具有抗細(xì)菌活性的哌啶鏈接1,2,3-三氮唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于具有抗細(xì)菌活性的化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗細(xì)菌 活性的哌啶鏈接1，2, 3-三氮唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 哌啶環(huán)和三氮唑環(huán)都是重要的含氮雜環(huán)，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化學(xué)、物理和材料科學(xué)等 眾多領(lǐng)域有著不可缺少的作用。哌啶主要用于合成醫(yī)藥、農(nóng)藥和橡膠助劑，在農(nóng)藥行業(yè)主要 用于合成稻田除草劑哌草丹，是一種選擇性的非激素型硫代氨基甲酸類除草劑，非常具有 發(fā)展前景。在醫(yī)藥行業(yè)用于合成消化系統(tǒng)藥物鹽酸乙酰羅沙替丁，心血管疾病藥物雙密達(dá) 莫等。在橡膠助劑行業(yè)用于合成秋蘭姆類超級硫化促進(jìn)劑四硫化雙五亞甲基秋蘭姆，二硫 代氨基甲酸鹽類超級促進(jìn)劑五亞甲基二硫代氨基甲酸哌啶鹽等。另外哌啶還可以合成多種 新型精細(xì)化工中間體，許多產(chǎn)品都屬于新開發(fā)的小噸位、高附加值的醫(yī)藥、農(nóng)藥和助劑的中 間體，如2-甲基哌啶、3-氨甲基哌啶、4-羥基哌啶等。
[0003] 1，2, 3-三氮唑類化合物具有多氮五元芳雜環(huán)的結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)作為一種重要的活性 結(jié)構(gòu)單元，顯示出了多種重要的生物活性，例如抗細(xì)菌、抗結(jié)核、抗腫瘤、抗病毒、抗炎和鎮(zhèn) 痛等。長期以來一直受到人們的普遍關(guān)注，在農(nóng)藥、醫(yī)藥和化工領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。在 藥物化學(xué)領(lǐng)域中，1，2, 3-三氮唑常作為藥效基團(tuán)，在先導(dǎo)化合物或候選藥物的結(jié)構(gòu)改造中 被引入，從而引起藥理活性的提高或改變。例如1H-1，2, 3-三氮唑是合成β -內(nèi)酰胺酶抑制 劑他唑巴坦（taz〇bactma)的重要中間體。藥理結(jié)果顯示，他唑巴坦比臨床上常用的β-內(nèi) 酰胺酶抑制制劑舒巴坦和克拉維酸具更好的抑制細(xì)菌β-內(nèi)酰胺酶作用（陳劍，王丹等，臨 床皮膚科雜志，2002, 31 (8)，478-478)。又如，人們發(fā)現(xiàn)用1-Η-1，2, 3-三氮唑取代噁唑烷酮 類抗菌素 linezolid(PUN-100766)的嗎琳環(huán)所得到的衍生物（I)不僅具有相當(dāng)好的抗革蘭 士陽性菌活性，而且對陰性菌也有很好的療效，從而擴大了這類藥物的抗菌譜。因此，合成 高活性的含哌啶環(huán)的新型三氮唑化合物具有相當(dāng)大的意義。利用電子等排原理，將哌啶環(huán) 引入三氮唑類化合物的開發(fā)中，有希望得到活性更高、殺菌譜更廣的新型三氮唑類化合物。
目前，1，2, 3-三氮唑類化合物的合成已有多種方法。2001年，Meldal和Sharpless分別 獨立發(fā)現(xiàn)了銅催化疊氮化物端基炔類化合物的加成反應(yīng)（CuAAC)，該反應(yīng)具有原料易得，反 應(yīng)操作簡單，條件溫和，產(chǎn)物收率高，產(chǎn)物易純化、反應(yīng)后處理及產(chǎn)物分離簡單方便等特點， 但該類反應(yīng)的立體選擇性差，往往得到兩種異構(gòu)體。近年來，這類反應(yīng)的應(yīng)用得到了小范圍 的發(fā)展，例如2003年上海有機所報道了一種通過1，3-偶極環(huán)加成合成一系列5-氟代烷基 取代的 1H-1, 2, 3-三氮唑的方法，收率較高（Xavier C·，Amrelles S·，Joel C·，Bioorganic Medicinal Letters. 2003. 13. 2601-2605)〇
[0005] 根據(jù)目前報道，1H-1，2, 3-三氮唑類化合物的合成大部分是以取代炔烴和取代疊 氮為原料，以銅、釕、鋅、銥以及金等的金屬催化體系催化的點擊化學(xué)完成的，可以選擇性得 到1，4-二取代或1，5-二取代-1，2, 3-三氮唑，還能夠催化非末端炔烴與疊氮合成三取代 三氮唑。不過點擊化學(xué)用于合成某些特別結(jié)構(gòu)的三氮唑衍生物時還有一定的局限，因此探 索經(jīng)濟(jì)、高效、高選擇性且綠色的合成1H-1，2, 3-三氮唑類化合物至關(guān)重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種具有抗細(xì)菌活性的哌啶鏈接1，2, 3-三氮唑 類化合物及其制備方法，該方法工藝簡單、原料廉價易得、易于控制、目標(biāo)產(chǎn)物收率較高且 重復(fù)性好，合成路線新穎，起始原料均是已工業(yè)化的化學(xué)品，產(chǎn)品均是尚未報道的新產(chǎn)品， 且通過生物活性測定，制得的哌啶鏈接1，2, 3-三氮唑類化合物具有顯著的抗細(xì)菌活性，在 制備抗細(xì)菌藥物中具有較好的應(yīng)用前景。
[0007] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，具有抗細(xì)菌活性的哌啶鏈接 1，2, 3-三氮唑類化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)
，其中R為甲基、 環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基或芐基。
[0008] 本發(fā)明所述的具有抗細(xì)菌活性的哌啶鏈接1，2, 3-三氮唑類化合物的制備方法， 其特征在于包括以下步驟： 步驟（I)R-甲酰乙酸叔丁酯的合成 將2, 2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4, 6-二酮和吡啶加入到二氯甲烷中，于-5-0°C條件 下加入R-甲酰氯化合物，加完后升至室溫，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng) 液的PH為4-5,用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，合并有機相，蒸出有機相得到的產(chǎn)品加入到叔丁醇 中，然后加熱至60-70Γ反應(yīng)完全后濃縮反應(yīng)液，再經(jīng)柱層析分離提純得到R-甲酰乙酸叔 丁酯； 步驟（2) 1，2, 3-三氮唑環(huán)的合成 將R-甲酰乙酸叔丁酯加入到有機溶劑中，再加入堿性催化劑，最后加入4-疊氮 基-1-叔丁氧羰基哌啶，于80-120°C條件下反應(yīng)直至TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，加水后用乙 酸乙酯萃取反應(yīng)液，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌濃縮有機相后經(jīng)柱層析分離提純得到 I-(1-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-1，2, 3-三氮唑類化合物，其中堿性催化劑為 碳酸鉀、哌啶、三乙胺、DBU、二乙胺、脯氨酸或四氫吡咯，優(yōu)選為碳酸鉀，因為該催化劑價廉 易得，且產(chǎn)物收率較高； 步驟（3)脫去叔丁氧羰基基團(tuán) 1-(1-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-1，2, 3-三氮唑類化合物在酸性催化劑 的催化作用下，以二氯甲烷為溶劑，脫去叔丁氧羰基基團(tuán)得到具有抗細(xì)菌活性的哌啶鏈接 1，2, 3-三氮唑類化合物，其中酸性催化劑為三氟乙酸、稀鹽酸或冰醋酸，優(yōu)選為三氟乙酸。
[0009] 進(jìn)一步限定，步驟（1)中反應(yīng)物R-甲酰氯化合物、2, 2-二甲基-1，3-二氧六 環(huán)-4, 6-二酮和吡啶的摩爾比1:1:2。
[0010] 進(jìn)一步限定，步驟（2)中有機溶劑為DMF、DMSO、DCM、乙酸乙酯或1，4-二氧六環(huán)， 優(yōu)選為DMS0,因為該溶劑做反應(yīng)溶劑，產(chǎn)物收率高。
[0011] 進(jìn)一步限定，步驟（2)中反應(yīng)物R-甲酰乙酸叔丁酯、4-疊氮基-1-叔丁氧羰基哌 啶和堿性催化劑的摩爾比為1:1. 2:3。
[0012] 進(jìn)一步限定，步驟（3)中反應(yīng)物1-(1-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯 基-1，2, 3-三氮唑類化合物和酸性催化劑的摩爾比為1:15。
[0013] 本發(fā)明所述的具有抗細(xì)菌活性的哌啶鏈接1，2, 3-三氮唑類化合物在制備抗細(xì)菌 藥物中的應(yīng)用。
[0014] 本發(fā)明所述的具有抗細(xì)菌活性的哌啶鏈接1，2, 3-三氮唑類化合物在制備抗金黃 色葡萄球菌或抗大腸桿菌藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點：（1)該反應(yīng)所得的哌啶鏈接1，2, 3-三氮唑類化合物均是文 獻(xiàn)尚未報道過的新產(chǎn)物；（2)所得產(chǎn)物通過活性測定，具有顯著的抗細(xì)菌活性，對金黃色葡 萄球菌(革蘭氏陽性菌）和大腸桿菌(革蘭氏陰性菌）有良好的抑制作用；（3)起始原料、催 化劑和溶劑均為已工業(yè)化的化學(xué)品，價廉易得，該反應(yīng)路線避免了使用價格昂貴的炔類化 合物做原料；（4)制備過程工藝簡單，易于控制，目標(biāo)產(chǎn)物收率高且重復(fù)性好。
【具體實施方式】
[0016] 以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0017] 實施例1 步驟1 :環(huán)丙基甲酰乙酸叔丁酯2的合成
在反應(yīng)瓶中依次加入4mL二氯甲烷、520mg (3. 6mmol) 2, 2-二甲基-1，3-二氧六 環(huán)-4, 6-二酮和569. 5mg (7. 2mmol)吡啶，反應(yīng)溫度維持為-5-0°C，緩慢加入環(huán)丙基甲酰 氯375mg (3. 6mmol)，滴加完后升至室溫，反應(yīng)3h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，用適量的IN稀 鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH為5,再分別用5mL二氯甲烷萃取反應(yīng)液3次，合并有機相，旋干， 有機相所得到的產(chǎn)品加入3mL叔丁醇中，加熱至70°C，反應(yīng)5h后濃縮反應(yīng)液，再經(jīng)過柱層 析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=20:1)，得到648mg環(huán)丙基甲酰乙酸叔丁酯，收率 97. 7%。1!! NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 3.34 (s，2H)，1.94-1.88 (m, 1H), 1.34 (s，9H)， 0.98-0.94 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 185.2 (M+H+) 〇
[0018] 步驟2 :1-(I-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-環(huán)丙基-1，2, 3-三氮唑 化合物3的合成
將步驟1所得產(chǎn)物2 644. 8mg (3. 5mmol)和原料4-疊氮基-1-叔丁氧羰基哌啶 950. 37mg(4. 2mmol)溶于6mL DMSO中，加入無水碳酸鉀1451mg(10. 5mmol)，反應(yīng)溫度升至 80°C，反應(yīng)24h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完后，向反應(yīng)液中加入60mL水，用乙酸乙酯（20mL*3)萃 取三次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，濃縮有機相得粗產(chǎn)物，柱色譜純化(洗脫劑：石油 醚：乙酸乙酯=10:1)得1- (4-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-環(huán)丙基-1，2, 3-三 氮唑化合物 3 1349mg，收率 98. 2%。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, I H), 4.70 (m, 2 Η), 3.33 (m, 2 Η), 2.71-2.63 (m, 2 Η), 2.36 (m, 2 Η), 2.20-2.13 (m, 1 Η), 2.02 (s, 9 Η), 1.89 (s, 9 Η) ,1.62-1· 57 (m, 2 Η), 1.29-1.25 (m, 2 Η) .MS (ESI) m/z: 393.2 (Μ+Η+) 〇
[0019] 步驟3 :1-(4-哌啶基）-5-環(huán)丙基-4-甲酸叔丁酯基-1，2, 3-三氮唑化合物4的 合成
將化合物3 784. 98mg(2mmol)溶于13mL二氯甲烷中，控制溫度為0°C，滴加三氟乙 酸3. 42g(30mmol)，反應(yīng)3h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入一定量的飽和碳酸 氫鈉溶液，再用二氯甲烷IOmL萃取反應(yīng)液3次，合并有機相，旋干有機相后得到1-(4-哌 啶基）-5_環(huán)丙基-4-甲酸叔丁酯基-1，2, 3-三氮唑化合物4 576. 69mg，收率98. 62%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.85-4.79 (m, I H), 3.37-3.27 (m, 2 H), 2.91-2.84 (m, 2 Η), 2.28-2.17 (m, 2 Η), 2.12 (m, 2 Η), 1.94-1.87 (m, I Η), 1.62 (s, 9 Η), 1.24-1.20 (m, 2 Η), 0.94-0.88 (m, 2 Η). MS (ESI) m/z: 293.2 (Μ+Η+) 〇
[0020] 實施例2 1-(1-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-環(huán)丙基-1，2, 3-三氮唑化合物3的
將環(huán)丙基甲酰乙酸叔丁酯2 644. 8mg(3. 5mmol)和原料4-疊氮基-1-叔丁氧羰基哌啶 950. 37mg(4. 2mmol)溶于 6mL DMSO 中，加入哌啶 894mg(10. 5mmol)，反應(yīng)溫度升至 80°C，反 應(yīng)24h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全后，向反