金屬釕配合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及金屬釕（III)配合物及其制備方法，以及在抗腫瘤方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)癌癥的發(fā)病和死亡人數(shù)逐年上升，全國(guó)腫瘤防治辦近日發(fā)布的《中國(guó)腫瘤 統(tǒng)計(jì)年報(bào)》顯示：我國(guó)每年新發(fā)癌癥病例為350萬(wàn)，因癌癥死亡的人數(shù)有250萬(wàn)。雖然原發(fā) 性腫瘤非常兇險(xiǎn)，但它們只引起10%左右的腫瘤患者死亡，而90%腫瘤患者最終死于癌細(xì) 胞的侵襲和轉(zhuǎn)移^因此，腫瘤治療亟待解決的難題除抑制原發(fā)腫瘤外，更要關(guān)注腫瘤的轉(zhuǎn) 移。腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最基本的生物學(xué)特征，是一系列具有內(nèi)在聯(lián)系的多個(gè)步驟相互作 用的結(jié)果。
[0003] 目前腫瘤的治療尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案，常規(guī)手術(shù)、放射療法或化療藥物對(duì)部分早期發(fā) 現(xiàn)或敏感腫瘤能很快起效。避開(kāi)上述常規(guī)療法對(duì)人體造成巨大的傷害不談，單在術(shù)后或放 化療間歇期微小的殘余病灶在患者免疫力日漸降低及失去藥物的遏制后將表現(xiàn)出更加快 速的增殖，并成為腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的根源。這時(shí)若能及時(shí)采用抗轉(zhuǎn)移制劑，控制病灶的惡化， 將有可能達(dá)到提高腫瘤患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)其帶瘤生存時(shí)間，甚至達(dá)到治愈腫瘤的效果。
[0004] 金屬配合物順式二氯二氨合鉑（簡(jiǎn)稱順鉑）自1969年盧森堡通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定具有 抗腫瘤活性 2。1978年被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療睪丸腫瘤和卵巢癌，現(xiàn)已成為世界上治療癌癥 應(yīng)用最為廣泛的藥物之一。順鉑的成功應(yīng)用引起廣大科學(xué)家對(duì)鉑類金屬配合物類抗癌藥物 的極大關(guān)注。近年來(lái)金屬釕配合物以低毒性、易吸收、體內(nèi)排泄快且具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移的優(yōu)點(diǎn) 3成為繼鉑類藥物之后最具研發(fā)前景的金屬抗腫瘤藥物之一 4。到目前為止，已有兩個(gè)釕配 合物進(jìn)入臨床研宄階段：NAMI-A (1999年進(jìn)入I期臨床，2002年下半年已進(jìn)入II期臨床） 對(duì)肺部的轉(zhuǎn)移瘤效果明顯，KP1019 (2003年進(jìn)入I期臨床）主要是對(duì)結(jié)腸癌起作用5'6。
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)所示的金屬釕配合物，
其中，L選自5或6元含氮雜芳環(huán)，其進(jìn)一步被烷基、烯基、氰基、鹵素或?；〈?。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的金屬釕配合物，其中所述烷基為C ^C6烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的金屬釕配合物，其中所述烯基為C 2-C6烯基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的金屬釕配合物，其中所述L選自P比啶、喃啶、P比嘆、 嗪、三嗪、吡咯、咪唑、吡唑、三氮唑和四氮唑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的金屬釕配合物，其中所述L選自：
6. -種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的金屬釕配合物的制備方法，其包括以下步驟： 1) 制備化合物 trans-[RuCl4(DMSO)2] [(DMSO)2H]; 2) 制備化合物 trans-[RuCl4 (DMSO)2] Na : 將步驟1)制得的trans-[RuCl4 (DMSO)2] [(DMSO)2H]溶解于乙醇溶液中，加入氯化鈉溶 液，攪拌至有大量橘黃色固體微晶粉末生成，過(guò)濾，分別用冷乙醇和乙醚洗滌，硅膠干燥； 3) 制備化合物 trans-[RuCl4 (DMSO)L] Na · 2DMS0 : 將步驟2)制得的化合物trans- [RuCl4 (DMSO) 2] Na溶解于丙酮中，加入配體L和DMS0， 超聲至反應(yīng)結(jié)束且固體完全溶解；過(guò)濾，將反應(yīng)體系中的少量雜質(zhì)去除；加入適量溶劑，放 置得固體結(jié)晶；用不溶解產(chǎn)物的有機(jī)溶劑洗滌，硅膠干燥。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，在步驟2)中，氯化鈉溶液的加入量，按氯化 鈉的摩爾當(dāng)量計(jì)，為trans-[RuCl 4 (DMSO)2] [(DMSO)2H]摩爾數(shù)的L 5~2. 5倍。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，在步驟3)中，trans- [RuCl 4 (DMSO) 2] Na與加 入的配體L的摩爾比為1:1. 5~1:5. 5。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，在步驟3)中，trans- [RuCl 4 (DMSO) 2] Na與加 入DMSO的摩爾比為1:19~1:42。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，在步驟3)中，超聲的時(shí)間為1~2小時(shí)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在步驟3)中，加入適量乙醚或氯 仿和乙醚的混合物，放置得固體結(jié)晶。
12. 根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在步驟3)中，所述不溶解產(chǎn)物的 有機(jī)溶劑選自乙醚、乙醚/氯仿和乙醚/丙酮。
13. -種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的金屬釕配合物和藥學(xué)上 可接受的載體。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的金屬釕配合物或根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組 合物在制備預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物中的用途。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的金屬釕配合物或根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組 合物在制備預(yù)防和/或治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的用途，其中，所述腫瘤為癌，優(yōu)選乳腺癌、前列腺癌、肝 癌、胰腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌、皮膚癌、白血病、頭頸癌、胃癌、鼻咽癌、結(jié) 腸癌、視網(wǎng)膜癌、膀胱癌、肛門(mén)癌或直腸癌，更優(yōu)選為肺癌或乳腺癌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及金屬釕配合物及其制備方法和應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明公開(kāi)了新的具有良好抗腫瘤特別是抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的如式(I)所示的金屬釕配合物及其制備方法。本發(fā)明的釕配合物能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，對(duì)多個(gè)轉(zhuǎn)移瘤株均表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，且能延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生命周期。因此可用于制備抗腫瘤或抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物。
【IPC分類】C07F15-00, A61P35-04, A61K31-555, A61P35-00, A61P35-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104744518
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510071086
【發(fā)明人】谷麗維, 梁曜華, 李滄海, 沈建英, 梁國(guó)剛, 姜廷良, 李曉東
【申請(qǐng)人】中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所, 北京唐氏中藥研究中心
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2015年2月11日