含量折算），勻速滴加到游離堿溶 液中，控溫15°C，加完后在15°C條件下繼續(xù)攪拌8小時。過濾，濾餅1用適量乙酸乙酯淋洗 后于90ml乙酸乙酯中，15°C條件下攪洗6小時。過濾，濾餅2于50°C下真空干燥，得類白色 固體12. lg，摩爾收率95%，色譜純度99. 92%，XRPD、IR圖分別與圖1、圖2 -致。
[0041] 實施例4氫溴酸沃替西汀α晶型的制備
[0042] 將實施例1中制得的IOg氫溴酸沃替西汀晶體于40ml甲基叔丁基醚/乙酸乙酯 (v/v = 9/1)的混合溶液中，15°C下攪洗3小時。過濾，濾餅于200ml甲基叔丁基醚中，10°C 下攪拌15小時。過濾，濾餅用甲基叔丁基醚淋洗3次，每次20ml。濾餅于45°C下真空干燥， 得類白色固體8. 9g，摩爾收率89%，色譜純度99. 95%。
[0043] 實施例5氫溴酸沃替西汀α晶型的制備
[0044] 將實施例2中制得的IOg氫溴酸沃替西汀晶體于35ml甲基叔丁基醚/乙酸乙酯 (v/v= W/D的混合溶液中，1(TC下攪洗4小時。過濾，濾餅于250ml甲基叔丁基醚中， l〇°C下攪拌12小時。過濾，濾餅用甲基叔丁基醚淋洗3次，每次20ml。濾餅于45°C下真空 干燥，得類白色固體9. 0g，摩爾收率90%，色譜純度99. 94%。
[0045] 實施例6氫溴酸沃替西汀α晶型的制備
[0046] 將實施例3中制得的IOg氫溴酸沃替西汀晶體于40ml甲基叔丁基醚/乙酸乙酯 (v/v= W/D的混合溶液中，5°C下攪洗5小時。過濾，濾餅于2〇〇ml甲基叔丁基醚中，KTC 下攪拌16小時。過濾，濾餅用甲基叔丁基醚淋洗3次，每次20ml。濾餅于45°C下真空干燥， 得類白色固體9. 2g，摩爾收率92%，色譜純度99. 96%。
[0047] 實施例7氫溴酸沃替西汀β晶型的制備
[0048] 將實施例1中制得的IOg氫溴酸沃替西汀晶體于100mL乙酸乙酯中，25°C下攪 洗12小時。過濾，濾餅于50°C下真空干燥，得類白色固體8. 8g，摩爾收率88%，色譜純度 99. 94% 〇
[0049] 實施例8氫溴酸沃替西汀β晶型的制備
[0050] 將實施例2中制得的IOg氫溴酸沃替西汀晶體于100mL乙酸乙酯中，25°C下攪 洗14小時。過濾，濾餅于50°C下真空干燥，得類白色固體8. 9g，摩爾收率89%，色譜純度 99. 95% 〇
[0051] 實施例9氫溴酸沃替西汀β晶型的制備
[0052] 將實施例3中制得的IOg氫溴酸沃替西汀晶體于100mL乙酸乙酯中，25°C下攪 洗16小時。過濾，濾餅于50°C下真空干燥，得類白色固體9. 0g，摩爾收率90%，色譜純度 99. 96 % 〇
[0053] 對比例1氫溴酸沃替西汀α晶型的制備（重復CN101472906A的制備方法）
[0054] 將10. 0克沃替西汀游離堿溶解于150ml熱的乙酸乙酯中，加入3. 65ml48 %的氫溴 酸，另外加入50ml的乙酸乙酯，室溫下攪拌1小時。過濾，濾餅于20°C真空干燥過夜，得類 白色固體。
[0055] 對比例2氫溴酸沃替西汀β晶型的制備（重復CN101472906A的制備方法）
[0056] 將10. 0克沃替西汀游離堿溶解于100mL乙酸乙酯中，加入3. 74ml 48%的氫溴酸， 室溫下攪拌過夜。過濾，濾餅于50°C真空干燥過夜，得類白色固體。
[0057] 按實施例1-9及其對比例1-2方法制得樣品進行各項檢測，結(jié)果見表1。
[0058] 表1 :實施例1-9及其對比例1-2方法制得樣品檢測結(jié)果
[0059]
[0061] 由表1中的數(shù)據(jù)可知，按實施例1-3、實施例4-6、實施例7-9制得氫溴酸沃替 西汀產(chǎn)品的摩爾收率分別為91 % -95 %、89 % -92 %、88 % -90%，即由本發(fā)明方法制得 α晶型、β晶型的摩爾總收率（摩爾總收率為實施例1或2或3的摩爾收率乘以實施 例4-9中相應(yīng)的摩爾收率的乘積）分別為81% -87%、80% -86%，按照對比例1、對比例 2(CN101472906A的制備方法，重復10次）方法制備所得氫溴酸沃替西汀的收率分別為 70 % -80 %、65 % -78 %;按實施例1-9制得氫溴酸沃替西汀產(chǎn)品的色譜純度高達99. 9 %，未 檢出大于0. 1%的雜質(zhì)，而按對比例1、對比例2制得氫溴酸沃替西汀的色譜純度在分別在 96%-98. 5%、95. 5%-98. 8%，有大于0. 1%的雜質(zhì)檢出；按實施例1-3制得氫溴酸沃替西 汀產(chǎn)品的XRPD圖皆為圖1，按實施例4-6、實施例7-9制得氫溴酸沃替西汀的分別為α晶 型、β晶型，按對比例1制得的為氫溴酸沃替西汀為α晶型或乙酸乙酯溶劑化物與α晶 型混合物，按對比例2制得的為氫溴酸沃替西汀為β晶型或乙酸乙酯溶劑化物與α晶型 混合物。
[0062] 本發(fā)明提供的氛漠酸沃替西汀晶體的具有純度尚、收率尚等優(yōu)點，其制備方法穩(wěn) 定、操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。更重要的是，該晶體可以在適當?shù)臈l件下穩(wěn)定、高收率、高 色譜純度地轉(zhuǎn)化成α晶型和β晶型，解決了現(xiàn)有技術(shù)重復性、產(chǎn)品收率和質(zhì)量差等缺點。
【主權(quán)項】
1. 一種氫溴酸沃替西汀晶體，其使用Cu-K a輻射，以20角度表示的粉末X-射線衍 射譜圖中，在8. 55±0. 2、13. 05±0. 2、13. 44±0. 2、14. 46±0. 2、15. 20±0. 2、16. 63±0. 2、 16. 94±0. 2、17. 22±0. 2、17. 85±0. 2、19. 83±0. 2、20. 43±0. 2、21. 33±0. 2、23. 14±0. 2、 23. 60±0. 2、24. 77±0. 2、26. 25±0. 2、26. 72±0. 2、26. 96±0. 2、29. 69±0. 2、30. 52±0. 2、 33. 33±0. 2、33. 89±0. 2、34. 89±0. 2、35. 54±0. 2、37. 03±0. 2、和38. 33±0. 2處具有衍 射峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸沃替西汀晶體，其粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)為：3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氫溴酸沃替西汀晶體，具有與圖1本質(zhì)上相同的粉末X-射線 衍射圖。4. 權(quán)利要求1-3中任一項所述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，包括下列步驟： (a) 將沃替西汀游離堿溶解于乙酸乙酯中，溶解溫度為10_30°C; (b) 過濾步驟（a)得到的溶液，并將濾液冷卻至0-20°C后，保溫滴加氫溴酸，滴畢后繼 續(xù)保溫攪拌2-10小時； (c) 過濾步驟（b)中攪拌后的混合物，得濾餅1，所述濾餅1用乙酸乙酯淋洗后，于乙酸 乙酯中0-20°C下攪洗2-8小時； (d) 過濾步驟（c)中攪拌后的混合物，得濾餅2,所述濾餅2于30-50°C下真空干燥，即 得廣品。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，所述步驟（a)中得到的沃替西汀游離堿乙酸 乙酯溶液，為每lg沃替西汀游離堿溶于20-70ml乙酸乙酯中，優(yōu)選為30-50ml。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，所述步驟（b)中沃替西汀游離堿與氫溴酸的 摩爾比為1:1-1:3,優(yōu)選為1:1-1:2,更優(yōu)選為1:1-1:1. 5。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，所述步驟（c)中濾餅1淋洗后，于乙酸乙酯 中攪洗，攪洗所用的乙酸乙酯的用量按4-10ml/lg沃替西汀游離堿計。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，所述步驟（b)中所用氫溴酸以氫溴酸水溶液 劑計，重量百分比濃度為40% -50%，優(yōu)選地為42. 3%。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氫溴酸沃替西汀晶體，其以2θ表示的粉末X-射線衍射圖在8.55±0.2、13.05±0.2、13.44±0.2、14.46±0.2、15.20±0.2、16.63±0.2、16.94±0.2、17.22±0.2、17.85±0.2、19.83±0.2、20.43±0.2、21.33±0.2、23.14±0.2、23.60±0.2、24.77±0.2、26.25±0.2、26.72±0.2、26.96±0.2、29.69±0.2、30.52±0.2、33.33±0.2、33.89±0.2、34.89±0.2、35.54±0.2、37.03±0.2、和38.33±0.2處有衍射峰。此外，本發(fā)明還公開了該晶型的制備方法。本發(fā)明的氫溴酸沃替西汀晶體及其制備方法，具有重復性好、操作簡便、產(chǎn)物穩(wěn)定性好，收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D295/096
【公開號】CN105017176
【申請?zhí)枴緾N201510389271
【發(fā)明人】袁峰泉, 趙佳, 楊婷婷, 陳令武, 金榮慶
【申請人】揚子江藥業(yè)集團有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年7月3日