一種紅景天苷的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種紅景天苷的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著人類生活節(jié)奏的日益加快和現(xiàn)代信息手段的日益普及，疲勞及輻射已是人類所普遍面臨的嚴(yán)峻問題。人類生活的環(huán)境中普遍存在著各種射線和放射性物質(zhì)，通過飲食和空氣進(jìn)入體內(nèi)的放射性核素更不容忽視。輻射可引起急慢性輻射損傷、輻射誘變和輻射致癌。而現(xiàn)代快節(jié)奏的生活和工作壓力可導(dǎo)致長期的疲勞，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，引起各種疾病。而且疲勞亦可加重機(jī)體輻射損傷程度。目前針對這兩類問題并沒有特效的解決方法。
[0003]目前國內(nèi)外的輻射防護(hù)劑主要有以下幾類:氨巰基化合物、硫辛酸類化合物、雌激素類化合物、細(xì)胞因子、植物多糖及中藥復(fù)方等。由于前幾種藥物毒副作用較大，天然植物成分的研宄目前已成為熱點(diǎn)。現(xiàn)有的作用機(jī)理不同的輻射防護(hù)劑可顯著提高小嚙齒動物的輻射防護(hù)程度，并控制毒性在可接受的水平內(nèi)，但對大哺乳動物防護(hù)能力較差或毒性較高，因此迫切需要繼續(xù)探索新的有效而低毒的輻射防護(hù)劑。
[0004]紅景天苷(Salidroaide)屬苷類化合物。苷類(glycosides)亦稱苷或配糖體，是由糖或其衍生物與苷元脫水形成的一類化合物。它通過改善T-細(xì)胞免疫而使免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常?？商嵘龣C(jī)體對感染逐漸發(fā)展所積聚成的毒的抵抗能力；還被用于消除憂郁感，紅景天被用以提升人的精神狀態(tài)，成為那些生活在因月份周期延長，而得不到足夠陽光照射的國家和季節(jié)的人的寶貴醫(yī)藥；另外還具保護(hù)心血管功效，紅景天提取物顯示可緩和壓力所致心血管組織損傷和功能紊亂，防止在急凍狀態(tài)下因周圍環(huán)境壓力繼發(fā)的心臟收縮力下降和有助于穩(wěn)定收縮性。近來許多研宄表明紅景天苷可有效地清除自由基，對電離輻射所造成的自由基損傷具有明顯的保護(hù)作用。
[0005]紅景天苷是由糖或糖的衍生物，如氨基酸，糖醛酸等與另一非糖物質(zhì)(稱為苷元或配基，aglycone或genin)通過糖的半縮醛或半縮酮輕基與苷元脫水形成的一類化合物，糖苷化反應(yīng)是提高其生物活性的主要修飾方法，可以增大化合物的水溶性和導(dǎo)向性，降低毒性，改進(jìn)藥理學(xué)性質(zhì)。目前使用的糖類化合物藥物已超過500種，包括各種抗生素、核苷、多糖、糖脂等，幾乎用于所有疾病的治療。但是國外專門用于抗疲勞的中藥未見上市，多為食品添加劑，國內(nèi)上市產(chǎn)品較多，但主要是保健食品，化學(xué)單體藥物和植物中的單體化合物作為抗疲勞新藥上市者尚未見報道。
[0006]目前國內(nèi)有許多中藥研宄工作者在提取紅景天有效成分，主要有水提法、微波法和醇提法等，但由于資源有限，無法滿足市場需求因此國內(nèi)許多學(xué)者對紅景天苷的合成進(jìn)行了廣泛大量的研宄，主要的合成方法有紀(jì)淑芳等以對氨基苯乙醇經(jīng)重氮化，水解合成對羥基苯乙醇再與四乙酰溴代葡萄糖反應(yīng)得到目標(biāo)分子；李國青等則以對羥基苯乙酸乙酯為原料經(jīng)羥基保護(hù)，羧基還原，與四乙酰溴代葡萄糖反應(yīng)再脫保護(hù)基得產(chǎn)品；張三奇等則從對溴苯酚出發(fā)經(jīng)羥基保護(hù)，格氏反應(yīng)，與四乙酰溴代葡萄糖反應(yīng)再脫保護(hù)基得產(chǎn)品。上述合成路線仍存在一些不盡如人意的地方，如實(shí)驗(yàn)條件苛刻、合成路線長副反應(yīng)較多，產(chǎn)品難于分離純化等，從而導(dǎo)致紅景天苷價格非常高。目前該產(chǎn)品原料價高達(dá)10多萬每公斤，價格過于昂貴在很大程度上抑制了市場對該產(chǎn)品的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供了一種紅景天苷的合成方法，通過合成工藝路線簡化，提高反應(yīng)選擇性，較大幅度地降低紅景天苷的生產(chǎn)成本，更好地滿足人類對其日益增長的需求。
[0008]本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0009]本發(fā)明的紅景天苷的合成方法以對羥基苯乙醇為原料，先將羥基用甲氧基氯甲醚(MOMCl)或苯磺酰氯、苯甲酰氯等保護(hù)，再將葡萄糖?；宕苽渌囊阴ｄ宕咸烟牵缓髮⒈Ｗo(hù)的對羥基苯乙醇與四乙酰溴代葡萄糖在超氧化鉀或三乙胺等有機(jī)堿、硝酸銀、碳酸銀等存在下發(fā)生反應(yīng)，在甲醇中通氯化氫氣體將保護(hù)基脫除，具體步驟如下:
[0010](I)四乙酰溴代葡萄糖的合成:
[0011]將無水葡萄糖、乙酸酐和催化劑高氯酸在O?10°C時混合均勻，半小時后升溫至30?50°C，保溫4?6h，后加入紅磷，在5?15°C滴加溴素，保溫半小時，緩慢加水，在室溫反應(yīng)2?5小時，，反應(yīng)完成后，迅速將反應(yīng)液以二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層并冰水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾回收二氯甲烷得粘稠固體，加入粘稠固體三倍量無水乙醚溶解，靜置過夜，得白色針狀晶體，抽濾，真空干燥得產(chǎn)品四乙酰溴代葡萄糖；收率80?95%，純度高于95%。
[0012](2)對羥基苯乙醇酚羥基保護(hù):
[0013]將對羥基苯乙醇溶于丙酮、苯或石油醚，并加入三乙胺或碳酸鈉，在10?40°C時滴加MOMCl、苯磺酰氯或苯甲酰氯，保持此溫2?3小時，TLC法監(jiān)測反應(yīng)完成，回收溶劑，再將反應(yīng)液以5wt%碳酸鈉洗滌中和，以二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，回收溶劑，得目標(biāo)物；收率91?95%，純度高于95%。
[0014](3)對甲氧基甲基醚苯乙醇與四乙酰溴代葡萄糖的反應(yīng):
[0015]將步驟(2)制備的酚羥基被保護(hù)的對羥基醚苯乙醇溶于二氯甲烷中，加入有機(jī)堿、硝酸銀或碳酸銀，并加入4A分子篩，室溫下加入步驟(I)制備的四乙酰溴代葡萄糖，氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫避光反應(yīng)過夜，TLC監(jiān)測反應(yīng)完成，過濾，二氯甲烷洗滌，合并有機(jī)層，中和，洗滌，干燥，有機(jī)層以1/2體積5#%碳酸鈉及1/3體積水分別依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑得糖漿狀物質(zhì)，將得到的糖漿狀物質(zhì)，溶于無水甲醇中，加入甲醇鈉，室溫下攪拌4h，醋酸調(diào)PH值至6，減壓蒸去溶劑得淡黃粘稠物；收率72?85%，純度高于92%。
[0016](4)紅景天苷的合成:
[0017]將步驟(3)制備的產(chǎn)物溶于無水甲醇中，通入干燥氯化氫氣體至飽和，室溫反應(yīng)16小時，反應(yīng)完成，將反應(yīng)液用水泵處理其中所含過量氯化氫，再回收溶劑，得固狀物，加入乙酸乙酯并以氨水中和，分液，水層用1/2體積的乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑得白色固狀物紅景天苷。收率92?95%，純度高于92%。產(chǎn)品以無水乙醇和無水乙醚(V/V:1/1)重結(jié)晶，收率82?85%，純度高于95%。
[0018]步驟(I)中，所述的高氯酸的濃度為72wt%，乙酸酐與無水葡萄糖的重量比為4?6:1，高氯酸與無水葡萄糖的重量比為1:200?300 ;紅磷與無水葡萄糖的重量比為1:500?800 ;溴素與無水葡萄糖的重量比為I?1.1:1 ;水與無水葡萄糖的重量比為6?8:1 ;二氯甲烷與反應(yīng)液的重量比是8?10:1。
[0019]步驟(2)中，丙酮、苯或石油醚與對羥基苯乙醇的體積比為2?3:1 ;三乙胺或碳酸鈉與對羥基苯乙醇的重量比為I?1.3:1 ;M0MC1、苯磺酰氯或苯甲酰氯與對羥基苯乙醇的重量比為I?1.2:1。
[0020]步驟⑵中，TLC法檢測反應(yīng)的展開劑是由體積比6:2:1的正己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷組成。
[0021]步驟(3)中，二氯甲烷與酚羥基被保護(hù)的對羥基醚苯乙醇的重量比為4?6:1 ;所述的有機(jī)堿為超氧化鉀或三乙胺，有機(jī)堿、硝酸銀或碳酸銀與酚羥基被保護(hù)的對羥基醚苯乙醇的重量比為I?1.1:1 ;4A分子篩占酚羥基被保護(hù)的對羥基醚苯乙醇重量的1/3?2/3 ;四乙酰溴代葡萄糖與酚羥基被保護(hù)的對羥基醚苯乙醇的重量比為I?1.1:1 ;無水甲醇與酚羥基被保護(hù)的對羥基醚苯乙醇的體積比為2?4:1 ;甲醇鈉與酚羥基被保護(hù)的對羥基醚苯乙醇等摩爾量。
[0022]步驟(3)中，TLC檢測反應(yīng)的展開劑是由體積比5:2:1的三氯甲烷、石油醚和甲醇組成。
[0023]步驟⑷中，無水甲醇與步驟(3)制備的產(chǎn)物的體積比為3?5:1。
[0024]本發(fā)明的積極效果如下:
[0025](I)本發(fā)明直接利用目前已形成產(chǎn)業(yè)的對羥基苯乙醇為原料，避開許多繁雜和苛刻的中間體合成步驟。
[0026](2)本發(fā)明將葡萄糖?；宕沟煤罄m(xù)反應(yīng)選擇性有極大提高，因如不溴代，?；咸烟欠肿又袆t無良好優(yōu)勢離去基團(tuán)，各活性位點(diǎn)反應(yīng)幾率相差不大，導(dǎo)致其與酚羥基被保護(hù)的苯乙醇發(fā)生反應(yīng)