專利名稱：低取代度羥丙基纖維素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為了使藥物和食品等制劑具有崩解性或粘合性所添加的低取代度羥丙基纖維素的制備方法。
在藥品和食品等領(lǐng)域中的顆粒劑或片劑等固體制劑，如果只用主藥成分做成制劑，即使給藥也不能得到充分的崩解性，不能充分發(fā)揮藥效，而且由于粘合性差，還存在不能保持制劑形狀等問題。為了解決這類問題，在制劑時通過添加低取代度羥丙基纖維素，使其具有崩解性或粘合性。為了達到這個目的，除上述低取代度羥丙基纖維素以外，還可以使用例如羧甲基纖維素及其鈣鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉等。其中低取代度羥丙基纖維素的優(yōu)點在于其是非離子性的，所以很少與離子性藥物等相互作用而發(fā)生變質(zhì)。
因此，顆粒劑或片劑等制劑利用上述優(yōu)點，將低取代度羥丙基纖維素粉末與藥物有效成分及其它賦形劑干式混合后，采用打片、與水或水溶性粘合劑的水溶液混練后造粒的方法來制劑。
這樣，在制劑時為使其具有崩解性和粘合性所添加的低取代度羥丙基纖維素的制備過程中，首先將原料漿在氫氧化鈉水溶液中浸泡后，擠壓，使得到的堿性纖維素和環(huán)氧丙烷進行反應；或者向異丙醇、叔丁醇、己烷等有機溶劑中的粉末狀漿中添加氫氧化鈉水溶液，使得到的堿纖維素和環(huán)氧丙烷進行反應。其次，將得到的粗反應產(chǎn)物分散在水中，溶解后，用酸中和殘留的堿。
另外，進行上述中和反應之前，通過預先加入酸中和溶解一部分殘留堿，可以調(diào)整低取代度羥丙基纖維素的表觀密度(參照特公昭57-53100號公報)。
最后，為了除去上述操作步驟中副反應生成的鹽及其它雜質(zhì)，用水或熱水進行洗滌精制，擠壓精制得到的生成物，除去水分后，經(jīng)過干燥、粉碎等工序，最后可以得到低取代度羥丙基纖維素。
但是，這種低取代度羥丙基纖維素是水不溶性的，能夠通過吸水膨脹進行崩解，具有保水性(持有水分的性質(zhì))優(yōu)良的特有性質(zhì)。因此，在以前的低取代度羥丙基纖維素的制備方法中，用水或熱水洗滌精制后的產(chǎn)物含水率變高，在以后的干燥過程中需要更多的熱量，所以存在生產(chǎn)性能低下的問題。
鑒于上述情況，本發(fā)明的目的在于在制備低取代度羥丙基纖維素時，特別是反應結(jié)束后，降低洗滌精制操作后低取代度羥丙基纖維素的含水率。
為了實現(xiàn)上述目的，按照本發(fā)明的一種實施方式可以提供一種低取代度羥丙基纖維素的制備方法，其特征在于在制備低取代度羥丙基纖維素時的反應產(chǎn)物溶解中和過程中，其溶解中和時的溫度在60℃以上。采用本發(fā)明的方法，由于低取代度羥丙基纖維素的含水率降低，在以后干燥過程中可以降低所需熱量，同時提高每單位水量的灰分降低率。另外，由于可以縮短過濾時間、提高低取代度羥丙基纖維素的洗滌性，因而可以減少生產(chǎn)成本。
以下，說明本發(fā)明的實施方式。另外，本發(fā)明并不只局限于以下的實施方式。
本發(fā)明低取代度羥丙基纖維素每個無水葡萄糖單體上的羥丙氧基的取代摩爾數(shù)優(yōu)選為0.1～0.5。如果羥丙氧基的取代摩爾數(shù)低于0.1，則不會表現(xiàn)出所需的粘合性；另一方面，如果羥丙氧基的取代摩爾數(shù)超過0.5，則不會表現(xiàn)出所需的崩解性，可能導致成型的顆粒劑或片劑等制劑崩解時間過分延長。
下面詳細說明本發(fā)明的低取代度羥丙基纖維素的制備方法。首先，將原料漿在10～50％的氫氧化鈉水溶液中浸泡后，擠壓，在20～90℃下使得到的堿性纖維素和環(huán)氧丙烷反應2～8小時?；蛘?，將粉末狀漿溶解于異丙醇、叔丁醇、己烷等有機溶劑中，加入氫氧化鈉水溶液制備堿性纖維素，向該堿性纖維素中加入環(huán)氧丙烷使之進行反應。這樣可以得到粗反應產(chǎn)物。
然后，在捏合式混合機或縱型混合機等公知溶解裝置中加滿60℃以上的熱水，將上述粗反應產(chǎn)物保持在60℃以上，一定時間溶解后用酸中和。這里，通過在60℃以上的高溫條件下處理低取代度羥丙基纖維素堿溶液，低取代度羥丙基纖維素能以脫水形態(tài)析出，因此脫水得到的精制品含水率低，而且由于洗滌時提高了除水性可以提高洗滌性。
上述溶解中和時的溫度最好為60℃以上，優(yōu)選60～100℃。如果溶解中和時的溫度不足60℃，脫水得到的精制品含水率高，洗滌時除水性差。另一方面，如果溶解中和時的溫度超過100℃，恐怕會存在低取代度羥丙基纖維素的聚合度降低、最終產(chǎn)品變色等問題。
本發(fā)明低取代度羥丙基纖維素溶解時所使用的水或熱水量相對于無水纖維素1重量份為2～20重量份，特別優(yōu)選4～10重量份。如果這種溶解用水的量不足2重量份，由于反應物溶液粘性變高，低取代度羥丙基纖維素難以均一溶解；另一方面，如果溶解用水的量超過20重量份，存在溶解所需裝置變大同時脫水所得精制品的含水率增高的問題。
另外，進行上述溶解中和之前，預先另外加入酸中和溶解一部分殘留的堿，也可以調(diào)整低取代度羥丙基纖維素的溶解度。
對上述中和過程中所使用的酸沒有特別限定，可以使用任何酸，例如醋酸、甲酸、丙酸等有機酸以及鹽酸、硫酸等無機酸。對該酸的使用濃度沒有特別限定，可以自由選擇，但優(yōu)選10～50重量％的范圍。
之后，用水或熱水稀釋上述步驟得到的析出物，得到糊狀物，采用減壓過濾或加壓過濾等常規(guī)方法洗滌該糊狀物。采用常規(guī)方法將這樣洗滌得到的精制品擠壓、干燥、粉碎。也就是說，通過加壓壓縮進行擠壓脫水，使用靜置式烘箱或流動式干燥機等干燥后，使用沖擊粉碎機、球磨機等粉碎，可以得到最終產(chǎn)物低取代度羥丙基纖維素粉末。
通過將得到的低取代度羥丙基纖維素粉末與藥物有效成分和其它賦形劑等干式混合后打片，或者與水或水溶性粘合劑的水溶液混練造粒，可以制成顆粒劑或片劑等制劑。
以下結(jié)合實施例和比較例更詳細的說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅局限于這些實施例。〔實施例1〕將原料漿用43重量％的氫氧化鈉溶液浸泡后，擠壓，得到組成為氫氧化鈉22.2重量％、纖維素44.8重量％、水分33.0重量％的堿性纖維素。在體積為50升的反應容器中加入用纖維素換算為350g的堿性纖維素，在該反應容器中通入氮氣。充滿氮氣后，在反應容器中加入環(huán)氧丙烷79g(相對于纖維素為0.226重量份)，在45℃反應2小時，在65℃反應30分鐘，得到每個無水葡萄糖單體上羥丙氧基取代摩爾數(shù)為0.25的低取代度羥丙基纖維素的粗反應產(chǎn)物860g。
之后，在捏合機中加入65℃的熱水1925g(相對于纖維素為5.5重量份)，加入冰醋酸52g(相對于堿為0.2摩爾)后，將上述反應產(chǎn)物全部分散在其中。其次，溫度保持在65℃溶解反應產(chǎn)物30分鐘后，維持相同溫度用30分鐘添加33重量％的醋酸631g，中和并析出。對于析出的低取代度羥丙基纖維素實施下述脫水試驗以及洗滌試驗，其結(jié)果記錄于表1。1.脫水試驗用60℃的熱水稀釋所得低取代度羥丙基纖維素，使之成為4重量％的糊狀物，用強度試驗機(前川制作所生產(chǎn))在1t條件下壓縮1分鐘，進行脫水操作。之后，在105℃條件下干燥脫水產(chǎn)物4小時，根據(jù)其重量變化計算出產(chǎn)物脫水后的含水率。2.洗滌試驗用60℃的熱水稀釋所得低取代度羥丙基纖維素，使之成為4重量％的糊狀物，使用加壓過濾器施加49kPa的壓力，對該糊狀物進行脫液操作。之后，加入80℃的熱水50g，進行同樣的脫液操作。這種脫液操作進行3次，求出這3次脫液操作中的平均過濾時間以及相對于第3次精制品的灰分量，評價洗滌性。〔實施例2〕采用與實施例1相同的方法，使實施例1所使用的堿性纖維素與環(huán)氧丙烷進行反應，得到每個無水葡萄糖單體上羥丙氧基的取代摩爾數(shù)為0.25的低取代度羥丙基纖維素。之后，在葉片式混合機中加入55℃的熱水1925g(相對于纖維素為5.5重量份)，加入冰醋酸52g(相對于堿為0.2摩爾)后，將上述反應產(chǎn)物全部分散在其中。其次，溫度保持在70℃溶解反應產(chǎn)物30分鐘后，維持相同溫度用30分鐘添加33重量％的醋酸631g，中和并析出。對于析出的低取代度羥丙基纖維素實施與實施例1相同的脫水試驗以及洗滌試驗，其結(jié)果記錄于表1?！矊嵤├?〕采用與實施例1相同的方法，使實施例1所使用的堿性纖維素與環(huán)氧丙烷進行反應，得到每個無水葡萄糖單體上羥丙氧基的取代摩爾數(shù)為0.25的低取代度羥丙基纖維素。之后，在捏合機中加入80℃的熱水1925g(相對于纖維素為5.5重量份)，加入冰醋酸52g(相對于堿為0.2摩爾)后，將上述反應產(chǎn)物全部分散在其中。其次，溫度保持在80℃溶解反應產(chǎn)物30分鐘后，維持相同溫度用30分鐘添加33重量％的醋酸631g，中和并析出。對于析出的低取代度羥丙基纖維素實施與實施例1相同的脫水試驗以及洗滌試驗，其結(jié)果記錄于表1?！矊嵤├?〕將原料漿用43重量％的氫氧化鈉溶液浸泡后，擠壓，得到組成為氫氧化鈉24.1重量％、纖維素40.9重量％、水分35.0重量％的堿性纖維素。在體積為50升的反應容器中加入用纖維素換算為350g的堿性纖維素，在該反應容器中通入氮氣。充滿氮氣后，在反應容器中加入環(huán)氧丙烷41g(相對于纖維素為0.116重量份)，在45℃反應2小時，在65℃反應30分鐘，得到每個無水葡萄糖單體上羥丙氧基取代摩爾數(shù)為0.14的低取代度羥丙基纖維素的粗反應產(chǎn)物896g。之后，在捏合機中加入65℃的熱水2520g(相對于纖維素為7.2重量份)，將上述反應產(chǎn)物全部分散在其中。其次，溫度保持在65℃溶解反應產(chǎn)物30分鐘后，維持相同溫度用30分鐘添加33重量％的醋酸937g，中和并析出。對于析出的低取代度羥丙基纖維素實施與實施例1相同的脫水試驗以及洗滌試驗，其結(jié)果記錄于表1。〔實施例5〕在體積為5升的反應容器中裝入實施例1所使用的堿性纖維素，其量按照纖維素換算為350g，在該反應容器中通入氮氣。充滿氮氣后，在反應容器中加入環(huán)氧丙烷56g(相對于纖維素為0.116重量份)，在45℃反應2小時，在65℃反應30分鐘，得到每個無水葡萄糖單體上羥丙氧基取代摩爾數(shù)為0.17的低取代度羥丙基纖維素的粗反應產(chǎn)物837g。之后，在葉片式捏合機中加入65℃的熱水2450g(相對于纖維素為7.0重量份)，將上述反應產(chǎn)物全部分散在其中。其次，溫度保持在65℃溶解反應產(chǎn)物30分鐘后，維持相同溫度用30分鐘添加33重量％的醋酸937g，中和并析出。對于析出的低取代度羥丙基纖維素實施與實施例1相同的脫水試驗以及洗滌試驗，其結(jié)果記錄于表1?！矊嵤├?〕在體積為5升的反應容器中裝入實施例1所使用的堿性纖維素，其量按照纖維素換算為350g，在該反應容器中通入氮氣。充滿氮氣后，在反應容器中加入環(huán)氧丙烷118.3g(相對于纖維素為0.338重量份)，在45℃反應2小時，在65℃反應30分鐘，得到每個無水葡萄糖單體上羥丙氧基取代摩爾數(shù)為0.394的低取代度羥丙基纖維素的粗反應產(chǎn)物899g。之后，在捏合機中加入80℃的熱水1750g(相對于纖維素為5.0重量份)，將上述反應產(chǎn)物全部分散在其中。其次，溫度保持在80℃溶解反應產(chǎn)物30分鐘后，維持相同溫度用30分鐘添加20重量％的鹽酸778g，中和并析出。對于析出的低取代度羥丙基纖維素實施與實施例1相同的脫水試驗以及洗滌試驗，其結(jié)果記錄于表1?！脖容^例1〕采用與實施例1相同的方法，使實施例1所使用的堿性纖維素與環(huán)氧丙烷進行反應，得到每個無水葡萄糖單體上羥丙氧基的取代摩爾數(shù)為0.25的低取代度羥丙基纖維素。之后，在捏合機中加入30℃的熱水1925g(相對于纖維素為5.5重量份)，加入冰醋酸52g(相對于堿為0.2摩爾)后，將上述反應產(chǎn)物全部分散在其中。其次，溫度保持在30℃溶解反應產(chǎn)物30分鐘后，維持相同溫度用30分鐘添加33重量％的醋酸631g，中和并析出。對于析出的低取代度羥丙基纖維素實施與實施例1相同的脫水試驗以及洗滌試驗，其結(jié)果記錄于表1?！脖容^例2〕采用與實施例1相同的方法，使實施例1所使用的堿性纖維素與環(huán)氧丙烷進行反應，得到每個無水葡萄糖單體上羥丙氧基的取代摩爾數(shù)為0.25的低取代度羥丙基纖維素。之后，在捏合機中加入40℃的熱水1925g(相對于纖維素為5.5重量份)，加入冰醋酸52g(相對于堿為0.2摩爾)后，將上述反應產(chǎn)物全部分散在其中。其次，溫度保持在40℃溶解反應產(chǎn)物30分鐘后，維持相同溫度用30分鐘添加33重量％的醋酸631g，中和并析出。對于析出的低取代度羥丙基纖維素實施與實施例1相同的脫水試驗以及洗滌試驗，其結(jié)果記錄于表1?！脖容^例3〕采用與實施例4相同的方法，使實施例4所使用的堿性纖維素與環(huán)氧丙烷進行反應，得到每個無水葡萄糖單體上羥丙氧基的取代摩爾數(shù)為0.14的低取代度羥丙基纖維素。之后，在捏合機中加入25℃的熱水2520g(相對于纖維素為7.2重量份)，加入冰醋酸52g(相對于堿為0.2摩爾)后，將上述反應產(chǎn)物全部分散在其中。其次，溫度保持在25℃溶解反應產(chǎn)物30分鐘后，維持相同溫度用30分鐘添加33重量％的醋酸937g，中和并析出。對于析出的低取代度羥丙基纖維素實施與實施例1相同的脫水試驗以及洗滌試驗，其結(jié)果記錄于表1。〔比較例4〕采用與實施例5相同的方法，使實施例5所使用的堿性纖維素與環(huán)氧丙烷進行反應，得到每個無水葡萄糖單體上羥丙氧基的取代摩爾數(shù)為0.17的低取代度羥丙基纖維素。之后，在捏機中加入25℃的熱水2450g(相對于纖維素為7.0重量份)，將上述反應產(chǎn)物全部分散在其中。其次，溫度保持在25℃溶解反應產(chǎn)物30分鐘后，維持相同溫度用30分鐘添加33重量％的醋酸937g，中和并析出。對于析出的低取代度羥丙基纖維素實施與實施例1相同的脫水試驗以及洗滌試驗，其結(jié)果記錄于表1。
表1試驗結(jié)果
由上述表1可知實施例1～6中，由于溶解中和時在較高溫度下反應處理，與比較例相比最終產(chǎn)物的脫水性以及洗滌性兩方面均優(yōu)良。
從上述說明可以看出，由于按照本發(fā)明在制備低取代度羥丙基纖維素時，特別是反應結(jié)束后，可以降低洗滌精制操作后低取代度羥丙基纖維素的含水率，因而在以后干燥過程中可以降低所需熱量。另外，可以降低每單位水量的灰分量，通過縮短過濾時間、提高低取代度羥丙基纖維素的洗滌性，可以減少生產(chǎn)成本。
以上記述了本發(fā)明的實施方案，但本發(fā)明并不局限于上述實施形式。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)思想也可以進行各種改變或更動。
權(quán)利要求
1.低取代度羥丙基纖維素的制備方法，其特征在于在制備低取代度羥丙基纖維素時的反應產(chǎn)物溶解中和過程中，其溶解中和時的溫度在60℃以上。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，低取代度羥丙基纖維素中每個無水葡萄糖單體上羥丙氧基的取代摩爾數(shù)為0.1～0.5。
全文摘要
本發(fā)明中在制備低取代度羥丙基纖維素時,特別是反應結(jié)束后,可以降低洗滌精制操作后低取代度羥丙基纖維素的含水率,在以后干燥過程中可以降低所需熱量,同時可以提高低取代度羥丙基纖維素的洗滌性。按照本發(fā)明提供了一種紙取代度羥丙基纖維素的制備方法,其特征在于在制備低取代度羥丙基纖維素時的反應產(chǎn)物溶解中和過程中,其溶解中和時的溫度在60℃以上。
文檔編號C08B11/08GK1256278SQ99122859
公開日2000年6月14日 申請日期1999年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月7日
發(fā)明者丸山直亮, 梅沢宏 申請人:信越化學工業(yè)株式會社