具有mek激酶抑制功能的化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物及其制備方法與應(yīng)用，特別是涉及具有MEK激酶抑制功能的化 合物及其制備方法與應(yīng)用。屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK)是 1980 年代 中期發(fā)現(xiàn)的具有重要作用的蛋白激酶，是細(xì)胞中重要的核心信號(hào)通路。MPK通路主要分為 四類亞族：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK(extracellular signal-regulated kinase)通路，JNK 通路，p38通路和ERK5通路。ERK通路是MAPK通路中的一個(gè)重要家族，主要由三個(gè)核心蛋白 激酶RAF、MEK(Mitogen-activated and Extracellular signal-regulated Kinase)和ERK 組成，相互間順序激活，共同組成一個(gè)準(zhǔn)確高效的信號(hào)傳遞網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。在靜息細(xì) 胞內(nèi)ERK為靜止型，當(dāng)其接受上游活化分子的磷酸化調(diào)控后即變成有活性的狀態(tài)。ERK接受 膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號(hào)并將信號(hào)帶入細(xì)胞核內(nèi)，使核內(nèi)一些轉(zhuǎn)錄因子（如Elk-1、c-f 〇S 等）磷酸化，最終通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化水平進(jìn)而調(diào)芐基因的表達(dá)水平；另外，ERK也 可以使細(xì)胞質(zhì)中的許多底物磷酸化，進(jìn)而影響細(xì)胞骨架的構(gòu)造和其他的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。
[0003] RAF/MEK/ERK信號(hào)通路主要參與細(xì)胞發(fā)育、生長、分化等重要過程，其功能上調(diào)與 腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。所以抑制該通路早已成為新型抗腫瘤藥物的研究焦點(diǎn)之一，如RAF 抑制劑索拉非尼已于2005年由FDA批準(zhǔn)上市，用于晚期腎癌等實(shí)體腫瘤的治療。目前還有 一些RAF抑制劑和MEK抑制劑處于抗腫瘤臨床實(shí)驗(yàn)中。而且，越來越多的研究證實(shí)，此通 路在病毒感染和復(fù)制中也發(fā)揮著極其重要的作用。選擇性阻斷此通路可阻止多種病毒的繁 殖，包括流感病毒、單純皰疹病毒、肝炎病毒、痘苗病毒、免疫缺陷病毒、水泡性口炎病毒等 等。此外，炎癥和許多其他疾病如神經(jīng)性疼痛、慢性阻塞性肺疾病、肥厚型心肌病、心法西奧 皮膚（CFC)綜合征、亨廷頓舞蹈癥等的發(fā)生、發(fā)展也與ERK通路的上調(diào)有關(guān)。
[0004] MEKl和MEK2是兩個(gè)緊密相關(guān)的，具有雙特異性的酪氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在 RAF/MEK/ERK信號(hào)通路中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。MEKl和MEK2具有79 %的氨基酸同源性，且 具有同等的磷酸化ERK底物的能力。已知ERK1/2是MEK1/2的唯一的底物，MEK1/2是唯一 能激活ERK1/2的酶，MEKl和MEK2是ERK通路的重要連接點(diǎn)。這一點(diǎn)是非常特別的，預(yù)示 著MEK抑制劑阻斷ERK通路的作用將是高度特異性的。因此，對(duì)MEK1/2活性的抑制成為新 藥研發(fā)中非常有前景的策略。
[0005] 已見報(bào)道的與MEK特異性結(jié)合的化合物均為MEK抑制劑，按作用機(jī)制可分為兩類： ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和ATP非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。
[0006] ATP競(jìng)爭(zhēng)性MEK抑制劑與ATP作用于同一結(jié)合位點(diǎn)，與ATP相互競(jìng)爭(zhēng)，作用效果容 易受到ATP濃度的影響。由于這種抑制劑分子量較大，對(duì)激酶的選擇性不高，不能產(chǎn)生特異 性作用，所以可能會(huì)使毒副作用較大。ATP競(jìng)爭(zhēng)性MEK抑制劑主要包括氰基喹啉類和天然產(chǎn) 物。
[0007] ATP非競(jìng)爭(zhēng)性激酶抑制劑的作用機(jī)制至少可以分為兩種：一種抑制劑直接與底物 競(jìng)爭(zhēng)特異性結(jié)合位點(diǎn)，另一種通過變構(gòu)機(jī)制產(chǎn)生抑制作用。變構(gòu)抑制劑不直接與底物競(jìng)爭(zhēng) 結(jié)合位點(diǎn)，而是結(jié)合在酶的一個(gè)與活性位點(diǎn)不同的位置，使構(gòu)象轉(zhuǎn)變并固定在一個(gè)非活性 構(gòu)象狀態(tài)，進(jìn)而阻止蛋白質(zhì)與底物的結(jié)合?，F(xiàn)有的ATP非競(jìng)爭(zhēng)性MEK抑制劑均屬于變構(gòu)抑 制劑，其特點(diǎn)是：①不與ATP競(jìng)爭(zhēng)目標(biāo)激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)，亦不與ERK競(jìng)爭(zhēng)MEK結(jié)合位點(diǎn)。 ②與MEK結(jié)合后，修飾改變MEK的三維結(jié)構(gòu)，使得MEK不能被上游激酶磷酸化，或者抑制磷 酸基轉(zhuǎn)移到ERK的活性位點(diǎn)。③其結(jié)合部位在其它激酶上沒有同源序列，是所有激酶抑制 劑中特異性最高的。④抑制作用可逆，停用后激酶可被重新激活。這類抑制劑普遍擁有較 好的細(xì)胞活性，這可能是由于它們不受細(xì)胞溶質(zhì)微摩爾的ATP濃度的影響所致。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的具有MEK激酶抑制功能的化合物及其制備 方法。
[0009] 本發(fā)明提供的具有MEKl抑制活性的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特 征在于所述化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有MEKl抑制活性的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于所述化合 物的結(jié)構(gòu)如式I所示： 其中，A環(huán)為苯環(huán)或環(huán)己烯；
R為氫原子，C1-Cltl的直鏈、支鏈烷基、取代烷基或環(huán)烷烴基，C 2-C7的烯基或炔基，C 3-C7 的環(huán)烷基，叔丁氧羰?；?，節(jié)氧羰?；?，芐基，取代芐基，任意位置被取代或未被取代的芳 基，雜環(huán)基，雜芳基； R1為氫，鹵素，羥基，氰基，C ^Cltl的直鏈、支鏈烷基、取代烷基或環(huán)烷烴基，C 2-C7的烯基 或炔基，取代或未被取代的環(huán)烷基； 馬為任意位置被取代或未被取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基； R3為氫，鹵素，羥基，C ^Cltl的直鏈、支鏈烷基、取代烷基或環(huán)烷烴基，C2-C7的烯基或炔 基，取代或未被取代的環(huán)烷基，任意位置被取代或未被取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基； X 為氧，硫，碳，NH，SO, SO2; η 為 1,2,3 或 4 ; R4為羥基，氰基，羧基，-COOR 7, -CONR6R7,1，2, 4-噁二唑，1，3, 4-噁二唑，四氮唑，5-氨 基-1，3, 4-噁二唑，任意位置被取代或未被取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基； R6, R7分別各自選自氫，C η的烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于所述的 C1-Cltl的直鏈、支鏈烷基、取代烷基或環(huán)烷烴基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲 基丙基、2-丁基、特丁基、正戊基、甲氧羥甲基、環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基、金剛烷基、以及經(jīng)鹵素、 羥基、氨基、氰基、硝基、羧基單取代或多取代的上述基團(tuán)。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于所述的 C2-C7的烯基為含有C = C鍵同時(shí)鏈中含有2-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂肪族烴基，包括 乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、3_甲基 _2- 丁烯基、正戊烯基、庚烯基、環(huán)丙基乙烯基、 環(huán)己基丙烯基、以及被單個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、（^-(；的烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基 取代的上述基團(tuán)；所述的炔基指含有碳-碳三鍵同時(shí)鏈中含有2-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈 的脂肪族烴基，包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、3-甲基-2-丁炔基、正戊炔基等 以及經(jīng)單個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、（；-(；的烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基取代的上述基 團(tuán)。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于所述的被 取代或未被取代的芳基指6-14元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，包括苯基、萘基以及經(jīng)單個(gè)或多個(gè) 鹵素、羥基、C 1-C4的烷基、C1-C4W烷氧基、氨基、乙酰氨基、氰基、硝基、羧基、醛基取代的上 述基團(tuán)，其中C 1-CdA烷基包括甲基、乙基。
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于所述的被 取代或未被取代的雜芳基指含有1-5個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的4