一種小兒用頭孢美唑鈉化合物實體及其制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種小兒用頭孢美唑鈉化合物實體及其制劑，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢美唑鈉，化學(xué)名稱為：（6R，7S)-7-[[2-(氰甲基硫）乙酰]氨基]-7-甲 氧基-3-[ (1-甲基四唑-5-基）硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，中文別名：先鋒密林，先鋒美他醇。
[0003] 頭孢美唑鈉為第二代頭孢菌素，具有廣泛的抗革蘭氏陰性、陽性及厭氧菌的作用。 其抗革蘭氏陰性菌及厭氧菌的抗菌譜比第一代廣，也不同于第三代頭孢菌素，它對葡萄球 菌和其他革蘭氏陽性菌也有較強(qiáng)的抗菌作用。特別對大腸桿菌、肺炎桿菌及奇異變形桿菌 效果很好，對吲哚陽性變形桿菌也有效。對假單胞菌屬和不動桿菌屬耐藥。本品對β-內(nèi) 酰胺酶穩(wěn)定（包括耐青霉素及頭孢菌素的酶）。給健康人靜注lg，10分鐘時血藥濃度188 微克/毫升；靜滴Ig歷時1小時，滴完時為76微克/毫升；6小時血藥濃度分別為1. 9微 克/_升、2.7微克/毫升tl/2約1小時。在膽汁中有較尚濃度。在體內(nèi)幾乎不被代謝， 6小時內(nèi)有85%~90%原型藥物由尿中排出，尿藥濃度甚高。臨床用于敏感菌所致的敗血 癥、呼吸系統(tǒng)感染、膽道感染、腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、子宮感染。同時也適用于對青霉素、頭 孢菌素及氨基糖甙類無效的感染。
[0004] 申請?zhí)枮?01010100852. X公開了一種頭孢美唑鈉的精制方法，頭孢美唑鈉化合 物通過酸堿反應(yīng)，大孔樹脂和活性炭吸附，以達(dá)到純化目的，增加了生產(chǎn)步驟，導(dǎo)致總收率 降低，大孔樹脂吸附頭孢美唑后，用大量溶媒洗脫，后處理復(fù)雜，大大增加了生產(chǎn)成本。
[0005] 目前，頭孢美唑鈉國內(nèi)各制劑生產(chǎn)廠家主要是依靠進(jìn)口原料進(jìn)行分裝制得，中國 也有廠家生產(chǎn)本品，但收率和產(chǎn)品純度都較低。兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有 關(guān)物質(zhì)引起的副作用會表現(xiàn)得尤為明顯，控制藥物中有關(guān)物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤 為重要。如何提高小兒用頭孢美唑鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益 和經(jīng)濟(jì)效益。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007] -種小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，該頭孢美唑鈉化合物實體的結(jié)構(gòu)如式（I ) 所示，
[0008]
[0009] (I)。
[0010] 頭孢美唑鈉化合物通過以下步驟制備得到：
[0011] (1)將頭孢美唑鈉粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0012] (2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩， 控溫冷凍后取出；
[0013] (3)去除有機(jī)相，固體融化后，0_5°c下，緩慢滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，丙酮 洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。
[0014] 優(yōu)選地，步驟（1)中，頭孢美唑鈉溶液濃度不超過0. 3g/ml。
[0015] 優(yōu)選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0016] 優(yōu)選地，步驟（2)中，所述萃取劑與步驟（1)中水的體積比為1:100~200。
[0017] 優(yōu)選地，控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點。
[0018] 優(yōu)選地，步驟（2)中，冷凍至水相部分或完全凍結(jié)后取出。
[0019] 本發(fā)明還提供一種包含上述小兒用頭孢美唑鈉化合物實體的制劑，為無菌粉針 劑。
[0020] 上述技術(shù)方案具有如下有益效果：冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大， 使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從而提高了頭孢美唑鈉中的有機(jī)雜質(zhì)在萃取劑中 的溶解度，降低了成品中的雜質(zhì)含量；同時水凝固成冰的過程中，由于有機(jī)雜質(zhì)在冰中被擠 出，進(jìn)一步提高了萃取效率，降低雜質(zhì)含量；通過該制備方法制得的頭孢美唑鈉相對于傳統(tǒng) 工藝，具有雜質(zhì)少、純度高等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0021] 下面進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實施方式】：
[0022] 實施例1
[0023] (1)稱取頭孢美唑鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30~40°C攪拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0024] (2)攪拌下向上述濾液中加入IOml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充 滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0025] (3)去除有機(jī)相，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，0_5°C下，約1小時滴加5000ml丙酮， 慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。最大單 雜 0· 33%，總雜 0· 54%。
[0026] 實施例2
[0027] (1)稱取頭孢美唑鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30~40°C攪拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0028] (2)攪拌下向上述濾液中加入5ml氯仿，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且氣 泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍3h后取出；
[0029] (3)去除有機(jī)相，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，0_5°C下，約1小時滴加5000ml丙酮， 慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。最大單 雜 0· 41%，總雜 0· 70%。
[0030] 實施例3
[0031] (1)稱取頭孢美唑鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30~40°C攪拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0032] (2)攪拌下向上述濾液中加入IOml乙醚，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且 氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0033] (3)去除有機(jī)相，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，0_5°C下，約1小時滴加5000ml丙酮， 慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。最大單 雜 0· 37%，總雜 0· 65%。
[0034] 實施例4
[0035] 將上述實施例制備得到的頭孢美唑鈉，分別在A級層流下采用氣流分裝機(jī)在氮氣 保護(hù)下將原藥按照1.0 g/瓶分裝在滅菌小瓶中，控制環(huán)境溫濕度為20~24°C，濕度小于 40%，得到注射用頭孢美唑鈉無菌粉針制劑。
[0036] 實施例5 (對比例）
[0037] 按照申請?zhí)枮?01010100852.X實施例1制備頭孢美唑鈉。最大單雜0.72%，總雜 1. 13%〇
[0038] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的較佳具體實施例。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無 需創(chuàng)造性勞動就可以根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù) 人員依本發(fā)明的構(gòu)思在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上通過邏輯分析、推理或者有限的實驗可以得到的 技術(shù)方案，皆應(yīng)在由權(quán)利要求書所確定的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，該頭孢美唑鈉化合物實體的結(jié)構(gòu) 如式（I)所示，2. 如權(quán)利要求1所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述頭孢美唑鈉 化合物通過以下步驟制備得到： (1) 將頭孢美唑鈉粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾； (2) 攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫 冷凍后取出； (3) 去除有機(jī)相，固體融化后，0-5°C下，緩慢滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，丙酮洗 滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。3. 如權(quán)利要求2所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述步驟（1)中， 頭孢美唑鈉溶液濃度不超過0. 3g/ml。4. 如權(quán)利要求2所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述萃取劑為乙 酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。5. 如權(quán)利要求2所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述步驟（2)中， 所述萃取劑與步驟（1)中水的體積比為1:100~200。6. 如權(quán)利要求2所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述控溫冷凍溫 度大于萃取劑的熔點。7. 如權(quán)利要求2所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述步驟（2)中， 冷凍至水相部分或完全凍結(jié)后取出。8. -種包含如權(quán)利要求1至7中任意一項所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體的制 劑，其特征在于，所述制劑為無菌粉針劑。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，結(jié)構(gòu)式如下：通過以下步驟制備得到：(1)將頭孢美唑鈉粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；(2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；(3)去除有機(jī)相，固體融化后，0-5℃下，緩慢滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，丙酮洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。通過該制備方法制得的頭孢美唑鈉相對于傳統(tǒng)工藝，具有雜質(zhì)少、純度高等優(yōu)點。
【IPC分類】A61K9/14, A61P31/04, C07D501/12, C07D501/57, A61K31/546
【公開號】CN104910193
【申請?zhí)枴緾N201510280292
【發(fā)明人】陳宇東, 厲達(dá)中
【申請人】浙江長典醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2015年5月28日