糖苷化紫杉烷類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于合成糖化學(xué)以及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一類新穎的糖 苷化紫杉烷類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多種天然產(chǎn)物（如多酚類、萜類、多環(huán)抗腫瘤抗生素、核苷類化合物、大多數(shù)生物 活性的蛋白質(zhì)）均含有糖苷片段，對多種分子進行人工糖苷化修飾后發(fā)現(xiàn)了增強的或改變 的理化性質(zhì)或生物活性。這些信息提示：通過對現(xiàn)有的生物活性化合物或含有優(yōu)勢骨架的 化合物結(jié)構(gòu)進行以多樣性為目標(biāo)的糖苷化修飾，有可能成為發(fā)現(xiàn)新型生物活性化合物的新 穎和高效的手段。
[0003] 紫杉燒類化合物主要包括紫杉醇（paclitaxel)、多西紫杉醇（docetaxel)和卡巴 他賽（cabazitaxel)等，它們具有良好的抗腫瘤活性，在臨床上用于治療多種惡性腫瘤，包 括肝癌、腸癌（例如大腸癌）、乳腺癌、頭頸部癌、肺癌（例如小細胞肺癌）、黑色素瘤、胃癌、 胰腺癌、前列腺癌等。但其水溶性差，妨礙了制劑的使用。為解決其水溶性問題，已開發(fā)了 多種制劑手段以及結(jié)構(gòu)改造方案。結(jié)構(gòu)改造方案主要包括在紫杉烷類化合物的羥基上衍生 出氨基酸片段、親水多羥基短鏈片段以及糖片段等，增加其水溶性。對紫杉醇的beta-氨 基葡萄糖苷化修飾已經(jīng)產(chǎn)生了水溶性明顯提高，且生物活性良好的新結(jié)構(gòu)。但紫杉醇類化 合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對多種化學(xué)轉(zhuǎn)化條件極為敏感，利用現(xiàn)有糖苷化反應(yīng)條件對其進行糖苷化 修飾的收率較低，副產(chǎn)物較多；同時還要求使用多步保護和脫保護反應(yīng)，總收率更低。因 此迄今只有少量的糖苷化紫杉醇見諸報道（參見M.F.Holick，H.Ramanathan，A&DBiosc ience,Inc. ,W02003086312A2, 2003 ;b)M.Mitsukuchi,H.ffada,Y.Sekiguchi,C.Yokoo,K. Hatayama,W09606852Al，1996)，多西紫杉醇（docetaxel)的糖苷化產(chǎn)物尚未見諸報道。紫 杉醇和多西紫杉醇的結(jié)構(gòu)如下式所示：
【主權(quán)項】
1. 一類式I所示的糖苷化紫杉醇或式II所示的糖苷化多西紫杉醇：
其中，R為吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基；R'為吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基； 所述吡喃糖基為D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-吡喃甘露糖基、D-或L-吡喃半乳糖 基、D-或L-吡喃N-乙?；肴樘前坊-或L-吡喃N-乙?；咸烟前坊?、D-或L-吡喃 鼠李糖基、或者D-或L-吡喃巖藻糖基； 所述呋喃糖基為D-或L-呋喃核糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、D-或L-呋喃木糖基、D-或L-呋喃來蘇糖基、或者D-或L-2-脫氧呋喃核糖基； 所述寡糖基為D-吡喃葡萄糖基-beta-(l- 4)-D_吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖 基-alpha- (1 - 4) -D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃甘露糖基-alpha- (1 - 4) -D-批喃甘露糖基、 D-吡喃甘露糖基-beta- (1 - 4) -D-吡喃甘露糖基、或D-吡喃（2-0-氨基甲酰基）甘露糖 基-alpha-(1 - 4)-L-吡喃古洛糖基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的糖苷化紫杉醇或式II所示的糖苷化多西紫杉醇， 其中， R為D-吡喃葡萄糖基或D-吡喃半乳糖基；R'為D-吡喃葡萄糖基或D-吡喃半乳糖基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的糖苷化紫杉醇或式II所示的糖苷化多西紫杉醇 的制備方法，所述制備方法按照如下反應(yīng)式1進行： 反應(yīng)式1
步驟a:在烯烴、分子篩和溶劑的存在下，使化合物A與紫杉醇反應(yīng)，獲得B取代的紫杉 醇衍生物； 步驟b:在質(zhì)子酸或含氟負(fù)離子的試劑以及溶劑的存在下，對步驟a所得B取代的紫杉 醇衍生物進行脫TMS保護基的反應(yīng)，獲得式I所示化合物； 或者， 步驟c:在烯烴、分子篩和溶劑的存在下，使化合物A'與多西紫杉醇反應(yīng)，獲得B'取代 的多西紫杉醇衍生物； 步驟d:在質(zhì)子酸或含氟負(fù)離子的試劑以及溶劑的存在下，對步驟c所得B'取代的多 西紫杉醇衍生物進行脫TMS保護基的反應(yīng)，獲得式II所示化合物； 其中，化合物A或A'為TMS保護的碘代糖苷；B或B'為化合物A或A'脫碘后形成的 基團。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中， 化合物A或A'為TMS保護的吡喃糖基碘、TMS保護的呋喃糖基碘或TMS保護的寡糖基 碘； 所述TMS保護的吡喃糖基碘為TMS保護的D-或L-吡喃葡萄糖基碘、TMS保護的D-或L-吡喃甘露糖基碘、TMS保護的D-或L-吡喃半乳糖基碘、TMS保護的D-或L-吡喃N-乙酰 基半乳糖胺基碘、TMS保護的D-或L-吡喃N-乙?；咸烟前坊狻MS保護的D-或L-吡 喃鼠李糖基碘、或者TMS保護的D-或L-吡喃巖藻糖基碘； 所述TMS保護的呋喃糖基選自TMS保護的D-或L-呋喃核糖基碘、TMS保護的D-或L-呋喃阿拉伯糖基碘、TMS保護的D-或L-呋喃木糖基碘、TMS保護的D-或L-呋喃來蘇糖 基碘、或者TMS保護的D-或L-2-脫氧呋喃核糖基碘； 所述TMS保護的寡糖基為TMS保護的D-吡喃葡萄糖基-beta-(l- 4)-D-吡喃葡 萄糖基碘、TMS保護的D-吡喃葡萄糖基-alpha-(l- 4)-D-吡喃葡萄糖基碘、TMS保護 的D-吡喃甘露糖基-alpha-(l- 4)-D-批喃甘露糖基碘、TMS保護的D-吡喃甘露糖 基-beta-(1 - 4)-D-吡喃甘露糖基碘、或TMS保護的D-吡喃（2-0-氨基甲酰基）甘露糖 基-alpha-(1 - 4)-L-吡喃古洛糖基碘。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中， 化合物A或化合物A'為TMS保護的D-吡喃葡萄糖基碘、TMS保護的D-吡喃半乳糖基 碘或TMS保護的D-吡喃甘露糖基碘。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中， 化合物A為TMS保護的D-吡喃葡萄糖基碘或TMS保護的D-吡喃半乳糖基碘，化合物A'為TMS保護的D-吡喃葡萄糖基碘或TMS保護的D-吡喃半乳糖基碘。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，在步驟a或步驟c中， 所述烯烴選自2-苯基丙烯、1，1-二苯基乙烯、亞甲基環(huán)戊烷、5-亞乙基-2-降冰片烯 和beta- (_)-菔烯中的一種或多種，優(yōu)選beta- (_)-菔烯；所述烯烴的用量為所述化合物A 的1-3個摩爾當(dāng)量； 所述溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、THF、乙醚和甲苯中的一種或多種， 優(yōu)選為二氯甲烷； 所述分子篩為3A、4人或5A級別分子篩，優(yōu)選3A或4A分子篩； 反應(yīng)溫度為〇-l〇〇°C，優(yōu)選為室溫； 反應(yīng)時間為12-24小時，優(yōu)選為18小時。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，在所述步驟b中， 所述含氟負(fù)離子的試劑選自四丁基氟化銨、KF、HF-三乙胺配合物和HF-吡啶配合物中 的一種或多種，優(yōu)選為HF-吡啶配合物； 所述含氟負(fù)離子試劑的用量為化合物A的5-20個摩爾當(dāng)量； 所述質(zhì)子酸選自甲酸、乙酸、丙酸、鹽酸和硫酸中的一種或多種，優(yōu)選為乙酸； 所述質(zhì)子酸的用量為化合物A的1-3個摩爾當(dāng)量； 所述溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、THF、乙醚和甲苯中的一種或多種， 優(yōu)選為二氯甲烷； 反應(yīng)溫度為0-KKTC，優(yōu)選為室溫； 反應(yīng)時間為12-24小時，優(yōu)選為18小時。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備，在所述步驟d中， 所述含氟負(fù)離子的試劑選自四丁基氟化銨、KF、HF-三乙胺配合物和HF-吡啶配合物中 的一種或多種，優(yōu)選為HF-吡啶配合物； 所述含氟負(fù)離子試劑的用量為化合物A'的1-3個摩爾當(dāng)量； 所述質(zhì)子酸選自甲酸、乙酸、丙酸、鹽酸和硫酸中的一種或多種，優(yōu)選為乙酸； 所述質(zhì)子酸的用量為化合物A'的1-3個摩爾當(dāng)量； 所述溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選為甲醇； 反應(yīng)溫度為0-KKTC，優(yōu)選為室溫； 反應(yīng)時間為12-24小時，優(yōu)選為18小時。
10. 權(quán)利要求1所述式I所示的糖苷化紫杉醇或式II所示的糖苷化多西紫杉醇在制備 治療或預(yù)防惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選地，所述惡性腫瘤為肝癌、腸癌、乳腺癌、頭頸部 癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、前列腺癌；更優(yōu)選地，所述腸癌為大腸癌，所述肺癌為小 細胞肺癌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類糖苷化紫杉烷類化合物及其制備方法。具體地，本發(fā)明涉及一類糖苷化紫杉醇（如式I所示）或糖苷化多西紫杉醇（如式II所示），其水溶性明顯優(yōu)于紫杉醇或多西紫杉醇。本發(fā)明所述的制備方法反應(yīng)條件溫和，非常適宜用于敏感的天然產(chǎn)物糖苷化修飾，并且具有較好的區(qū)域選擇性。
【IPC分類】C07H1-00, C07H17-04, A61P35-00
【公開號】CN104693252
【申請?zhí)枴緾N201310654310
【發(fā)明人】沈競康, 繆澤鴻, 陳越磊, 顧相應(yīng), 宋姍姍, 王昕 , 陳驎
【申請人】中國科學(xué)院上海藥物研究所
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年12月5日