Ip化合物及它們在治療中的應(yīng)用
【專利說明】
[0001] 本申請為申請日為2011年1月27日，申請?zhí)枮?01180008030. 1，發(fā)明名稱為 " 1- (5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基）-3- [2-氟-4- (1-甲基-2-氧代-2, 3-二氫-IH-咪 唑并[4, 5-B]吡啶-7-基氧基）-苯基]-脲和相關(guān)化合物及它們在治療中的應(yīng)用"的發(fā)明 專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請
[0003] 本申請涉及2010年2月1日提交的美國專利申請?zhí)?1/300, 085,通過參考將其內(nèi) 容全部并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明通常涉及治療化合物的領(lǐng)域，更具體地，涉及特定化合物（為了方便，在本 文中統(tǒng)稱為"IP化合物"），其特別可用于治療癌癥，例如，由突變RAS表征（例如驅(qū)動(dòng)）的 癌癥（"突變RAS癌癥"）。本發(fā)明還涉及包含這種化合物的藥物組合物、以及這種化合物 和組合物在癌癥如突變RAS癌癥的治療中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0005] 在本文中引用了大量專利和出版物以便更全面地描述和公開本發(fā)明和本發(fā)明所 屬的技術(shù)狀態(tài)。通過參考將這些參考文獻(xiàn)的每一個(gè)全部并入本文中，使得其程度仿佛與通 過參考將各單獨(dú)文獻(xiàn)具體和單獨(dú)指出以并入本文中相同。
[0006] 在包含所附的權(quán)利要求書的本說明書中各處，除非需要另外說明，否則詞"包含" 及變形如"包括"和"含有"應(yīng)被理解為含有如下含義：包含所述的整數(shù)或步驟，或者整數(shù)或 步驟的組，但是不排除任意其他整數(shù)或步驟，或者整數(shù)或步驟的組。
[0007] 必須注意，本說明書和所附的權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"和"該" 包含了所指對象的復(fù)數(shù)，除非在內(nèi)容中明確地表明不是這樣。因此，例如提及"藥物載體"包 括兩種以上這種載體的混合物等。
[0008] 本文中經(jīng)常將范圍表示為從"約" 一個(gè)特定值和/或到"約"另一個(gè)特定值。當(dāng)表 示這種范圍時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方式包括從一個(gè)特定值和/或到另一個(gè)特定值。類似地，當(dāng)通過 使用先行詞"約"將值表示為近似值時(shí)，應(yīng)理解，特定的值形成另一個(gè)實(shí)施方式。
[0009] 本發(fā)明包括可用于理解本發(fā)明的信息。不承認(rèn)本文中提供的任意信息是現(xiàn)有技術(shù) 或與要求的本發(fā)明相關(guān)，或者具體或暗示地引用的任何出版物是現(xiàn)有技術(shù)。
[0010] 癌癥和RAS
[0011] RAS蛋白是小的鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，其是生長因子、細(xì)胞因子和激素受體的下 游。這些細(xì)胞表面受體激活稱作鳥嘌呤-核苷酸交換因子（GNEF)的蛋白，所述鳥嘌呤-核 苷酸交換因子（GNEF)用⑶P代替RAS蛋白上的GTP，從而刺激RAS活化。稱作GTP酶-激 活蛋白（GAPs)的其他蛋白刺激RAS的固有GTP酶活性，從而促進(jìn)GTP水解并將RAS返回至 其失活的GDP結(jié)合狀態(tài)。活化的RAS與幾種效應(yīng)蛋白結(jié)合，包括磷酸肌醇3-激酶（PI3K)、 蛋白激酶的RAF族、以及Ral鳥嘌呤-核苷酸交換因子。這些效應(yīng)物又對控制細(xì)胞增殖、老 化、存活和分化的信號(hào)通路的活性進(jìn)行控制。在哺乳動(dòng)物中存在三種RAS基因，稱作HRAS、 KRAS和NRAS，且它們提供重疊但不守恒的功能。
[0012] RAS蛋白在癌癥中也是重要的。20-30%的人體腫瘤在一個(gè)RAS基因中窩藏身體 功能獲得性突變。最通常地，它們涉及用于甘氨酸12 (G12)、甘氨酸13 (G13)和谷氨酰胺 61 (Q61)的密碼子，且這些突變通過不同的機(jī)理損害RAS的GAP刺激的固有GTP酶活性，從 而將其陷入在活性GTP結(jié)合狀態(tài)中，并使得可促進(jìn)腫瘤形成。參見，例如，Downward，2003 ; Young 等人，2009 和 Bos，1989。
[0013]
[0014] RAS 和 BRAF
[0015] 活性RAS蛋白激活包括RAF族的蛋白的幾種下游效應(yīng)物。存在三種RAF蛋白， ARAF，BRAF和CRAF?；罨腞AF使稱作MEK的第二蛋白激酶磷酸化和活化，然后其使稱作 ERK的第三蛋白激酶磷酸化和活化。ERK使大量胞質(zhì)和核底物磷酸化，從而控制細(xì)胞進(jìn)程如 增殖、存活、分化和老化。
[0016] BRAF在癌癥中是重要的，因?yàn)槠湓诩s2%的人體癌癥，特別是在黑素瘤（43%的 情況）、甲狀腺（45% )、卵巢（10% )和結(jié)腸直腸（13% )癌癥中發(fā)生突變。相反，ARAF和 CRAF突變在人體癌癥中非常少。然而，應(yīng)注意，在癌癥細(xì)胞中，致癌的RAS不通過BRAF傳導(dǎo) 信號(hào)，而是專門通過CRAF傳導(dǎo)信號(hào)以激活MEK。
[0017] 在癌癥中在BRAF中描述了超過100種不同的突變，但是一種突變（在位置600處 谷氨酸代替纈氨酸）占據(jù)了發(fā)生的突變的約90%。這種突變將BRAF激活500倍并使得其 可以刺激構(gòu)成的ERK和NFkB信號(hào)傳導(dǎo)，刺激存活和增殖。因此， v6weBRAF可以轉(zhuǎn)換細(xì)胞如 成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞。癌癥細(xì)胞中的v6cicieBRAF的抑制抑制了細(xì)胞增殖并誘發(fā)體外和體內(nèi) 的細(xì)胞凋亡，其抑制了腫瘤細(xì)胞生長，從而證實(shí) v6toeBRAF是治療靶點(diǎn)。
[0018] 在絕大多數(shù)癌癥中，BRAF和RAS突奪是相互棑他的。這提供了暗示如下的基因證 據(jù)：這些蛋白在相同通道上且它們在癌癥細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)相同的進(jìn)程。然而，在癌癥細(xì)胞中在致 癌的BRAF和致癌的RAS功能之間存在明顯的差別。首先，RAS激活幾條通道，而BRAF已知 僅激活MEK/ERK通道。結(jié)果，BRAF突變細(xì)胞更依賴于MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)，因此與其中RAS發(fā) 生突變的細(xì)胞相比，對BRAF或MEK抑制劑顯著地更敏感。參見，例如，Garnett等人，2004 ; Wellbrock 等人，2004 ;Gray-Schopfer 等人，2007 ;Solit 等人，2006。
[0019] 相關(guān)化合物
[0020] Niculescu-Duvaz 等人，2006 (TO 2006/043090 Al)在其中的 41 和 43 頁描述了下 列類別的化合物。所述化合物被描述為可用于治療癌癥，特別是突變BRAF癌癥的BRAF抑 制劑。
[0021]
[0022]
[0023] 另外，Niculescu-Duvaz等人，2006提供了下列實(shí)例：
[0024]
[0025] Niculescu-Duvaz 等人，2007 (TO 2007/125330 Al)在其中的 57 和 58 頁描述了下 列類別的化合物。所述化合物被描述為可用于治療癌癥，特別是突變BRAF癌癥的BRAF抑 制劑。
[0026]
[0029] 本發(fā)明提供了替代化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)基元的特定組合，且例如，與一種或多 種結(jié)構(gòu)相關(guān)的已知化合物相比，其提供令人驚訝和出乎意料的活性（例如，對突變RAS癌癥 的活性）。
[0030] 盡管已知結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物為BRAF抑制劑，但是尚未預(yù)測，所要求的化合物對于 突變RAS癌癥是活性的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0031] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本文中所述的特定化合物（為了方便，在本文中統(tǒng)稱為 "1卩化合物"）。
[0032] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種包含本文中所述的IP化合物的組合物（例如，藥物 組合物）、和藥用載體或稀釋劑。
[0033] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及制備組合物（例如，藥物組合物）的方法，所述方法包括 將本文中所述的IP化合物與藥用載體或稀釋劑混合的步驟。
[0034] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種治療方法，包括對需要治療的受治療者給予治療有 效量的優(yōu)選為藥物組合物形式的本文中所述的IP化合物。
[0035] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及將本文中所述的IP化合物用于通過治療來對人體或動(dòng) 物體進(jìn)行治療的方法中。
[0036] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及本文中所述的IP化合物在制備用于治療的藥物中的應(yīng) 用。
[0037] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述治療是癌癥的治療。
[0038] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是實(shí)體瘤癌癥（solid tumour cancer)。
[0039] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是胰腺癌；甲狀腺（例如，濾泡狀；未分化的乳頭狀） 癌；結(jié)直腸癌；精原細(xì)胞瘤；骨髓增生異常綜合征（MDS);肺癌（例如，肺腺癌）；肝癌；白血 ?。ɡ纾毙运栊园籽。ˋML));黑素瘤；膀胱癌；腎癌；乳腺癌，卵巢癌癥，膽管癌癥或 神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是胰腺癌。
[0041] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是甲狀腺癌。
[0042] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是結(jié)直腸癌。
[0043] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是精原細(xì)胞瘤。
[0044] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是骨髓增生異常綜合征（MDS)。
[0045] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是肺癌。
[0046] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是肺腺癌。
[0047] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是肝癌。
[0048] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是白血病。
[0049] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是急性髓性白血?。ˋML)。
[0050] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是黑素瘤。
[0051] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是膀胱癌。
[0052] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是腎癌。
[0053] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是乳腺癌。
[0054] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是卵巢癌。
[0055] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是膽管癌。
[0056] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
[0057] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是突變RAS癌癥（例如，突變RAS胰腺癌等）。
[0058] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥的特征在于或特征進(jìn)一步在于腫瘤干細(xì)胞。
[0059] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述治療還包括利用一種或多種其他治療劑或療法，例如一 種或多種其他抗癌藥劑或療法進(jìn)行治療。
[0060] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種試劑盒，其包括（a)本文中所述的IP化合物，優(yōu)選 為藥物組合物的形式且以適當(dāng)?shù)娜萜骱?或以適當(dāng)?shù)陌b提供；和（b)使用說明，例如，關(guān) 于如何給予所述化合物的書面說明。
[0061] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及可通過本文中所述的合成方法或者包含本文中所述的 合成方法的方法獲得的IP化合物。
[0062] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及通過本文中所述的合成方法或者包含本文中所述的合 成方法的方法獲得的IP化合物。
[0063] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及本文中所述的新型中間體，其適合用于本文中所述的合 成方法中。
[0064] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及本文中所述的這種新型中間體在本文中所述的合成方 法中的應(yīng)用。
[0065] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明一個(gè)方面的特征和優(yōu)選實(shí)施方式也屬于本發(fā)明 的其他方面。
【附圖說明】
[0066] 圖1示出了幾種本發(fā)明的化合物：AA-01、AA-02、AA-03和AA-04的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0067] 圖2示出了幾種本發(fā)明的化合物：BB-01和BB-02的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0068] 圖3示出了幾種比較化合物：XX-01、XX-02、XX-03和XX-04的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0069] 圖4是示出對于化合物AA-01，一系列細(xì)胞系的每一個(gè)的GI5tl與麗266. 4細(xì)胞系的 GI5tl的比率的柱狀圖。所述一系列細(xì)胞系是（a) -組突變BRAF(mutBRAF)細(xì)胞系：WM266. 4、 A375M、UACC62 ; (b) -組突變 RAS(mutRAS)細(xì)胞系：SW620、HCT116 和 WM1361 ;和（c) 一組 野生型 BRAF 和 RAS (wtBRAFT/RAS)細(xì)胞系：SKMEL23、KM12 和 BT474。
[0070] 圖5是示出對于化合物BB-Ol，一系列細(xì)胞系的每一個(gè)的GI5tl與麗266. 4細(xì)胞系 的GI5tl的比率的柱狀圖。所述一系列細(xì)胞系與圖4相同。
[0071] 圖6是示出對于化合物BB-02, 一系列細(xì)胞系的每一個(gè)的GI5tl與麗266. 4細(xì)胞系 的GI5tl的比率的柱狀圖。所述一系列細(xì)胞系與圖4相同。
[0072] 圖7是示m對于比較化合物XX-Ol，一系列細(xì)胞系的每一個(gè)的GI5tl與WM266. 4細(xì) 胞系的GI5tl的比率的柱狀圖。所述一系列細(xì)胞系與圖4相同。
[0073] 圖8是示m對于比較化合物XX-02, 一系列細(xì)胞系的每一個(gè)的GI5tl與WM266. 4細(xì) 胞系的GI5tl的比率的柱狀圖。所述一系列細(xì)胞系與圖4相同。
[0074] 圖9是示m對于比較化合物XX-03, 一系列細(xì)胞系的每一個(gè)的GI5tl與WM266. 4細(xì) 胞系的GI5tl的比率的柱狀圖。所述一系列細(xì)胞系與圖4相同。
[0075] 圖10是示出對于比較化合物XX-04, 一系列細(xì)胞系的每一個(gè)的GI5tl與WM266. 4細(xì) 胞系的GI5tl的比率的柱狀圖。所述一系列細(xì)胞系與圖4相同。
[0076] 圖11是對于利用化合物AA-Ol的治療和對照，相對腫瘤體積作為突變RAS細(xì)胞系 SW620的小鼠異種移植的時(shí)間（天）的函數(shù)的圖。
[0077] 圖12是對于利用化合物BB-02的治療和對照，相對腫瘤體積作為突變RAS細(xì)胞系 SW620的小鼠異種移植的時(shí)間（天）的函數(shù)的圖。
[0078] 圖13是對于利用化合物AA-Ol的治療和對照，相對腫瘤體積作為突變BRAF細(xì)胞 系A(chǔ)375的小鼠異種移植的時(shí)間（天）的函數(shù)的圖。
[0079] 圖14是對于利用化合物BB-02的治療和對照，相對腫瘤體積作為突變BRAF細(xì)胞 系A(chǔ)375的小鼠異種移植的時(shí)間（天）的函數(shù)的圖。
[0080] 圖15是對于利用比較化合物XX-Ol的治療和對照，相對腫瘤體積作為突變RAS細(xì) 胞系SW620的小鼠異種移植的時(shí)間（天）的函數(shù)的圖。
[0081] 圖16是對于利用比較化合物XX-02的治療和對照，相對腫瘤體積作為突變RAS細(xì) 胞系SW620的小鼠異種移植的時(shí)間（天）的函數(shù)的圖。
[0082] 圖17是對于利用比較化合物XX-03的治療和對照，相對腫瘤體積作為突變RAS細(xì) 胞系SW620的小鼠異種移植的時(shí)間（天）的函數(shù)的圖。
[0083] 圖18是對于利用比較化合物XX-04的治療和對照，相對腫瘤體積作為突變RAS細(xì) 胞系SW620的小鼠異種移植的時(shí)間（天）的函數(shù)的圖。
[0084] 圖19是對于利用比較化合物XX-02的治療和對照，相對腫瘤體積作為突變BRAF 細(xì)胞系A(chǔ)375的小鼠異種移植的時(shí)間（天）的函數(shù)的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0085] 化合物
[0086] 本發(fā)明涉及與下列化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)的特定化合物：
[0088] 與已知化合物相比，本發(fā)明化合物的特征在于結(jié)構(gòu)基元的特定組合，具體地：
[0089] (A) 1-甲基-2-氧代-2, 3-二氫-IH-咪唑并[4, 5-b]吡啶-7-基氧基基元：
[0090]
[0091] (B)連接的2-氟-苯-1，4-二基部分或連接的萘-1，4-二基基元：
[0092]
[0093] (C) 1- (5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基）-脲基基元，其中苯基任選地含有間 位或?qū)ξ蝗〈?br>[0094]
[0095] 沒有已知化合物具有所有三種這些基元。此外，利用化合物(包括已知化合物）的 比較研宄表明，令人驚訝和出乎意料地，與缺乏這些基元的一種或多種的比較化合物相比， 具有所有三種基元的化合物（即，所要求的化合物）對突變RAS癌癥具有實(shí)質(zhì)上更好的活 性。
[0096] 因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及下式化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物（在本 文中統(tǒng)稱為"IP化合物"）：
[0100] 且其中-R 獨(dú)立地為-H、-Me、-F、-Cl、-Br 或-I ;
[0101] 且其中-R位于苯環(huán)上的間位或?qū)ξ簧稀?br>[0102] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化 物，其中-R a獨(dú)立地為-H、-Me、-F、-Cl、-Br或-1，并且其中-Ra位于苯環(huán)上的間位或?qū)ξ?上：
[0103]
[0104] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化 物，其中-R a獨(dú)立地為-H、-Me、-F、-Cl、-Br或-I :
[0105]
[0106] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化 物，其中-R a獨(dú)立地為-H、-Me、-F、-Cl、-Br或-I :
[0107]
[0108] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Ra獨(dú)立地為-H、-Me、-F或-Cl。
[0109] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Ra獨(dú)立地為-H或-Me。
[0110] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Ra獨(dú)立地為-H0
[0111] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Ra獨(dú)立地為-Me 〇
[0112] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Ra獨(dú)立地為-F或-Cl 〇
[0113] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Ra獨(dú)立地為-F0
[0114] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Ra獨(dú)立地為-Cl 〇
[0115] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下列化合物（即，AA-01)及其藥用鹽、水合物 和溶劑化物：
[0116]
[0117] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下列化合物（即，AA-02)及其藥用鹽、水合物 和溶劑化物：
[0118]
[0119] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下列化合物（即，AA-03)及其藥用鹽、水合物 和溶劑化物：
[0120]
[0121] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下列化合物（即，AA-04)及其藥用鹽、水合物 和溶劑化物：
[0122]
[0123] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化 物，其中-R b獨(dú)立地為-H、-Me、-F、-C1、-Br或-1，且其中-R B位于苯環(huán)上的間位或?qū)ξ簧希?br>[0124]
[0125] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化 物，其中-R b獨(dú)立地為-H、-Me、-F、-Cl、-Br或-I :
[0126]
[0127] 及其藥用鹽、水合物和溶劑化物，其中-Rb獨(dú)立地為-H、-Me、-F、-CU -Br或-I :
[0128]
〇
[0129] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Rb獨(dú)立地為-H、-Me、-F或-CL·
[0130] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Rb獨(dú)立地為-H或-Me。
[0131] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Rb獨(dú)立地為-H。
[0132] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Rb獨(dú)立地為-Me 〇
[0133] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Rb獨(dú)立地為-F或-CL·
[0134] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Rb獨(dú)立地為-F。
[0135] 在一個(gè)實(shí)施方式中，-Rb獨(dú)立地為-Cl 〇
[0136] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下列化合物（即，BB-01)及其藥用鹽、水合物 和溶劑化物：
[0137]
[0138] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下列化合物（即，BB-02)及其藥用鹽、水合物 和溶劑化物：
[0139]
[0140] MA
[0141] 應(yīng)理解，為了清楚而在單獨(dú)實(shí)施方式的內(nèi)容中描述的本發(fā)明的特定特征也可 以在單一實(shí)施方式中以組合提供。相反，為了簡潔而在單一實(shí)施方式的內(nèi)容中描述的 本發(fā)明的各種特征也可以單獨(dú)或以任意合適的亞組合的方式提供。涉及由變量（例 如，-J-、-R、-R A、-Rb等）表示的化學(xué)基團(tuán)的實(shí)施方式的所有組合都由本發(fā)明具體包括且公 開在本文中，如同將各個(gè)和所有組合單獨(dú)和明確地公開那樣，到這種組合包括作為穩(wěn)定的 化合物（即，可以分離、表征和試驗(yàn)生物活性的化合物）的化合物的程度。另外，描述這種 變量的實(shí)施方式中列出的化學(xué)基團(tuán)的所有亞組合也由本發(fā)明具體包括并公開在本文中，如 同將化學(xué)基團(tuán)的各個(gè)和所有這種亞組合單獨(dú)和明確地公開在本文中那樣。
[0142] 基本純的形式
[0143] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本文中所述的IP化合物，其為基本純的形式和/或基本不 含雜質(zhì)的形式。
[0144] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所