步包含關(guān)于向人類受試者每 天經(jīng)局部施用約0.01%至約10% (w/w)的化合物的說(shuō)明書；或關(guān)于向人類受試者每天經(jīng)口 施用約lmg/kg至約50mg/kg化合物的說(shuō)明書。所述試劑盒也可包含關(guān)于施用任何上文公 開(kāi)的治療有效量的經(jīng)局部施用化合物的說(shuō)明書。
[0078] 本發(fā)明也涉及由下式表示的新穎化合物：
[0079]
[0080] 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
[0081]八為(：5烷基、（：6烷基、（：5烯基、（：6烯基、（：(0)-(012)「013或01(011)-(012)「013，其 中n為3或4 ;
[0082]札為H、0H或F ;
[0083]私為H、OH、F或CH 2_0H ;
[0084] R3為CH 2Ph ;
[0085]心為H、0H或F ;
[0086] Q為
[0087] 1) (CHiCWOH，其中m為 1 或 2，
[0088] 2)CH(CH3)C(0)0H，
[0089] 3) C (CH3) 2C (0) 0H，
[0090] 4)CH(F)_C(0)0H，
[0091] 5)CF2_C (0) 0H，或
[0092] 6)C(0)_C(0)0H。
[0093] 此化合物的優(yōu)選實(shí)施方案為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物XX :
[0094]
【附圖說(shuō)明】
[0095] 圖1展示相比于用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理，在用劑量為l〇〇mg/kg和 200mg/kg的化合物I經(jīng)口處理之后，在博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型中的體重減輕恢 復(fù)。
[0096] 圖2展示在用劑量為100mg/kg和200mg/kg的化合物I經(jīng)口處理或用媒介物（水） (博萊霉素）經(jīng)口處理之后，使用HEP(Hemalun與曙紅（Eosin)/玫瑰紅（Ploxine))和 Masson三色染色對(duì)來(lái)自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織學(xué)樣本進(jìn)行評(píng)估，顯示 損傷顯著減少。
[0097] 圖3展示在用劑量為100mg/kg和200mg/kg的化合物I經(jīng)口處理或用媒介物（水） (博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái)自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織的顯微照片。
[0098] 圖4展示在用劑量為100mg/kg和200mg/kg的化合物I經(jīng)口處理或用媒介物（水） (博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái)自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織的CTGF含量。 使用大鼠CTGFTaqMan?基因表達(dá)測(cè)定的實(shí)時(shí)PCR相對(duì)于大鼠Gapdh內(nèi)源性對(duì)照進(jìn)行標(biāo) 準(zhǔn)化。
[0099] 圖5展示在用劑量為100mg/kg和200mg/kg的化合物I經(jīng)口處理或用媒介物（水） (博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái)自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織的IL-23pl9 含量。使用大鼠IL-23pl9TaqMan?基因表達(dá)測(cè)定的實(shí)時(shí)PCR相對(duì)于大鼠Gapdh內(nèi)源性 對(duì)照進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
[0100] 圖6展示在用劑量為100mg/kg和200mg/kg的化合物I經(jīng)口處理或用媒介物（水） (博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái)自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織的膠原1含 量。使用大鼠膠原1TaqMan?基因表達(dá)測(cè)定的實(shí)時(shí)PCR相對(duì)于大鼠Gapdh內(nèi)源性對(duì)照進(jìn) 行標(biāo)準(zhǔn)化。
[0101] 圖7展示在用化合物I(200mg/kg)、R比非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg)與 吡非尼酮（400mg/kg)的組合或媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái)自博萊霉素誘 發(fā)的肺纖維化小鼠模型的受博萊霉素影響的肺的百分比。
[0102] 圖8展示在用化合物I(200mg/kg)、R比非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg)與 吡非尼酮（400mg/kg)的組合經(jīng)口處理或用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái)自 博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的受博萊霉素影響的肺以及正常小鼠（無(wú)博萊霉素）的 肺組織（對(duì)照）的組織學(xué)損傷評(píng)分。
[0103] 圖9展示在用化合物I(200mg/kg)、R比非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg)與 吡非尼酮（400mg/kg)的組合經(jīng)口處理或用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái)自 博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的受博萊霉素影響的肺以及正常小鼠（無(wú)博萊霉素）的 肺組織（假處理）的損傷評(píng)分，所述評(píng)分是通過(guò)白血球浸潤(rùn)百分比（炎性區(qū)域）乘以白血 球浸潤(rùn)物中存在的膠原百分比測(cè)定且通過(guò)使用Masson三色染色的組織形態(tài)測(cè)量術(shù)定量。
[0104]圖10展示在用化合物I(200mg/kg)、吡非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg) 與吡非尼酮（400mg/kg)的組合經(jīng)口處理或用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái) 自用HEP染色的博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織的顯微照片。
[0105] 圖11展示在用化合物I(200mg/kg)、R比非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg) 與吡非尼酮（400mg/kg)的組合經(jīng)口處理或用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái) 自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺以及正常小鼠（無(wú)博萊霉素）的肺組織（對(duì)照） 的Ashcroft評(píng)分所確定的肺纖維化目測(cè)等級(jí)。
[0106] 圖12展示在用化合物I(200mg/kg)、R比非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg) 與吡非尼酮（400mg/kg)的組合經(jīng)口處理或用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái) 自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織以及正常小鼠（無(wú)博萊霉素）的肺組織（對(duì) 照）的TGF-f3mRNA含量。
[0107] 圖13展示在用化合物I(200mg/kg)、R比非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg) 與吡非尼酮（400mg/kg)的組合經(jīng)口處理或用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái) 自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織以及正常小鼠（無(wú)博萊霉素）的肺組織（對(duì) 照）的CTGFmRNA含量。
[0108] 圖14展示在用化合物I(200mg/kg)、R比非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg) 與吡非尼酮（400mg/kg)的組合經(jīng)口處理或用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái) 自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織以及正常小鼠（無(wú)博萊霉素）的肺組織（對(duì) 照）的IL-23pl9mRNA含量。
[0109] 圖15展示在用化合物I(200mg/kg)、R比非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg) 與吡非尼酮（400mg/kg)的組合經(jīng)口處理或用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái) 自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織以及正常小鼠（無(wú)博萊霉素）的肺組織（對(duì) 照）的IL-6mRNA含量。
[0110] 圖16展示在用化合物I(200mg/kg)、R比非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg) 與吡非尼酮（400mg/kg)的組合經(jīng)口處理或用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái) 自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織以及正常小鼠（無(wú)博萊霉素）的肺組織（對(duì) 照）的膠原ImRNA含量。
[0111] 圖17展示在用化合物I(200mg/kg)、R比非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg) 與吡非尼酮（400mg/kg)的組合經(jīng)口處理或用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái) 自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織以及正常小鼠（無(wú)博萊霉素）的肺組織（對(duì) 照）的纖連蛋白（FN-1)mRNA含量。
[0112] 圖18展示在用化合物I(200mg/kg)、R比非尼酮（400mg/kg)、化合物I(200mg/kg) 與吡非尼酮（400mg/kg)的組合經(jīng)口處理或用媒介物（水）（博萊霉素）經(jīng)口處理之后，來(lái) 自博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型的肺組織以及正常小鼠（無(wú)博萊霉素）的肺組織（對(duì) 照）的膠原3mRNA含量。
[0113] 圖19展示在每天經(jīng)口施用化合物I或經(jīng)口施用媒介物（水）（CC14)之后，來(lái)自CC14 誘發(fā)的肝纖維化小鼠模型的肝以及來(lái)自正常小鼠（無(wú)CC14)的肝（對(duì)照）中的羥脯氨酸水 平。
[0114] 圖20展示在每天經(jīng)口施用化合物I或經(jīng)口施用媒介物（水）（CC14)之后，來(lái)自CC14 誘發(fā)的肝纖維化小鼠模型的肝中的膠原含量。
[0115] 圖21展示在每天經(jīng)口施用化合物I(200mg/kg)或經(jīng)口施用媒介物（水）（CC14)之 后，來(lái)自CC14誘發(fā)的肝纖維化小鼠模型的肝以及來(lái)自正常小鼠（無(wú)CC14)的肝（對(duì)照）的 顯微照片。
[0116] 圖22展示在每天經(jīng)口施用劑量為lOOmg/kg和200mg/kg的化合物I及化合物V 或經(jīng)口施用媒介物（水）（CC14)之后，來(lái)自CC14誘發(fā)的肝纖維化小鼠模型的肝中通過(guò)組織 形態(tài)測(cè)量術(shù)（Masson三色染色）測(cè)定的全部肝區(qū)中的膠原含量百分比。
[0117]圖23展示用單獨(dú)化合物I(0. 5mM)、單獨(dú)TGF-P或兩者的組合或兩者皆不存在情 況下（未經(jīng)處理）培養(yǎng)的正常人類皮膚纖維母細(xì)胞（NHDF)中的CTGFmRNA含量。使用人類 CTGFTaqMan?堪因表達(dá)測(cè)定的實(shí)時(shí)PCR相對(duì)于人類GAPDH內(nèi)源性對(duì)照進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；參考 為經(jīng)TGF-0處理的細(xì)胞（RQ= 1)。
[0118]圖24展示用單獨(dú)化合物I(0. 5mM)、單獨(dú)TGF-P或兩者的組合或兩者皆不存在情 況下（未經(jīng)處理）培養(yǎng)的正常人類皮膚纖維母細(xì)胞（NHDF)中的膠原ImRNA含量。使用人 類膠原1TaqMan酸基因表達(dá)測(cè)定的實(shí)時(shí)PCR相對(duì)于人類GAPDH內(nèi)源性對(duì)照進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化； 參考為經(jīng)TGF-0處理的細(xì)胞（RQ= 1)。
[0119]圖25展示用單獨(dú)化合物I(0. 5mM)、單獨(dú)TGF-P或兩者的組合或兩者皆不存在情 況下（未經(jīng)處理）培養(yǎng)的正常人類皮膚纖維母細(xì)胞（NHDF)中的a-SMAmRNA含量。使用 人類a-SMATaqMan?基因表達(dá)測(cè)定的實(shí)時(shí)PCR相對(duì)于人類GAPDH內(nèi)源性對(duì)照進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn) 化；參考為經(jīng)TGF-0處理的細(xì)胞（RQ= 1)。
[0120] 圖26展示在化合物I(0. 5mM)存在及不存在下培養(yǎng)的正常人類皮膚纖維母細(xì)胞 (NHDF)的刮痕測(cè)定（迀移及入侵測(cè)定），顯示經(jīng)處理細(xì)胞在刮痕中的迀移及入侵減少。
[0121] 圖27展示相比于未植入導(dǎo)管的5/6-Nx大鼠（NX)且相比于非腎切除大鼠（假處 理），在5/6-Nx大鼠中使用導(dǎo)管（具有導(dǎo)管的NX)誘導(dǎo)心臟損傷水平增加。
[0122]圖28展示相比于未經(jīng)處理的5/6-Nx大鼠（NX)，在靜脈內(nèi)（iv)施用化合物I或經(jīng) 口（P〇)施用化合物I之后，來(lái)自5/6腎切除-經(jīng)插入導(dǎo)管（5/6-Nx)大鼠的心臟中通過(guò)組 織學(xué)評(píng)估（HPE和Masson三色染色）所測(cè)定的損傷程度。
[0123]圖29展示相比于未經(jīng)處理的5/6-Nx大鼠（NX)，在靜脈內(nèi)（iv)施用化合物I或經(jīng) 口（P〇)施用化合物I之后，來(lái)自5/6腎切除-經(jīng)插入導(dǎo)管（5/6-Nx)大鼠的心臟中的炎癥 水平。
[0124]圖30展示相比于未經(jīng)處理的5/6-Nx大鼠（NX)，在靜脈內(nèi)（iv)施用化合物I或經(jīng) 口（P〇)施用化合物I之后，來(lái)自5/6腎切除-經(jīng)插入導(dǎo)管（5/6-Nx)大鼠的心臟中的壞死 水平。
[0125] 圖31展示相比于未經(jīng)處理的5/6-Nx大鼠（NX)及非腎切除大鼠（假處理），在 靜脈內(nèi)（iv)施用化合物I或經(jīng)口（P〇)施用化合物I之后，來(lái)自5/6腎切除-經(jīng)插入導(dǎo)管 (5/6-Nx)大鼠的心臟中的羥脯氨酸（膠原）含量。
[0126] 圖32展示通過(guò)經(jīng)口施用化合物I處理的5/6腎切除-經(jīng)插入導(dǎo)管（5/6-Nx)大鼠 及未經(jīng)處理的5/6-Nx大鼠（NX)的心臟的40倍放大視圖顯微照片。
[0127] 圖33展示通過(guò)經(jīng)口施用化合物I處理的5/6腎切除-經(jīng)插入導(dǎo)管（5/6-Nx)大鼠 及未經(jīng)處理的5/6-Nx大鼠（NX)的心臟的100倍放大視圖顯微照片。
[0128] 圖34展示通過(guò)靜脈內(nèi)施用化合物I處理的5/6腎切除-經(jīng)插入導(dǎo)管（5/6-Nx)大 鼠及未經(jīng)處理的5/6-Nx大鼠（NX)的心臟的40倍放大視圖顯微照片。
[0129]發(fā)明詳沐
[0130]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"烷基"意欲包括具有五個(gè)或六個(gè)碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族 烴基。上文定義的烷基的實(shí)例包括但不限于正戊基、正己基、異戊基、異己基、叔戊基和叔己 基。類似地，如本文所用，術(shù)語(yǔ)"烯基"意欲包括具有五個(gè)或六個(gè)碳原子且其中至少兩個(gè)碳 原子由雙鍵彼此鍵結(jié)且具有E或Z區(qū)域化學(xué)及其組合的不飽和直鏈或支鏈烴基。上文定義 的烯基的實(shí)例包括但不限于1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基和2-己烯基。
[0131] 本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心、手性軸及手 性平面，且因此可產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其他立體異構(gòu)形式，隨后可根據(jù)絕對(duì)立 體化學(xué)諸如（R)_或（S)_進(jìn)行定義。因此本發(fā)明意欲包括所有此類可能的異構(gòu)體，以及其 外消旋和光學(xué)純形式。光學(xué)活性（+)和（_)、（R)_和（S)-或（D)-和（L);異構(gòu)體可使用手 性合成子或手性試劑制備或使用常規(guī)技術(shù)諸如反相HPLC拆分。外消旋混合物可經(jīng)制備且 隨后分離為個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體或這些光學(xué)異構(gòu)體可通過(guò)手性合成來(lái)制備。對(duì)映異構(gòu)體可通 過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分，例如，通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)鹽，其隨后可通過(guò)結(jié)晶、氣 相-液相或液相層析分離，或使一種對(duì)映異構(gòu)體與對(duì)映異構(gòu)體特異性試劑選擇性反應(yīng)。
[0132]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"欲意指保持游離酸的生物效能和特性且在 生物學(xué)上或在其他方面非不合需要的那些鹽。這些鹽衍生自無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿與有機(jī)酸的加 成。由無(wú)機(jī)堿制備的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、錳鹽、鋅鹽、鐵鹽、 銅鹽及其類似物。由有機(jī)堿制備的鹽包括但不限于以下各物的鹽：伯胺、仲胺和叔胺、經(jīng)取 代的胺（包括天然存在的經(jīng)取代的胺）、環(huán)胺和堿性胺基酸（賴氨酸、精氨酸及組氨酸）。 藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例也描述于例如Berge等人，"PharmaceuticalSalts",J.Pharm. Sci. 66, 1-19(1977)中。本發(fā)明化合物的優(yōu)選鹽為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽；且 更優(yōu)選為鈉鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法由含有酸部分的母體化合物合成。 一般而言，此類鹽通過(guò)使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)堿于水中或于有機(jī) 溶劑中或于水性/有機(jī)溶劑混合物中反應(yīng)來(lái)制備。鹽可在化合物的最終分離或純化期間就 地制備或通過(guò)分別使游離酸形式的經(jīng)純化本發(fā)明化合物與所需相應(yīng)堿反應(yīng)且分離產(chǎn)物鹽 來(lái)制備。
[0133]如上文所指示及下文所例示，本發(fā)明化合物具有有益的藥用特性并且可具有用于 預(yù)防和/或治療受試者中的各種疾病及病狀的藥物應(yīng)用。本發(fā)明人所預(yù)期的藥學(xué)及藥物應(yīng) 用包括但不限于處理肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化及皮膚纖維化的那些應(yīng)用。
[0134]術(shù)語(yǔ)"受試者"包括可能發(fā)生肺纖維化或易于患上此病狀的活有機(jī)體。術(shù)語(yǔ)"受試 者"包括動(dòng)物，諸如哺乳動(dòng)物或鳥(niǎo)類。受試者優(yōu)選為哺乳動(dòng)物。受試者更優(yōu)選為人類。受試 者甚至更優(yōu)選為需要治療的人類患者。
[0135]如本文所用，"預(yù)防"欲指至少降低獲得疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)（或易感性）的可能性 (即，在可能患上或易患上疾病但尚未經(jīng)歷或顯示該疾病的癥狀的患者中造成該疾病的至 少一種臨床癥狀未出現(xiàn)）。用于鑒別此類患者的生物及生理參數(shù)提供于本文中且也為醫(yī)師 所熟知。
[0136]術(shù)語(yǔ)受試者的"治療"包括向受試者施加或施用本發(fā)明化合物（或向來(lái)自受試者 的細(xì)胞或組織施施加或施用本發(fā)明化合物），目的在于延遲、減緩、穩(wěn)定化、治療、治愈、緩 解、減輕、改變、醫(yī)治、減少惡化、改善、改進(jìn)或影響疾病或病狀、疾病或病狀的癥狀、或疾病 或病狀的風(fēng)險(xiǎn)（或易感性）。術(shù)語(yǔ)"治療"是指損傷、病變或病狀的治療或改善成功的任何 指示，包括任何客觀或主觀參數(shù)，諸如消除；緩解；惡化速率減小；疾病嚴(yán)重程度減小；穩(wěn)定 化、減輕癥狀或使受試者更耐受損傷、病變或病狀；減緩惡化或衰退的速率；使惡化終點(diǎn)的 衰弱程度較小；或改善受試者的身體或精神健康狀況。
[0137] 本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療有需要的受試者的肺纖維化、肝纖維化、心臟纖 維化或皮膚纖維化的方法、化合物、組合物及試劑盒。
[0138] 術(shù)語(yǔ)"肺纖維化"意指肺中形成或產(chǎn)生過(guò)多纖維結(jié)締組織（纖維化），從而導(dǎo)致產(chǎn) 生瘢痕化（纖維化）組織。更確切地說(shuō)，肺纖維化為造成肺泡及肺間質(zhì)組織腫脹和瘢痕形 成的慢性疾病。瘢痕組織置換健康組織且造成炎癥。此慢性炎癥又為纖維化的前奏。此類 對(duì)肺組織的損傷造成肺變硬，隨后使呼吸愈來(lái)愈困難。
[0139] 肺纖維化為可由許多不同原因引起的復(fù)雜疾病，所述原因包括因吸入小粒子（石 棉、磨細(xì)石料、金屬粉塵、香煙煙霧中存在的粒子、二氧化硅粉塵等）誘發(fā)的肺部微觀損傷。 或者，肺纖維化可作為其他疾病（自身免疫性疾病、病毒性或細(xì)菌性感染等）的副作用而出 現(xiàn)。某些藥物，諸如細(xì)胞毒性劑（例如博萊霉素、白消安和甲胺喋呤）、抗生素（例如呋喃妥 因、柳氮磺胺吡啶）、抗心律失常藥（例如胺碘達(dá)?。╝miodarone)、妥卡胺（tocainide))、抗 炎藥（例如金、青霉胺）、違禁藥物（例如霹靂可卡因、海洛因），也可造成肺纖維化。然而， 當(dāng)在無(wú)已知原因下出現(xiàn)肺纖維化時(shí)，將其稱為"特發(fā)性"或特發(fā)性肺纖維化（IPF)。
[0140] 肺纖維化病癥被認(rèn)為是起始于肺實(shí)質(zhì)的急性損傷，其導(dǎo)致慢性間質(zhì)性炎癥，隨后 纖維母細(xì)胞活化及增殖，且最終發(fā)展為肺纖維化及組織破壞的常見(jiàn)終點(diǎn)。當(dāng)前研究表明，炎 癥在IPF中不太重要，IPF似乎主要為響應(yīng)一些未知觸發(fā)的纖維母細(xì)胞活化和增殖病癥。廣 義而言，纖維化肺部疾病的表現(xiàn)可以歸納如下：其可為慢性、隱伏性及緩慢進(jìn)行性的；其可 為亞急性的，具有消散性、緩解性、復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性過(guò)程；以及其可為急性的，具有爆發(fā)性、 進(jìn)行性、緩解性或消散性過(guò)程。具有慢性、隱伏性和緩慢進(jìn)行性過(guò)程的病癥為臨床上類似于 IPF且通常有共同病理學(xué)者（即UIP)。許多結(jié)締組織疾病（例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；CREST綜 合征（皮膚媽沉著癥、雷諾氏綜合征（Raynaud'ssyndrome)、食管運(yùn)動(dòng)障礙、指硬皮病及毛 細(xì)管擴(kuò)張癥）；綜合征/進(jìn)行性全身性硬皮??；全身性紅斑狼瘡；混合性結(jié)締組織疾??；塵 肺病（例如石綿沉著病、硅肺?。?；慢性過(guò)敏性肺炎；和藥物相關(guān)的肺纖維化（例如由于博 萊霉素））一般屬于此類別。與職業(yè)暴露相關(guān)的臨床上明顯的肺部疾病（例如塵肺?。┑?發(fā)展一般在暴露后很多年才出現(xiàn)。輻射性纖維化通常在輻射暴露后數(shù)月至數(shù)年才出現(xiàn)。在 使用肺毒性藥物與產(chǎn)生纖維化疾病之間可能出現(xiàn)數(shù)月或數(shù)年的滯后時(shí)間。該作用可為劑量 依賴性（例如博萊霉素），但在其他情況下，關(guān)系不甚明顯。結(jié)締組織疾病的肺部表現(xiàn)可能 在關(guān)節(jié)疾病發(fā)作之前、同時(shí)或很多年后才出現(xiàn)。肺部結(jié)節(jié)病盡管有時(shí)急性或亞急性發(fā)作，但 在一些情況下可能隨時(shí)間隱伏存在。具有可變過(guò)程的亞急性表現(xiàn)以隱源性機(jī)化肺炎（C0P) 為代表。COP通常在流感樣疾病發(fā)作后數(shù)周或數(shù)月才出現(xiàn)。該過(guò)程為可變的且可自發(fā)緩解 或進(jìn)展。該病癥被認(rèn)為對(duì)類固醇療法極具反應(yīng)性，但當(dāng)類固醇類撤除或逐漸減少時(shí)其可再 次出現(xiàn)。在一些情況下，C0P可進(jìn)展為末期纖維化肺部疾病。具有急性發(fā)作的病癥以急性 間質(zhì)性肺炎（AIP)為代表，其為重度肺損傷的特發(fā)形式。組織病理學(xué)為具有彌漫性肺泡損 傷的成人呼吸窘迫綜合征的組織病理學(xué)?；颊卟痪哂性缦确尾∈坊虼嬖跐撛陂g質(zhì)性疾病的 加速期的一部分。大多數(shù)患者迅速進(jìn)展為呼吸衰竭。一些患者可用類固醇類或其他免疫抑 制療法進(jìn)行改善。
[0141] 術(shù)語(yǔ)"肝纖維化"意指肝臟中形成或產(chǎn)生過(guò)多纖維結(jié)締組織（纖維化），從而導(dǎo)致 產(chǎn)生瘢痕化（纖維化）組織。瘢痕化組織通過(guò)纖維化過(guò)程置換健康組織且導(dǎo)致后續(xù)肝硬化。
[0142] 術(shù)語(yǔ)"皮膚纖維化"意指上皮細(xì)胞或纖維結(jié)締組織的過(guò)度增殖（纖維化），從而導(dǎo) 致產(chǎn)生瘢痕化（纖維化）組織。瘢痕化組織通過(guò)纖維化過(guò)程置換健康組織且可為全身性 硬皮病的前奏。皮膚纖維化意欲涵蓋任何皮膚組織及上皮細(xì)胞的纖維化，包括但不限于血 管和靜脈、器官或腺體的內(nèi)腔諸如下頌下、膽囊、甲狀腺毛囊、汗腺管、卵巢、腎臟的導(dǎo)管；齒 齦、舌、腭、鼻、喉、食道、胃、腸、直腸、肛門和陰道的上皮細(xì)胞；真皮、瘢痕、皮膚和頭皮。本發(fā) 明化合物可有效促進(jìn)傷口愈合且具有一種或多種下列活性：
[0143]-改善膠原組織化和/或減少所述傷口中的傷口多孔性；
[0144]-減少所述傷口中由纖維母細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的膠原過(guò)度產(chǎn)生；
[0145] _減少所述傷口中的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；
[0146]-減少所述傷口中的纖維母細(xì)胞迀移及活化；
[0147] _減少和/或抑制所述傷口中的皮膚增厚；
[0148] _減少和/或抑制炎性細(xì)胞向所述傷口的募集。
[0149] 術(shù)語(yǔ)"心臟纖維化"意指心臟瓣膜由于心臟纖維母細(xì)胞的不當(dāng)增殖而引起的異常 增厚，但更通常指心肌中纖維母細(xì)胞的增殖。纖維細(xì)胞通常分泌膠原，且用于對(duì)心臟提供結(jié) 構(gòu)支撐。當(dāng)過(guò)度活化時(shí)，此過(guò)程造成瓣膜增厚及纖維化，其中白色組織主要聚集于三尖瓣 上，但也存在于肺動(dòng)脈瓣上。增厚和柔性損失最終可導(dǎo)致瓣膜功能不全和右側(cè)心臟衰竭。
[0150] 一般而言，預(yù)防性及治療性用途包括向有需要的受試者、優(yōu)選人類患者施用如本 文所述的化合物。
[0151] 根據(jù)本發(fā)明的化合物可與治療有效量的第二化合物組合施用，所述第二化合物可 包括于相同的藥物組合物中或第二藥物組合物中。所述第二化合物有利地為免疫抑制藥 物，包括但不限于環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯；抗炎藥，包括但不限于皮 質(zhì)類固醇（例如潑尼松）；細(xì)胞因子，包括但不限于干擾素-a、干擾素-Y、白介素12 ;單克 隆抗體，包括但不限于CTGF、TGF-f3、MCP-1、IL-4和IL-13 ;多重受體酪氨酸激酶抑制劑， 包括但不限于尼達(dá)尼布和JNK(激酶）抑制劑坦茲替布（CC-930);抗氧化劑，諸如但不限于 N-乙?；腚装彼?、吡非尼酮（pirfenidone)、維生素E、S-腺苷甲硫氨酸或青霉胺；酶抑制 劑，包括但不限于賴氨酰氧化酶樣2(L0XL2酶）；整合素抑制劑，例如但不限于av06;脂質(zhì) 受體調(diào)節(jié)劑，包括但不限于溶血磷脂酸受體拮抗劑；噻唑啉二酮或吡非尼酮。
[0152] 本發(fā)明的相關(guān)方面涉及包含一種或多種本文所述的本發(fā)明化合物的藥物組合物 及試劑盒。如上文所指示，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和/或治療肺纖維化、肝纖維化、心臟 纖維化及皮膚纖維化。
[0153] 本發(fā)明的相關(guān)方面涉及與肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化及皮膚纖維化有關(guān)的 化合物的預(yù)防性和治療性用途。肺纖維化可導(dǎo)致若干嚴(yán)重并發(fā)癥。因?yàn)槔w維化的肺部的 氧攝入能力受損，所以可能產(chǎn)生低血氧含量（低血氧癥）。氧缺乏可能影響整個(gè)身體。肺 纖維化的另一并發(fā)癥為肺性高血壓（肺動(dòng)脈高血壓）。肺部瘢痕組織可使得血液更難以流 過(guò)。壓力增加使得心臟負(fù)荷更大且導(dǎo)致心臟衰弱并擴(kuò)張，使其栗送效率降低并產(chǎn)生心臟衰 竭。當(dāng)人們產(chǎn)生腹部流體積聚、腿部腫脹或頸靜脈脈動(dòng)顯著時(shí)，疑似此病癥。
[0154] 肝纖維化可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟機(jī)能不良且可導(dǎo)致肝臟完全失去功能。
[0155] 在因手術(shù)或事故造成之皮膚損傷后，皮膚纖維化可導(dǎo)致雜亂印記、永久傷痕和瘢 痕，造成嚴(yán)重的美觀問(wèn)題和皮膚變硬。
[0156] 心臟纖維化可導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟機(jī)能不良及死亡。
[0157] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"意指當(dāng)施用受試者用于治療或預(yù)防特定病癥、疾 病或病狀時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)該病癥、疾病或病狀的此類治療或預(yù)防的化合物量。劑量和治療有效 量可例如根據(jù)多種因素而改變，所述因素包括所用特定劑的活性、受試者的年齡、體重、一 般健康狀況、性別和飲食、施用時(shí)間、施用途徑、排泄速率、及任何藥物組合（若適用）、專業(yè) 人員希望化合物對(duì)受試者的作用及化合物的特性（例如，生物利用度、穩(wěn)定性、效能、毒性 等），以及受試者所罹患的特定病癥。另外，經(jīng)靜脈內(nèi)施用的治療有效量可取決于受試者的 血液參數(shù)，例如脂質(zhì)概況、胰島素含量、血糖或肝臟代謝。治療有效量也將根據(jù)疾病狀態(tài)的 嚴(yán)重程度、器官功能或潛在的疾病或并發(fā)癥而改變?？墒褂萌魏慰捎玫臏y(cè)定（包括本文所 述的測(cè)定）來(lái)確定此類適當(dāng)劑量。當(dāng)一種或多種本發(fā)明化合物欲施用于人類時(shí)，醫(yī)師可例 如首先規(guī)定相對(duì)低的劑量，隨后增大劑量直至獲得適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。在人類中，根據(jù)本發(fā)明的化 合物在人類中的經(jīng)口施用劑量為lmg/kg至50mg/kg、優(yōu)選5mg/kg至20mg/kg、更優(yōu)選5mg/ kg至15mg/kg、此外更優(yōu)選約lmg/kg至10mg/kg。本發(fā)明化合物在人類中的局部施用劑量 為0.01%至10% (w/w)、優(yōu)選0.1%至5% (w/w)且更優(yōu)選1%至5%。小鼠代謝比人類代 謝更快地消除任何化合物，因此對(duì)于化合物于小鼠中的測(cè)試，劑量可倍增10倍至20倍。
[0158] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"是指存在至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物及藥學(xué)上 可接受的媒介物。
[0159] "藥學(xué)上可接受的媒介物"是指與化合物一起施用之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"是指適用于與人