含烷氧取代苯的惡二唑亞砜化合物、其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及與血栓疾病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對血栓性疾病有 治療作用的一類含烷氧基取代苯等結(jié)構(gòu)的的惡二唑亞砜結(jié)構(gòu)的PAR-I拮抗劑及其制備方 法，以及含有它們的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白酶激活受體I (Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近發(fā)現(xiàn)的抗血 小板類抗血栓藥物的新靶點(diǎn)。蛋白酶激活受體1又叫凝血酶受體，凝血酶被凝血連鎖激活 后通過PAR-I受體作用于血小板從而激活血小板，引起血小板聚集從而引起血栓和凝血。 PAR-I引起的血栓中富含血小板成分，是動(dòng)脈血栓的主要成因。PAR-I拮抗劑能阻斷凝血 酶激活血小板，從而阻斷動(dòng)脈血栓形成，可以用于治療急性冠狀動(dòng)脈疾?。ˋcute Coronary Syndrome)。已經(jīng)有幾個(gè)PAR-I抑制劑處于臨床研究（ChackalamanniI S.，Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-I)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects, J. Med. Chem·，2006,49(18) ,5389-5403)。
[0003] 傳統(tǒng)的用于防治血栓性疾病的藥物分為三類。第一類是抗凝血類，分為直接凝血 酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑，該類藥物通過作用于凝血連鎖的不同環(huán)節(jié)來抑制血栓形 成，具有抑制各種血栓形成的作用，如維生素 K拮抗劑和Xa因子抑制劑等；第二類是抗血小 板類，如C0X-1抑制劑和ADP受體拮抗劑等，該類藥物主要用于防治動(dòng)脈血栓；第三類是纖 維蛋白溶解劑，主要用于溶解血液中形成的纖維蛋白。
[0004] 抗血小板藥物多是傳統(tǒng)的動(dòng)脈血栓防治藥物，如氯吡格雷和阿司匹林等。這些藥 物的缺點(diǎn)是出血風(fēng)險(xiǎn)比較大。而作為新發(fā)現(xiàn)的抗血小板類抗血栓藥物的PAR-I拮抗劑，則 具有較小的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此這類化合物可以作為治療動(dòng)脈血栓的很有前景的藥物。
[0005] 本發(fā)明公開了一類含烷氧基取代苯等結(jié)構(gòu)的惡二唑亞砜結(jié)構(gòu)的PAR-I拮抗劑，可 以用于制備抗動(dòng)脈血栓疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有良好抗血栓形成活性的具有通式I的化合物 及其藥學(xué)上可以接受的鹽。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽 的方法。
[0008] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽作為 有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治 療動(dòng)脈血栓方面的應(yīng)用。
[0009] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0010] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0011] 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，
[0012]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，
其中，R選自H、C1-C5的烷基、C3-C6的環(huán)烷基。
2. 權(quán)利要求通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽， 其中，R選自H、C1-C3的烷基、C3-C5的環(huán)烷基。
3. 叔利要求1所宙義的誦式I化合物，詵自下列化合物，
4. 合成權(quán)利要求1-3任一所定義的通式I的化合物的方法：
化合物II和化合物III在堿存在下反應(yīng)，得到化合物IV ;化合物IV氧化得到化合物 I，R的定義如權(quán)利要求1-3任一所述。
5.權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備治療血栓性藥 物方面的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及與血栓性疾病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類含烷氧基對位取代苯基的惡二唑亞砜結(jié)構(gòu)的PAR-1拮抗劑、其制備方法、及含有它們的藥物組合物以及它們在制備治療血栓性疾病藥物中的應(yīng)用。其中，R1、R2的定義如說明書所述。
【IPC分類】A61P7-02, A61K31-5377, A61P9-10, C07D271-113
【公開號(hào)】CN104529929
【申請?zhí)枴緾N201510016218
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2015年1月13日