含3-氧代葡萄糖結(jié)構(gòu)的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)糖尿病有治療作 用的含3-氧代葡萄糖結(jié)構(gòu)的苯基C-葡萄糖苷結(jié)構(gòu)的2型鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子（SGLT2)抑制 劑及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 全球糖尿病患者目前大約有1. 7億左右，其中約絕大多數(shù)為II型（即非胰島素依 賴(lài)型）糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有二甲雙胍類(lèi)、磺酰脲類(lèi)、胰島素 類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、a-葡糖苷酶抑制劑類(lèi)和二肽基肽酶-IV抑制劑類(lèi)藥物，這些藥物具有 良好的治療效果，但長(zhǎng)期治療存在安全性問(wèn)題，如：肝毒性，部分藥物尚有體重增加等諸多 問(wèn)題。
[0003] 2型鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子（SGLT2)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病的新靶點(diǎn)。SGLT2主要 分布在腎臟近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2 的就能夠降低血液中葡萄糖濃度，這個(gè)方法從以往不同的途徑降低了血糖水平。當(dāng)SGLT2 功能受阻時(shí)，尿液中將分泌更多的葡萄糖，這將有助于糖尿病患者保持正確的血糖水平。由 于SGLT2抑制劑不介入葡萄糖代謝，它可以作為血糖控制主流方法的補(bǔ)充手段。
[0004] 中國(guó)專(zhuān)利CN200610093189. 9公開(kāi)了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有通式（I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可以接受的前藥酯，
其中， R1 選自 H、F、Cl、Br、KC1-C3 的烷基、OR3 和 SR4 ; R2選自C1-C5的烷基和OR5 ; 其中，R3-R5選自C1-C5的烷基。
2. 權(quán)利要求1所定義的具有通式（I)的化合物及其藥學(xué)上可以接受的前藥酯， 其中， R1 選自 F、Cl、Me、OMe 和 SMe ; R2選自C1-C3的烷基和OR5 ; 其中，R5選自C1-C3的烷基。
3. 權(quán)利要求2所定義的通式I化合物，選自下列化合物，
4. 合成權(quán)利要求1-3任一所定義的屬于通式（I)的化合物的方法：
化合物II在酸催化下使用苯甲醛或者苯甲醛二甲基縮醛處理得到化合物III，所述酸 選自甲磺酸、樟腦磺酸、對(duì)甲苯磺酸和硫酸；化合物III使用保護(hù)基PG保護(hù)3-OH得到化合 物IV，所述PG選自TBDMS (叔丁基二甲基硅基）、TBDPS (叔丁基二苯基硅基）和TIPS (三 異丙基硅基），對(duì)應(yīng)的試劑分別為T(mén)BDMSC1 (叔丁基二甲基氯硅烷）、TBDPSC1 (叔丁基二苯 基氯硅烷）和TIPSCl (三異丙基氯硅烷）；化合物IV使用在堿存在下用MeOCH2Cl處理得 到化合物V，所述堿選自三乙胺和二異丙基乙基胺；化合物V脫去保護(hù)基得到化合物VI，所 使用的試劑選自TBAF、HF ·吡啶、HF ·三乙胺；化合物VI氧化得到化合物VII，氧化條件選 自 Ac20/DMS0、 （COCl)2/DMSO/Et3N、PCC(pyridinium chlorochromate)和 PDC(pyridinium dichromate);化合物VII在酸存在下脫去保護(hù)基，得到化合物I，所述酸選自甲磺酸、樟腦 磺酸、對(duì)甲苯磺酸和硫酸；其中，R 1和R2的定義如權(quán)利要求1-3任一所述。
5. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所定義的通式（I)化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽和前藥酯在 制備治療糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
6. -種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的通式（I)化合物及其藥學(xué)上可以接受 的鹽和前藥酯，以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
7. 權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑 或注射劑。
8. 權(quán)利要求7所述固體及液體口服制劑包括：分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、 顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液、小輸液。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類(lèi)含3-氧代葡萄糖結(jié)構(gòu)的苯基C-葡萄糖苷結(jié)構(gòu)的2型鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLT2)抑制劑、其制備方法、及含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥苽涮悄虿∷幬镏械膽?yīng)用。其中，R1選自H、F、Cl、Br、I、C1-C3的烷基、OR3和SR4；R2選自C1-C5的烷基和OR5；其中，R3-R5選自C1-C5的烷基。
【IPC分類(lèi)】A61P3-10, A61K31-351, C07D309-30
【公開(kāi)號(hào)】CN104761523
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410008758
【發(fā)明人】趙桂龍, 王玉麗, 劉巍, 吳疆, 謝亞非, 劉鈺強(qiáng), 徐為人, 湯立達(dá), 鄒美香
【申請(qǐng)人】天津藥物研究院
【公開(kāi)日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2014年1月6日