 5Hz, 1H), 3. 49 (s, 2H), 2. 59 (t,J= 7. 7Hz, 2H), 1.55-1.62(m，2H)，l. 28-1. 38(m, 4H), 0? 90(t,J= 7.0Hz, 3H);13C匪R(101MHz，CD30D) :8 180. 26, 154. 27, 130. 75, 128. 21, 127. 90, 124. 24, 119. 23, 42. 91, 31. 83, 30. 21, 29. 82, 22.51，13.29山冊(cè)5出51負(fù)模式）：111/2 220.8(100%，]\1-似+);1]?1(：(系統(tǒng)厶）：5.0分鐘。1]?1^： 系統(tǒng)A:移動(dòng)相A=lOmM甲酸銨水溶液；移動(dòng)相B=乙腈；固定相=HSST3柱；梯度=含 5-100%B的A，經(jīng)10分鐘。
[0305]實(shí)施例20：
[0306] 化合物XX;2_ (2-芐基-3-羥基-5-戊基苯基）乙酸的鈉鹽
[0307]
[0308] 如實(shí)施例2 (關(guān)于化合物XI)所述自（E) -2- (2-芐基-3-(芐氧基）-5-(戊-1-烯 基）苯基）乙酸甲酯制備上述化合物。4NMR(400MHz，CD30D) :S7. 13-7. 18(m，4H)，7. 03 -7. 09 (m, 1H), 6. 63 (d,J= 1. 6Hz, 1H), 6. 57 (d,J= 1. 6Hz, 1H), 4. 07 (s, 2H), 3. 37 (s, 2H), 2. 48 (t,J= 7. 7Hz, 2H), 1. 56-1. 64 (m, 2H), 1. 28-1. 39 (m, 4H), 0. 90 (t,J= 6. 9Hz, 3H)；13C NMR(101MHz,CD30D) :S179. 51，155. 24, 141. 67, 141. 46, 138. 05, 128. 22, 127. 83, 125. 14, 1 23. 51, 121. 79, 113. 06, 42. 65, 35. 61, 31. 66, 31. 13, 31. 10, 22. 49, 13. 33 ；LRMS(ESI+) :m/z 312.9(90%,M-Na++2H+) ;UPLC(系統(tǒng)A):6.0 分鐘。UPLC系統(tǒng)A:移動(dòng)相A=lOmM甲酸銨 水溶液；移動(dòng)相B=乙腈；固定相=HSST3柱；梯度=含5-100%B的A，經(jīng)10分鐘。
[0309]實(shí)施例21：
[0310] 化合物I對(duì)博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的影響
[0311] 向小鼠中氣管內(nèi)滴注抗癌藥物博萊霉素導(dǎo)致急性炎癥，接著為慢性纖維化反應(yīng)。 因此，可通過(guò)在適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)處理小鼠來(lái)進(jìn)行諸如化合物I的候選抗纖維化藥物的評(píng)估，且 可使用組織學(xué)、生物化學(xué)及細(xì)胞讀數(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)此模型中的候選藥物功效。
[0312]雄性C57BL6小鼠于第0天經(jīng)氣管內(nèi)滴注施用硫酸博萊霉素（0. 025U)，隨機(jī)分組且 于第7天至第20天施用化合物I(經(jīng)口施用，100mg/kg和200mg/kg)。
[0313] 氣管內(nèi)滴注博萊霉素自第5天至第21天誘發(fā)顯著的體重減輕。用200mg/kg化合 物I經(jīng)口處理降低此體重減輕（圖1)。
[0314] 對(duì)這些動(dòng)物的肺的組織學(xué)檢查揭示了引人關(guān)注的差異。如圖2中所示，經(jīng)化合物I 處理的動(dòng)物的肺顯示顯著的損傷減少。使用HEP(Hemalun與曙紅/玫瑰紅）和Masson三 色染色評(píng)估損傷評(píng)分。損傷評(píng)分記錄為：1)如由破壞的肺結(jié)構(gòu)（蜂巢和/或纖維化）所示 的固結(jié)；及2)如由固結(jié)區(qū)域的厚度及其外部收縮所示的肺泡壁。用化合物I處理以劑量依 賴性方式減少組織學(xué)損傷。
[0315] 圖3呈現(xiàn)由博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化的肺組織的顯微照片。顯而易見(jiàn)，用化合物 I處理減少肺中的損傷及纖維化。
[0316] 對(duì)肺組織進(jìn)行進(jìn)一步分析。通過(guò)實(shí)時(shí)PCR定量CTGF、膠原1及IL-23pl9mRNA表 達(dá)。我們的結(jié)果顯示，經(jīng)口施用化合物I顯著降低這些炎性和纖維化標(biāo)志物于肺中的表達(dá)， 如圖4、圖5和圖6中分別所不。
[0317] 總之，我們的結(jié)果表明，用化合物I處理可有益于預(yù)防由臨床使用抗癌化學(xué)治療 劑諸如博萊霉素所產(chǎn)生的肺損傷的進(jìn)展或誘導(dǎo)其衰退。此外，我們的結(jié)果表明，用化合物I 處理可有益于預(yù)防肺纖維化（包括特發(fā)性肺纖維化（IPF))的進(jìn)展或?qū)ζ溥M(jìn)行治療。
[0318]實(shí)施例22：
[0319] 化合物I和吡非尼酮對(duì)博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的影響
[0320] 吡非尼酮在臨床試驗(yàn)中顯示用于治療IPF的充分藥物功效從而獲得歐洲及加拿 大的批準(zhǔn)。因此，通過(guò)上文實(shí)施例4中所述的相同方案在博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模 型中將其與化合物I并行評(píng)估?；衔颕(200mg/kg)和吡非尼酮（400mg/kg)是單獨(dú)或組 合經(jīng)口施用。
[0321] 將化合物I和吡非尼酮溶解于PBS中。在組合療法中，將吡非尼酮溶解于化合物I 的溶液中。用化合物I處理未報(bào)導(dǎo)毒性。用吡非尼酮處理誘發(fā)嚴(yán)重眩暈，其在組合療法中 降低（表1)。
[0322] 表1:與藥物相關(guān)的毒性。將化合物I和吡非尼酮溶解于PBS中。在組合療法中， 將吡非尼酮溶解于化合物I的溶液中。
[0323]
[0324] 對(duì)這些動(dòng)物的肺的組織學(xué)檢查揭示了引人關(guān)注的差異。如圖7中所示，在經(jīng)化合 物I和組合療法（化合物I與吡非尼酮）處理的動(dòng)物中，受博萊霉素影響的肺的百分比較 低。
[0325] 使用HEP(Hemalun與曙紅/玫瑰紅）和Masson三色染色評(píng)估損傷評(píng)分且記錄為： 1)如由破壞的肺結(jié)構(gòu)（蜂巢和/或纖維化）所示的固結(jié)；及2)如由固結(jié)區(qū)域的厚度及其 外部收縮所示的肺泡壁。如圖8中所呈現(xiàn)，與在組織學(xué)水平上顯示纖維化無(wú)減少的吡非尼 酮相比，用化合物I處理顯著減少組織學(xué)損傷?；衔颕與吡非尼酮的組合進(jìn)一步減少組 織學(xué)損傷。
[0326] 通過(guò)使用Masson三色染色的組織形態(tài)測(cè)量術(shù)定量如由白血球浸潤(rùn)百分比（炎性 區(qū)域）乘以白血球浸潤(rùn)物中存在的膠原百分比所測(cè)定的損傷評(píng)分。博萊霉素誘導(dǎo)白血球浸 潤(rùn)中的膠原百分比強(qiáng)烈增加且通過(guò)用化合物I經(jīng)口處理使其顯著降低，如圖9所示。
[0327] 圖10呈現(xiàn)用HEP染色的經(jīng)博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化的肺組織的顯微照片。顯而 易見(jiàn)，如由破壞的肺結(jié)構(gòu)及肺泡壁的間質(zhì)厚度以及細(xì)胞浸潤(rùn)的減小所觀察，用化合物I處 理減少肺中的損傷及纖維化。單獨(dú)的吡非尼酮無(wú)作用。
[0328] 也根據(jù)Ashcroft評(píng)分確定肺纖維化的目測(cè)等級(jí)。簡(jiǎn)言之，由不知情檢查者觀察每 個(gè)肺切片的全部區(qū)域，且每個(gè)區(qū)域經(jīng)目測(cè)評(píng)定為〇至8。用于評(píng)定肺纖維化的準(zhǔn)則如下：0級(jí) =正常肺；1級(jí)=肺泡或細(xì)支氣管壁的纖維化增厚程度最小；3級(jí)=壁增厚程度適中，對(duì)肺 結(jié)構(gòu)無(wú)明顯損傷；5級(jí)=纖維化增加，對(duì)肺結(jié)構(gòu)有明確損傷，且形成纖維帶或小的纖維塊；7 級(jí)=結(jié)構(gòu)嚴(yán)重變形，且有大的纖維區(qū)；8級(jí)=肺區(qū)域完全被纖維阻塞。
[0329] Masson染色顯示肺泡空間加寬且為膠原纖維所填充，指示博萊霉素誘發(fā)的肺纖維 化中的增殖性纖維母細(xì)胞損傷（圖11)通過(guò)用化合物I或化合物I與吡非尼酮的組合經(jīng)口 處理而減少。當(dāng)根據(jù)Ashcroft法評(píng)級(jí)時(shí)，單獨(dú)的吡非尼酮顯示弱活性。
[0330]IPF為一種可導(dǎo)致末期纖維化的慢性間質(zhì)性肺病。據(jù)信發(fā)病機(jī)制與炎性細(xì)胞與結(jié) 構(gòu)細(xì)胞之間的串?dāng)_失調(diào)有關(guān)，由負(fù)責(zé)維持組織穩(wěn)態(tài)及協(xié)調(diào)對(duì)損傷的反應(yīng)的各種細(xì)胞因子、 化學(xué)因子和生長(zhǎng)因子介導(dǎo)。在所測(cè)試的許多細(xì)胞因子中，IL-1-P、IL-17和IL-23表明顯 著的炎癥、組織損傷及慢性纖維化；腫瘤壞死因子-a(TNF-a)及IL-6誘發(fā)炎癥和輕度纖 維化；IL-4及IL-13促進(jìn)纖維細(xì)胞分化及纖維化；TGF-P及CTGF造成輕微炎癥，但進(jìn)行性 慢性纖維化顯著。實(shí)際上，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF)-P1為肺纖維化發(fā)病機(jī)制中所涉及的主要 促纖維化細(xì)胞因子之一。其誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞分化為肌纖維母細(xì)胞，所述肌纖維母細(xì)胞產(chǎn)生 高含量膠原且伴隨著肺彈性損失及呼吸功能降低。
[0331] 為測(cè)定化合物I對(duì)肺纖維化的作用，對(duì)肺組織進(jìn)行進(jìn)一步分析。通過(guò)實(shí)時(shí)PCR定 量TGF-f3、CTGF、IL-23和IL-6mRNA表達(dá)。我們的結(jié)果顯示，經(jīng)口施用化合物I和組合療 法顯著降低這些炎性和纖維化標(biāo)志物于肺中的表達(dá)，如圖12、圖13、圖14和圖15中分別所 示。經(jīng)口施用吡非尼酮對(duì)CTGF mRNA表達(dá)無(wú)影響，但降低TGF-0、IL-23及IL-6mRNA表達(dá)。
[0332]IPF的特征為纖維母細(xì)胞增殖加劇以及膠原和纖連蛋白的積聚。改變的纖連蛋白 表達(dá)、降解和組織化與肺纖維化有關(guān)。我們的結(jié)果顯示，博萊霉素的氣管內(nèi)吸入增加膠原1 與纖連蛋白（FN-l)mRNA表達(dá)。用化合物I、吡非尼酮和組合療法經(jīng)口處理誘導(dǎo)此兩種纖維 化標(biāo)志物顯著降至對(duì)照水平（圖16和圖17)。另外，用化合物I處理誘導(dǎo)膠原3mRNA表達(dá) 的降低較弱，而吡非尼酮處理無(wú)影響。然而，組合療法顯著抑制膠原3表現(xiàn)，使其接近于對(duì) 照水平（圖18)。
[0333]實(shí)施例23：
[0334] 化合物I對(duì)CC14誘發(fā)的肝纖維化小鼠模型的影響
[0335] 肝纖維化為包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝炎和 多種慢性中毒的許多慢性肝病的結(jié)果。因此需要評(píng)估化合物I對(duì)鼠科動(dòng)物〇：14誘發(fā)的肝 纖維化的影響。CC14中毒導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、壞死、炎癥和纖維化，其擴(kuò)展至與饋入及排出肝 竇狀隙的血管結(jié)構(gòu)（分別為肝門通道和中央根靜脈）有關(guān)聯(lián)，且經(jīng)8-30周導(dǎo)致纖維化發(fā)展 為肝細(xì)胞癌。因此，可通過(guò)在適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)處理小鼠來(lái)進(jìn)行諸如化合物I的候選抗纖維化藥 物的評(píng)估，且可使用組織學(xué)、生物化學(xué)和細(xì)胞讀數(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)此模型中的候選藥物功效。
[0336] 在雄性C57BL/6中每周兩次經(jīng)腹膜內(nèi)注射CC14(10%于玉米油中，2ml/kg)，持續(xù) 16周。自第1天至第113天，每天經(jīng)口施用化合物I(200mg/kg)。對(duì)小鼠實(shí)施安樂(lè)死且分 析組織學(xué)和肝纖維化標(biāo)志物。
[0337] 為了測(cè)定化合物I是否對(duì)肝纖維化有影響，使用羥脯氨酸含量來(lái)測(cè)量組織中的膠 原含量，該膠原含量指示肝纖維化。用化合物I經(jīng)口處理誘導(dǎo)肝臟中的羥脯氨酸含量顯著 降低（圖19)。
[0338] 使用Masson三色染色在組織學(xué)顯微照片中也觀察到肝組織中膠原含量的降低。 圖20中，化合物I誘導(dǎo)膠原評(píng)分顯著降低。
[0339]Masson三色染色將細(xì)胞質(zhì)、角蛋白、肌纖維和細(xì)胞內(nèi)纖維染成紅色；將細(xì)胞核染 成黑色且將膠原（纖維組織）染成藍(lán)色。如圖21中所示，所有對(duì)照小鼠均揭示了膠原的正 常分布。在CC14誘導(dǎo)的動(dòng)物中顯而易見(jiàn)大量膠原沉積及橋接纖維化，而在經(jīng)化合物I處理 的動(dòng)物中觀察到膠原沉積顯著降低且在肝門管-中央管的肝門-肝門之間形成橋接。
[0340] 用化合物1和化合物V進(jìn)行另一實(shí)驗(yàn)，其中每周兩次經(jīng)腹膜內(nèi)注射CCL4(10%于橄 欖油中，2ml/kg)于雄性C57BL/6中，持續(xù)8周。自第1天至第58天每天經(jīng)口施用化合物1 和化合物V(100mg/kg和200mg/kg)。對(duì)小鼠實(shí)施安樂(lè)死且通過(guò)使用Masson三色染色的組 織形態(tài)測(cè)量術(shù)定量肝臟中的膠原含量（纖維化標(biāo)志物）。用化合物1和化合物V經(jīng)口處理 誘導(dǎo)肝臟中的膠原含量顯著降低（圖22)。
[0341]實(shí)施例24：
[0342] 化合物對(duì)皮膚纖維化的抗纖維化作用
[0343] 使用正常人類皮膚纖維母細(xì)胞（NHDF)研究本發(fā)明化合物對(duì)皮膚纖維化的作用。
[0344] 進(jìn)行體外分析以測(cè)定化合物I對(duì)正常人類皮膚纖維母細(xì)胞（NHDF)上的TGF-0 誘導(dǎo)的CTGF、膠原1和a-SMA(纖維化標(biāo)志物）的作用。通過(guò)定量實(shí)時(shí)PCR測(cè)定促纖維 化（CTGF)和纖維化標(biāo)志物（膠原1和a-SMA)的表達(dá)。如圖23、圖24和圖25中所示， TGF- (5ng/ml)誘導(dǎo)CTGF、膠原1和a-SMA轉(zhuǎn)錄物表達(dá)的上調(diào)，其受化合物I(500yM)抑 制。此外，用單獨(dú)的化合物I處理細(xì)胞導(dǎo)致CTGF、膠原1和a-SMA的基本表達(dá)降低。
[0345] 肌纖維母細(xì)胞為源自纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞和間質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞（纖維細(xì)胞） 的最終分化細(xì)胞，其經(jīng)由基質(zhì)合成（諸如膠原）增加在組織纖維化中起重要作用。a-SMA為 肌纖維母細(xì)胞的熟知標(biāo)志物。我們的結(jié)果指示化合物I抑制纖維母細(xì)胞分化，如由TGF-0 誘導(dǎo)的纖維母細(xì)胞中a-SMA受到90%抑制所示。
[0346]肌纖維母細(xì)胞也展現(xiàn)增強(qiáng)的迀移表型（Suganuma等人，1995)且能夠釋放眾多促 纖維化介體。設(shè)計(jì)后續(xù)實(shí)驗(yàn)（刮痕測(cè)定、侵襲/迀移）來(lái)測(cè)定化合物I對(duì)EGF刺激的正常 人類皮膚纖維母細(xì)胞（NHDF)的作用?？傊?，用EGF刺激經(jīng)絲裂霉素處理的NHDF且在化合 物1(0. 5mM)存在或不存在（對(duì)照）下進(jìn)行孵育。EGF刺激纖維母細(xì)胞侵入刮痕中，其受到 化合物I抑制（圖26)。
[0347]實(shí)施例25：
[0348] 化合物對(duì)纖維母細(xì)胞和上皮細(xì)胞的纖維化標(biāo)志物的抗纖維化作用
[0349]CTGF、膠原1和a-SMA為由活化纖維母細(xì)胞以及經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT)的上 皮細(xì)胞產(chǎn)生的纖維化標(biāo)志物。使用TGF-P來(lái)誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞（上皮細(xì)胞）中的EMT以及誘 導(dǎo)活化的纖維母細(xì)胞（正常人類皮膚纖維母細(xì)胞（NHDF)和大鼠纖維母細(xì)胞（NRK-49F))來(lái) 分泌膠原且強(qiáng)烈表達(dá)a-SMA。通過(guò)定量實(shí)時(shí)PCR測(cè)定纖維化標(biāo)志物（膠原1和a-SMA)的 表達(dá)。如表2中所示，在上皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞中本發(fā)明化合物抑制膠原1和a-SMA。
[0350] 表2:已針對(duì)根據(jù)本發(fā)明的若干化合物測(cè)定上皮細(xì)胞（HK2細(xì)胞）和纖維母細(xì)胞 (NHDF)中膠原的抑制百分比和纖維母細(xì)胞（NRK-49F和NHDF)中a-SMA的抑制百分比。在 所有情況下，已測(cè)量膠原和a_SMA的mRNA，且在相應(yīng)濃度的測(cè)試化合物存在下評(píng)估抑制作 用。已在不同濃度[mM]下測(cè)試所述化合物。所有化合物均降低HK-2、NHDF和NRK-49F細(xì) 胞中膠原和a-SMA的表達(dá)。
[0351]表 2
[0352]
[0353]
[03b4J
[0355]n.d.意指未測(cè)定
[0356]實(shí)施例26:化合物I對(duì)小鼠模型中心臟纖維化的作用
[0357] 在5/6腎切除（5/6-Nx)模型中植入股動(dòng)脈導(dǎo)管使心臟纖維化的存在增加且使用 其來(lái)評(píng)估化合物I對(duì)心臟纖維化的作用?？偠灾?，使雄性6周齡Sprague-Dawley大鼠進(jìn) 行5/6-Nx或假操作。簡(jiǎn)言之，在第0天移除三分之二的左腎，接著在第7天進(jìn)行右腎完全 切除。在第7天經(jīng)由股靜脈植入導(dǎo)管。使假操作大鼠的腎臟暴露且移除腎周脂肪并用作對(duì) 照。用媒介物（水）處理經(jīng)歷假操作的動(dòng)物且用作對(duì)照。在第21天，基于大鼠的腎小球?yàn)V 過(guò)率（GFR)結(jié)果將其隨機(jī)分組。通過(guò)每周三次經(jīng)靜脈內(nèi)施用化合物I(10mg/kg)或每天經(jīng) 口施用化合物I(200mg/kg)來(lái)處理5/6-Nx動(dòng)物。通過(guò)測(cè)量羥脯氨酸（膠原含量）及組織 學(xué)評(píng)估（HPE和Masson三色染色）來(lái)測(cè)定心臟纖維化。
[0358] 如所述，相比于經(jīng)口處理（無(wú)導(dǎo)管），在經(jīng)插入導(dǎo)管的5/6腎切除動(dòng)物中植入導(dǎo)管 以供靜脈內(nèi)施用化合物誘發(fā)心臟纖維化。經(jīng)口處理在本文與措辭"po"相同，意指"經(jīng)口"； 靜脈內(nèi)施用與措辭"iv"相同，意指"靜脈內(nèi)"。如圖27中所例示，5/6-Nx大鼠具有弱的心 臟損傷。然而，植入導(dǎo)管誘導(dǎo)心臟損傷（纖維化、壞死和炎癥）顯著增加（4倍）。
[0359] 如圖28中所示，可見(jiàn)用靜脈內(nèi)化合物I處理顯著（p〈0. 05)減少總心臟損傷，其包 括如圖29中所報(bào)導(dǎo)的炎癥顯著減少和如圖30中所報(bào)導(dǎo)的壞死顯著減少。
[0360] 進(jìn)行進(jìn)一步分析以通過(guò)測(cè)量羥脯氨酸（其于膠原中特異性檢測(cè)）來(lái)測(cè)定心臟膠原 含量。在腎切除大鼠的心臟中，羥脯氨酸含量（膠原）顯著增加，如圖31中所報(bào)導(dǎo)。用化 合物I經(jīng)靜脈內(nèi)處理和經(jīng)口處理均誘導(dǎo)羥脯氨酸含量顯著降低（圖30)。
[0361] 此類羥脯氨酸（膠原）含量降低與用Masson三色染色（其用于染色膠原（藍(lán)）） 的心臟的組織學(xué)顯微照片相關(guān)。圖32和圖33分別展示代表性動(dòng)物的心臟的40倍和100倍 放大視圖顯微照片，其中化合物I是經(jīng)口施用，與未接受化合物I的腎切除動(dòng)物進(jìn)行比較。 圖34展示代表性動(dòng)物的心臟的40倍放大視圖顯微照片，其中化合物I是經(jīng)靜脈內(nèi)施用，與 未接受化合物I的腎切除動(dòng)物進(jìn)行比較。圖32、圖33和圖34為動(dòng)物的心臟的顯微照片，其 顯示類似的血清肌酸酐含量。在所有顯微照片中，顯而易見(jiàn)，用化合物I經(jīng)靜脈內(nèi)處理以及 經(jīng)口處理可減少纖維化（藍(lán)色膠原沉積）。
[0362] 本文提及或引用的所有專利、專利申請(qǐng)案、臨時(shí)申請(qǐng)案和公開(kāi)案都以全文引用的 方式并入，包括所有圖式及表格，引用程度使得其與本說(shuō)明書(shū)的明確教示沒(méi)有不一致。
[0363] 應(yīng)理解，本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅為說(shuō)明性目的且根據(jù)其的各種修改或變 化應(yīng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所想到且包括于本申請(qǐng)案的精神及范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于在有需要的受試者中預(yù)防纖維化疾病和/或減緩纖維化疾病的進(jìn)展和/或 治療纖維化疾病的方法，其中所述纖維化疾病為肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化或心臟纖 維化，所述方法包括施用治療有效量的由下式表示的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A為C5烷基、C6烷基、C5烯基、C6烯基、C(O) -(CH2)n-CH3或CH(OH) -(CH2)n-CH3,其中n為3或4 ; 札為H、OH或F; R2為H、OH、F或CH2-0H; R3為H、OH、F或CH2Ph; 化為H、OH或F; Q為 1) (CH2)^C(O)OH,其中m為 1 或 2， 2. CH(CH3)C(O) 0H, 3. C(CH3)2C(0) 0H， 4. CH(F)-C(0)0H， 5. CF2-C(0) 0H，或 6. C(O)-C(O)OH。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽、鉀鹽、鋰 鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、錳鹽、鋅鹽、鐵鹽或銅鹽。3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物為下列化合物之一：5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述纖維化疾病為肺纖維化。6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述治療有效量為約lmg/kg至約50mg/kg，所述化 合物是經(jīng)口施用，且所述受試者為人類。7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述治療有效量為約lmg/kg至約20mg/kg。8. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述肺纖維化為特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)病、囊性纖維 化、家族性肺纖維化、硅肺病、石綿沉著病、煤礦工人塵肺病、碳?jí)m肺病、過(guò)敏性肺炎、由吸入 無(wú)機(jī)粉塵引起的肺纖維化、由感染物引起的肺纖維化、由吸入有毒氣體、氣溶膠、化學(xué)粉塵、 煙霧或蒸氣引起的肺纖維化、藥物誘發(fā)的間質(zhì)性肺病、肺性高血壓或慢性阻塞性肺病。9. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述纖維化疾病為肝纖維化。10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述治療有效量為約lmg/kg至約50mg/kg，所述化 合物是經(jīng)口施用，且所述受試者為人類。11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述治療有效量為約lmg/kg至約20mg/kg。12. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述肝纖維化由慢性肝病、乙型肝炎病毒感染、丙 型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、血吸蟲(chóng)病、酒精性肝病或非酒精性脂肪肝炎、肥胖癥、 糖尿病、蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、冠狀動(dòng)脈疾病、自身免疫性肝炎、囊性纖維化、a-1-抗胰蛋白酶 缺乏癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、藥物反應(yīng)及暴露于毒素引起。13. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述纖維化疾病為皮膚纖維化。14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物是經(jīng)局部施用。15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療有效量為約0. 01 %至約10% (w/w)且所 述受試者為人類。16. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物是經(jīng)口施用。17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述治療有效量為約lmg/kg至約50mg/kg且所述 受試者為人類。18. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述皮膚纖維化為瘢痕形成、增生性瘢痕形成、瘢 痕瘤、皮膚纖維化病癥、傷口愈合、傷口延遲愈合、銀肩病或硬皮病。19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述瘢痕形成源自傷口、燒傷、瘢痕、皺紋、妊娠 紋、曬傷、化學(xué)損傷、熱損傷、冷損傷、創(chuàng)傷、手術(shù)損傷、輻射或潰瘍。20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述潰瘍?yōu)樘悄虿⌒宰銤?、靜脈性腿潰瘍或壓 力性潰瘍。21. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述纖維化疾病為心臟纖維化。22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述心臟纖維化為心肌病、充血性心臟衰竭。23. -種用于拮抗哺乳動(dòng)物的器官中的膠原分泌或膠原沉積的方法，其包括向所述有 需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中所述器 官為肺、肝臟、皮膚或心臟。24. -種用于減少細(xì)胞中的膠原產(chǎn)生的方法，其包括使所述細(xì)胞與治療有效量的如權(quán) 利要求1-4中任一項(xiàng)所定義的化合物接觸。25. 如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物與治療有效量的第二化合物組 合施用，所述第二化合物為免疫抑制藥物、抗炎藥、細(xì)胞因子、單克隆抗體、多重受體酪氨酸 激酶抑制劑、抗氧化劑、酶抑制劑、整合素抑制劑、脂質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑或噻唑啉二酮。26. 如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述纖維化疾病為肺纖維化，且其中所述化合物 與治療有效量的吡非尼酮組合施用。27. -種用于在有需要的受試者中預(yù)防纖維化疾病和/或減緩纖維化疾病的進(jìn)展和/ 或治療纖維化疾病的試劑盒，其包含由下式表示的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A為C5烷基、C6烷基、C5烯基、C6烯基、C(O) -(CH2)n-CH3或CH(OH) -(CH2)n-CH3,其中n為3或4 ; 札為H、OH或F; R2為H、OH、F或CH2-0H; R3為H、OH、F或CH2Ph; 化為H、OH或F; Q為 1) (CH2)^C(O)OH,其中m為 1 或 2， 2. CH(CH3)C(O) 0H, 3. C(CH3)2C(0) 0H， 4. CH(F)-C(0)0H， 5. CF2-C(0) 0H，或 6. C(0)-C(0)OH； 以及關(guān)于向罹患所述纖維化疾病的所述受試者施用治療有效量的所述化合物的說(shuō)明 書(shū)，其中所述纖維化疾病為肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化或心臟纖維化。28.如權(quán)利要求27所述的試劑盒，其進(jìn)一步包含關(guān)于向人類受試者每天經(jīng)口施用約 lmg/kg至約50mg/kg的所述化合物的說(shuō)明書(shū)。29.如權(quán)利要求27所述的試劑盒，其進(jìn)一步包含關(guān)于向人類受試者每天經(jīng)局部施用約 0.01%至約10% (w/w)的所述化合物的說(shuō)明書(shū)，且其中所述纖維化疾病為皮膚纖維化。30. -種化合物，其由下式表示：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A為C5烷基、C6烷基、C5烯基、C6烯基、C(O) -(CH2)n-CH3或CH(OH) -(CH2)n-CH3,其中n為3或4 ; 札為H、OH或F ; R2為H、OH、F或CH 2-OH ; 私為CH 2Ph ; 化為H、OH或F ; Q為 7) (CH2)^C(O)OH,其中m為1或2， 8. CH (CH3) C(O) 0H, 9. C (CH3) 2C (0) 0H， 10. CH (F)-C(0)0H， 11. CF2-C(O)OH,或 12. C (0)-C(0)0H。31. 如權(quán)利要求30所述的化合物，其中所述化合物為：
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療受試者的各種纖維化疾病及病狀，包括肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化和心臟纖維化的經(jīng)取代的芳族化合物，其中所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為C5烷基、C6烷基、C5烯基、C6烯基、C(O)-(CH2)n-CH3或CH(OH)-(CH2)n-CH3，其中n為3或4；R1為H、OH或F；R2為H、OH、F或CH2-OH；R3為H、OH、F或CH2Ph；R4為H、OH或F；Q為1)(CH2)mC(O)OH，其中m為1或2，2)CH(CH3)C(O)OH，3)C(CH3)2C(O)OH，4)CH(F)-C(O)OH，5)CF2-C(O)OH，或6)C(O)-C(O)OH。
【IPC分類】A61P11/00, C07C59/52, A61K31/192, C07C57/58, A61P19/04, C07C57/30
【公開(kāi)號(hào)】CN105143170
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480015002
【發(fā)明人】L·加尼翁, P·勞倫, B·格勞克斯, L·格爾茨, F·薩拉-布爾內(nèi), M·勒迪克, S·阿博特, B·扎卡賴爾, J-F·班韋努, V·佩龍
【申請(qǐng)人】普羅米蒂克生物科學(xué)公司
【公開(kāi)日】2015年12月9日
【申請(qǐng)日】2014年3月14日
【公告號(hào)】CA2905633A1, WO2014138907A1