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抗前動(dòng)力蛋白受體(prokr)抗體及其使用

文檔序號(hào):8460228閱讀:1249來源:國(guó)知局
抗前動(dòng)力蛋白受體(prokr)抗體及其使用
【專利說明】抗前動(dòng)力蛋白受體(PROKR)抗體及其使用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及結(jié)合和/或阻斷前動(dòng)力蛋白受體(PR0KR1和/或PR0KR2)抗體及其抗 原結(jié)合片段,W及其使用方法。 技術(shù)背景
[0002] 前動(dòng)力蛋白(PK1和PK2)是分泌型多功能趨化因子樣膚。前動(dòng)力蛋白與稱為前動(dòng) 力蛋白受體UPR0KR1或PKR1)和前動(dòng)力蛋白受體2(PR0KR2或PKR2)的兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受 體師〔時(shí)相互作用,從而發(fā)揮其生物學(xué)功能。?30邸1和?1?0邸2彼此共享約87%的總氨基 酸序列同一性。PK1和PK2分別與PR0KR1和PR0KR2相互作用。在細(xì)胞水平上,前動(dòng)力蛋 白受體活化后,會(huì)引起巧動(dòng)員、刺激磯酸肌醇轉(zhuǎn)換,并激活MAP激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路。在多細(xì) 胞水平上,前動(dòng)力蛋白表現(xiàn)出血管生成活性,誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和遷移。前動(dòng)力蛋白及其受體與 幾種人類癌癥的發(fā)展有關(guān),并且業(yè)也證實(shí)參與傷害感受和疼痛傳輸。(請(qǐng)參閱如Monnier andSamson,2010,CancerLetters296:144-149;!^ 及Negrietal.,2009,Int.Rev. Neurobiol. 85 ; 145-157)。
[0003] 前動(dòng)力蛋白信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)是治療和/或預(yù)防各種疾病和病癥的潛在祀標(biāo)。因此, 本領(lǐng)域中需要W前動(dòng)力蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路的一種或多種組分(如前動(dòng)力蛋白受體[PR0KR1 和PR0KR2])為祀標(biāo)并調(diào)節(jié)該些組分的新型治療劑。 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0004] 本發(fā)明提供與前動(dòng)力蛋白受體(PR0KR)結(jié)合的抗體。本發(fā)明的抗體特別適用于抑 審IJPROKR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)及治療由PR0KR活性或前動(dòng)力蛋白信號(hào)傳導(dǎo)引起或與之相關(guān)的疾 病和病癥。根據(jù)某些實(shí)施方案,本發(fā)明的抗PR0KR抗體可用于在需要此抗體的受試者中治 療或減輕其疼痛。
[0005] 本發(fā)明的抗體可W是全長(zhǎng)的(如IgGl或IgG4抗體),也可W僅包含抗原結(jié)合部分 (如F油、F(油')2或scFv片段),并且可W經(jīng)過修飾W影響其功能,如消除殘余效應(yīng)子功 能巧eddyetal.,2000,J.Immunol. 164 ; 1925-1933)。
[0006] 本發(fā)明提供抗PROKR抗體或抗原結(jié)合片段,其包含一個(gè)重鏈可變區(qū)(HCVR),后者 具有一個(gè)選自W下一組序列號(hào)的氨基酸序列;2、18、34、50、66、82、98、114、130、146和162, 或一個(gè)基本上相似的序列,其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的序列同一 性。
[0007] 本發(fā)明還提供一種抗體或抗體的抗原結(jié)合片段,其包含一個(gè)輕鏈可變區(qū)(LCVR), 后者具有一個(gè)選自W下一組序列號(hào)的氨基酸序列;10、26、42、58、74,90、106、122、138、154 和170,或一個(gè)基本上相似的序列,其具有至少90 %、至少95 %、至少98 %或至少99 %的序 列同一'I"生。
[000引本發(fā)明還提供一種抗體或其抗原結(jié)合片段,其包含一個(gè)選自W下一組序列號(hào) 的HCVR和LCVR(HCVR/LCVR)序列對(duì);2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、 114/122、130/138、146/154 和 162/170。
[0009] 本發(fā)明還提供一種抗體或抗體的抗原結(jié)合片段,其包含一個(gè)重鏈CDR3 (HCDR3)結(jié) 構(gòu)域,后者具有一個(gè)選自W下一組序列號(hào)的氨基酸序列;8、24、40、56、72、88、104、120、136、 152和168,或一個(gè)基本上相似的序列,其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99% 的序列同一性;W及一個(gè)輕鏈CDR3 (LCDR3)結(jié)構(gòu)域,后者具有一個(gè)選自W下一組序列號(hào)的 氨基酸序列;16、32、48、64、80、96、112、128、144、160和176,或一個(gè)基本上相似的序列,其 具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的序列同一性。
[0010] 在某些實(shí)施方案中,抗體或抗體的抗原結(jié)合部分包含一個(gè)選自W下一組序列號(hào)的 HCDR3/LCDR3 氨基酸序列對(duì);8/16、24/32、40/48、56/64、72/80、88/96、104/112、120/128、 136/144、152/160 和 168/176。
[0011] 本發(fā)明還提供一種抗體或其片段,還包含一個(gè)重鏈CDRl(HCDRl)結(jié)構(gòu)域,后者具 有一個(gè)選自W下一組序列號(hào)的氨基酸序列;4、20、36、52、68、84、100、116、132、148和164, 或一個(gè)基本上相似的序列,其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的序列同一 性;一個(gè)重鏈CDR2(HCDR2)結(jié)構(gòu)域,其具有一個(gè)選自W下一組序列號(hào)的氨基酸序列;6、22、 38、54、70、86、102、118、134、150和166,或一個(gè)基本上相似的序列,其具有至少90%、至少 95%、至少98%或至少99%的序列同一性;一個(gè)輕鏈CDRl(LCDRl)結(jié)構(gòu)域,其具有一個(gè)選自 W下一組序列號(hào)的氨基酸序列;12、28、44、60、76、92、108、124、140、156和172,或一個(gè)基本 上相似的序列,其具有至少90 %、至少95 %、至少98 %或至少99 %的序列同一性;W及一個(gè) 輕鏈CDR2(LCDR2)結(jié)構(gòu)域,其具有一個(gè)選自W下一組序列號(hào)的氨基酸序列;14、30、46、62、 78、94、110、126、142、158和174,或一個(gè)基本上相似的序列,其具有至少90%、至少95%、至 少98%或至少99%的序列同一性。
[001引本發(fā)明的某些非限制性、示例性抗體和抗原結(jié)合片段分別包含肥DR1-H CDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3結(jié)構(gòu)域,后者具有選自W下一組序列號(hào)的氨基 酸序列;4-6-8-12-14-16(如H1M6386N) ;20-22-24-28-30-32(如H2M6385N); 36-38-40-44-46-48 (女日H4H6663P) ; 52-54-56-60-62 - 64 (女日H4H6669P); 68-70-72-76-78-80 (女日H4H6671P) ;84-86-88-92-94 - 96 (女日H4H6680P); 100-102-104-108-110-112(如H4H6690巧;116-118-120-124-126-128(如H4H6696巧; 132-1:34-136-140-142-144(如H4冊(cè)698P) ;148-150-152-156-158-160(如H4冊(cè)701P) ;W 及 164-166-168-172-174-176(如H4冊(cè)706P)。
[0013] 在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括一種抗PROKR抗體或其抗原結(jié)合片段,其中 所述抗體或片段包含重鏈和輕鏈CDR結(jié)構(gòu)域,后者衍生自選自W下一組序列號(hào)的重鏈和輕 鏈可變區(qū)(HCVR/LCVR)序列;2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、 130/138、146/154和162/170。用于識(shí)別HCVR和LCVR氨基酸序列內(nèi)的CDR的方法和技術(shù) 是本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的,可用于識(shí)別本文中公開的特定HCVR和/或LCVR氨基酸序列內(nèi)的 CDR??捎糜谧R(shí)別CDR邊界的示例性約定包括如K油at定義、化othia定義和AbM定義。總的 來說,K油at定義基于序列變異性,化othia定義基于結(jié)構(gòu)環(huán)區(qū)域的位置,AbM定義是K油at 和Qiothia方法之間的折衷。請(qǐng)參閱如K油at,"SequencesofProteinsofImmunological Interest,"NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md. (1991) ;AI-Lazikaniet al.,J.Mol.Biol. 273:927-948(1997) 及Martinetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA86; 9268-9272(1989)。公共數(shù)據(jù)庫也可用于識(shí)別抗體中的CDR序列。識(shí)別了參照抗體的CDR 后,即可使用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法很容易地產(chǎn)生具有與參照抗體相同或基本相似的結(jié)合特 性的新抗體。
[0014] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供編碼抗PROKR抗體或其抗原結(jié)合片段的核酸分子。本 發(fā)明還包括攜帶本發(fā)明的核酸的重組表達(dá)載體和引入此類載體的宿主細(xì)胞,W及通過在允 許產(chǎn)生抗體的條件下培養(yǎng)宿主細(xì)胞及回收所產(chǎn)生的抗體來產(chǎn)生抗體的方法。
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種抗體或其片段,其包含一個(gè)由選自W下一組 序列號(hào)的核酸序列編碼的肥¥1?;1、17、33、49、65、81、97、113、129、145和161,或一個(gè)基本上 相同的序列,其具有至少90 %、至少95 %、至少98 %或至少99 %的同源性。
[0016] 本發(fā)明還提供一種抗體或其片段,其包含一個(gè)由選自W下一組序列號(hào)的核酸序列 編碼的LCVR;9、25、41、57、73、89、105、121、137、153和169,或一個(gè)基本上相同的序列,其具 有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的同源性。
[0017] 本發(fā)明還提供一種抗體或抗體的抗原結(jié)合片段,其包含一個(gè)由選自W下一組序列 號(hào)的核巧酸序列編碼的HCDR3結(jié)構(gòu)域;7、23、39、55、71、87、103、119、135、151和167,或一個(gè) 基本上相同的序列,其具有至少90 %、至少95 %、至少98 %或至少99 %的同源性;W及一個(gè) 由選自W下一組序列號(hào)的核巧酸序列編碼的LCDR3結(jié)構(gòu)域;15、31、47、63、79、95、111、127、 143、159和175,或一個(gè)基本上相同的序列,其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少 99%的同源性。
[0018] 本發(fā)明還提供一種抗體或其片段,其還包含一個(gè)由選自W下一組序列號(hào)的核巧酸 序列編碼的肥031結(jié)構(gòu)域;3、19、35、51、67、83、99、115、131、147和163,或一個(gè)基本上相同 的序列,其具有至少90 %、至少95 %、至少98 %或至少99 %的同源性;一個(gè)由選自W下一組 序列號(hào)的核巧酸序列編碼的HCDR2結(jié)構(gòu)域;5、21、37、53、69、85、101、117、133、149、和165, 或一個(gè)基本上相同的序列,其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的同源性; 一個(gè)由選自W下一組序列號(hào)的核巧酸序列編碼的LCDR1結(jié)構(gòu)域;11、27、43、59、75、91、107、 123、139、155和171,或一個(gè)基本上相同的序列,其具有至少90%、至少95%、至少98%或至 少99%的同源性;W及一個(gè)由選自W下一組序列號(hào)的核巧酸序列編碼的LCDR2結(jié)構(gòu)域;13、 29、45、61、77、93、109、125、141、157和173,或一個(gè)基本上相同的序列,其具有至少90%、至 少95%、至少98%或至少99%的同源性。
[0019] 根據(jù)某些實(shí)施方案,抗體或其片段包含由W下序列號(hào)的核酸序列編碼的重鏈和輕 鏈CDR序列;1 和 9 (如H1M6386N)、17 和 25 (如肥M6385N)、33 和 41 (如H4冊(cè)663P)、49 和 57 (如H4冊(cè)669P)、65 和 73 (如H4冊(cè)671P)、81 和 89 (如H4冊(cè)680P)、97 和 105 (如H4冊(cè)690P)、 113 和 121 (如H4冊(cè)696P)、129 和 137 (如H4冊(cè)698P)、145 和 153 (如H4冊(cè)701P),或 161 和 169 (如H4冊(cè)706P)。
[0020] 本發(fā)明包括具有經(jīng)修飾的糖基化模式的抗PROKR抗體。在某些應(yīng)用中,修飾W去 除不想要的糖基化位點(diǎn),或去除抗體寡糖鏈上存在的巖藻糖基基團(tuán),可能會(huì)很有用。
[0021] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供一種包含一種抗PROKR抗體或其抗原結(jié)合片段的醫(yī)藥 組合物及一種藥學(xué)上可接受的載體。在一個(gè)相關(guān)方面,本發(fā)明提供一種包含一種抗PROKR 抗體和一種第二治療劑的組合的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述第二治療劑是與抗PROKR 抗體有利結(jié)合的任何治療劑??膳c抗PROKR抗體有利結(jié)合的示例性治療劑包括但不限于其 他抑制PROKR活性的治療劑(包括其他抗體或其抗原結(jié)合片段、膚抑制劑、小分子括抗劑、 天然產(chǎn)物等),及/或雖然不直接與PROKR結(jié)合,但可干擾、阻斷或減弱PROKR介導(dǎo)的活性或 信號(hào)傳導(dǎo)的治療劑。
[0022] 在又一個(gè)方面,本發(fā)明提供使用本發(fā)明的抗PROKR抗體或抗體的抗原結(jié)合部分抑 制PROKR活性的方法,其中所述方法包括給予治療有效量的包含本發(fā)明的抗體或抗體的抗 原結(jié)合片段的醫(yī)藥組合物的方法。治療的病癥是通過去除、抑制或降低PROKR活性而得W 改善、減輕、抑制或預(yù)防的任何疾病或病況。本發(fā)明的抗PROKR抗體或抗體片段可W起到阻 止PROKR與一種或多種前動(dòng)力蛋白之間相互作用的效果。
[0023] 本發(fā)明還包括將本發(fā)明的抗PROKR抗體或抗體的抗原結(jié)合部分用于生產(chǎn)藥物,W 治療患
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