取代的雜芳基化合物及其組合物和用圖
【專利說明】取代的雜芳基化合物及其組合物和用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體設(shè)及一類作為激酶活性抑制劑的新化合物、制備它們 的方法、包含所述化合物的藥物組合物W及所述化合物及其藥物組合物在治療多種不同疾 病中的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明所述的化合物可W作為JAK激酶家族（包括JAKUJAK2、 JAK3和TYK2)的活性或功能的抑制劑。
[000引發(fā)明背景
[0003] 細胞因子為低分子量的多膚或糖蛋白，其實質(zhì)上刺激各種細胞類型的生物學(xué)反 應(yīng)。細胞因子不僅對正常細胞分化、增殖、激活和免疫調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用，也可刺激 惡性細胞的生長，引發(fā)免疫介導(dǎo)的疾病。免疫調(diào)節(jié)細胞因子的主要類型，包含大約60個成 員，使用I型和II型細胞因子受體。藥學(xué)上祀向該些細胞因子和細胞因子受體可用于治 療免疫相關(guān)疾病、皮膚病、骨髓增生性疾病、癌癥、及其它疾病。（O'Sullivan et al.，Mol. Immunol, 2007, 44:2497 ；Murray J. , Immunol. , 2007, 178:2623)
[0004] 隨著分子生物學(xué)的進步，現(xiàn)在可清楚地知道大量的細胞因子控制著造血干細胞的 生長和分化，并協(xié)調(diào)著免疫應(yīng)答的各個方面。與I型和II型細胞因子受體結(jié)合的細胞因子 家族包括白介素，干擾素，集落刺激因子，和常見激素如促紅細胞生成素、催乳素和生長激 素。細胞因子與它的細胞表面受體結(jié)合啟動細胞內(nèi)的信號級聯(lián)，將細胞外信號傳導(dǎo)至細胞 核，最終導(dǎo)致基因表達的改變。該通路設(shè)及蛋白酪氨酸激酶中的化nus激酶家族（JAKs)和 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子（STATs)。（"Jakinibs:A New Class of Kinase Inhibitors in Cancer and Autoimmune Disease. "Curr Opin Pharmacol. 2012August ; 12 (4):464 - 470)
[0005] Janus激酶（JAK)是一個細胞內(nèi)的非受體型酪氨酸激酶家族，通過轉(zhuǎn)JAK-STAT通 路，轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞因子介導(dǎo)的信號。JAK家族在細胞因子依賴的增殖調(diào)節(jié)和設(shè)及免疫應(yīng)答的細胞 功能中發(fā)揮著重要的作用。細胞因子與它們的受體結(jié)合，引起受體二聚，該樣能促使JAKs 相互磯酸化，也能促使細胞因子受體內(nèi)特異性酪氨酸基序磯酸化。識別該些磯酸化基序的 STATs被聚集到受體上，然后在JAK依賴的酪氨酸磯酸化過程中被活化。由于活化，STATs 與受體解離，二聚，并移位到細胞核，與特定的DM位點結(jié)合，并改變轉(zhuǎn)錄。
[0006] 目前，存在四種已知的哺乳動物JAK家族成員；JAK1 (Janus激酶-1)，JAK2(Janus 激酶-2)，JAK3 (Janus激酶，白細胞；JAKL山-JAK和Janus激酶-3)和TYK2 (蛋白酪氨酸激 酶2)。JAK1，JAK2和TYK2是泛表達的，而JAK3被報道優(yōu)先在自然殺傷（NK)細胞中表達， 而不在其它的 T 細胞中表達（"Biology and si即ificance of the JAK/STAT si即aling pathways. "Growth I^actors, April 2012 ;30(2) :88)。
[0007] JAKl對某些I型和II型細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是必要的。它與I型細胞因子受體 的丫公共鏈（丫 C)相互作用，誘導(dǎo)IL-2受體家族，IL-4受體家族，甜130受體家族發(fā)出信 號。它對I型（IFN-a/e)和II型（IFN-丫）干擾素的信號，化及通過II型細胞因子受體 的IL-10家族成員的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也很重要。遺傳和生物學(xué)研究顯示，JAK1在功能上和生理上 與I型干擾素（例如，IFNalpha)、II型干擾素（例如，IFNgamma)、IL-2和IL-6細胞因子 受體復(fù)合物相關(guān)。更進一步地，對來源于JAK1敲除小鼠的組織的表征證明了該激酶在IFN， 比-10，比-2/比-4和比-6通路中的關(guān)鍵作用。
[000引癌癥細胞中的JAK1表達能促使個體細胞萎縮，潛在地使它們逃離腫瘤，轉(zhuǎn)移 至身體的其他部位。通過JAK1轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的細胞因子，其水平的提高牽設(shè)到大量的免疫 和炎癥疾病。JAK1或JAK家族激酶抑制劑可用于調(diào)節(jié)或治療該些疾病化isseleva et al., 2002, Gene 285:1-24 ;Levy et al., 2005,化1:. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662)。革己向 IL-6通路的人源單克隆抗體（托珠單抗Tocilizumab)被歐盟委員會批準用于治療中度至 重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Scheinecker et al., 2009,化1:. Rev. Drug Discov. 8:273-274)。
[0009] JAK2與II型細胞因子受體家族（例如干擾素受體）、GM-CSF受體家族、甜130受 體家族成員的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)聯(lián)。JAK2信號在催乳素受體的下游被激活。研究表明在骨髓 增生性疾病例如真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維化等疾病中， 普遍存在獲得性激活的JAK2突變（JAK2V617F)。突變的JAK2蛋白能夠在沒有細胞因子刺 激的情況下活化下游信號，導(dǎo)致自發(fā)增長和/或?qū)毎蜃拥某舴磻?yīng)，其被認為對該些 疾病的過程起著促進的作用。導(dǎo)致JAK2功能失調(diào)的更多突變或易位可見于對其他惡性腫 瘤的描述中（比le J.N. and Gilliland D.G.,Qirr.0pin. Genet. Dev. ,2007, 17:8 ;Sayy址 J. and Sayeski P.P.lQirr. Oncol. Rep. ,2009, 11:117)。JAK2 抑制劑已經(jīng)被描述為對增 殖性疾病有作用（Santos et al, Blood, 2010, 115:1131 巧arosi G. and Rosti V.,Qirr. Opin.Hematol,2009, 16:129,Atallah E.and Versotvsek S. , Exp.Rev.Anticancer Ther.2009, 9:663)〇
[0010] JAK3僅與存在于比-2、比-4、比-7、比-9、比-15和比-21細胞因子受體復(fù)合物 中的公共丫細胞因子受體鏈相關(guān)。JAK3主要在免疫細胞中表達，并通過白介素受體的酪 氨酸磯酸化活化，轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。由于JAK3多限于在造血干細胞表達，相對于其他JAKs，它 在細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用更加嚴格。JAK3的突變會導(dǎo)致重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID). (0'化ea et al. , 2002, Cell, 109(suppl. ) :S121-S131)?；谄湓谡{(diào)節(jié)淋己細胞中的作用， 祀向JAK3和JAK3介導(dǎo)的通路已被用于治療免疫抑制適應(yīng)癥（例如，移植排斥和類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎）炬 aslund et al., 2005, Arthritis&Rheumatism 52:2686-2692 ;Qiangelian et al.,2003,Science 302:875-878)〇
[0011] TYK2與IFN-a，比-6,比-10和比-12信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。生物化學(xué)研究和基因敲除 小鼠揭示了 TYK2在免疫方面的重要作用。Tyk2缺陷小鼠能生長繁殖，但表現(xiàn)出多種免疫 缺陷，最主要是對感染的高敏感性和有缺陷的腫瘤監(jiān)視。相反的，抑制TYK2可提高抵抗 過敏、自體免疫和炎性疾病的能力。特別地，祀向Tyk2似乎成為治療IL-12-，IL-23-或 I型IFN-介導(dǎo)的疾病的創(chuàng)新策略。所述疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化 癥，狼瘡，銀屑病，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病，葡萄膜炎，結(jié)節(jié)病，和癌癥（化aw, M. et al, Proc.化1:1. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 11594-11599 ;0rtmann, R. A. , and 化evach, E. M. Clin. Immunol, 2001, 98, 109-118 ; Wat ford et al, Immunol. Rev. , 2004, 202 :139). ["Janus Kinase (JAK)Inhibitors in Rheumatoid Arthritis. " Current Rheumatology Reviews, 2011, 7, 306-312] 〇
[0012] 歐洲委員會最近批準了祀向比-12和比-23細胞因子共有的p40亞單位的 完全人源單克隆抗體扣stekinum油），用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病（Krueger et al. ,2007, N. Engl.J. Med. 356:580-92； Reich et al.,2009,Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356)。此外，祀向IL-12和IL-23通路的抗體進行了用于治療克羅恩病的臨 床試驗（Mannon et al. , 2004, N. E；ngl. J. Med. 351:2069-79)。
[0013] 調(diào)節(jié)失常時，JAK-介導(dǎo)的響應(yīng)能夠正向或負向地影響細胞，分別導(dǎo)致過度活化和 惡性腫瘤，或者免疫和造血缺陷，該暗示了 JAK激酶抑制劑的實用性。JAK/STAT信號通路 牽設(shè)到許多增殖和癌癥相關(guān)過程，包括細胞周期進程，調(diào)亡，血管生成，浸潤，轉(zhuǎn)移和免疫系 統(tǒng)逃避化 aura et 31.,化1:腳6 Clinical Practice Oncology, 2005, 2 (6), 315-324 ;Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434)。此外，JAK/STAT 信號通路 對造血干細胞的生成和分化，促炎和抗炎雙重調(diào)節(jié)，W及免疫應(yīng)答有重要作用（O' Sullivan et al. , Molecular Immunology 2007,44:2497)〇
[0014] 因此，JAK/STAT通路，特別是JAK家族的全部四個成員，被認為在哮喘反應(yīng)， 慢性阻塞性肺病，支氣管炎，W及其他相關(guān)的下呼吸道炎性